Онкология-

В.Ф. Семиглазов, С.В. Канаев, В.В. Семиглазов, С.Г. Петровский,В.Г. Иванов, К.Ш. Нургазиев, А.С. Арзуманов

НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург
ЦНИРРИ МЗ РФ, Санкт-Петербург

источник RosOncoWeb.Ru

Существуют два основных коллектора оттока лимфы из молочной железы:подмышечно-подключичный и межреберно-парастернальный. На подмышечныйпуть приходится около 75% лимфооттока, на парастернальный - 20%,на оставшиеся направления - 5%. Неудивительно, что подмышечные лимфатическиеузлы являются нередким пристанищем для метастазов рака молочнойжелезы (РМЖ) и, соответственно, состоянию их придается важное прогностическоезначение. Подмышечно-подключичная лимфаденэктомия как необходимаяпроцедура при хирургическом лечении РМЖ начинает свою историю совторой половины XIX века с работ Холстеда, когда ранними считалисьопухоли, которые мы сейчас относим к III стадии.

Благодаря достижениям маммографического скрининга (там, где оншироко практикуется) и определенным успехам ранней диагностикиРМЖ, объем хирургического вмешательства сузился до квадрантэктомииили даже секторальной резекции (по крайней мере, у больных с опухолями,не превышающими 3 см в диаметре). Это органосохраняющее направлениеонкохирургии не касалось до последних лет характера и объема хирургическоговмешательства на регионарных лимфатических коллекторах метастазирования(подмышечно-подключичной и парастернальной зон).

В немалой мере изменение хирургической тактики в сторону сужениявмешательства и сохранения большей части молочной железы связанос более широким восприятием онкологами биологической системноймодели РМЖ Б. Фишера и, соответственно, с отказом от механистической"центробежной" модели В. Холстеда о поэтапном распространенииРМЖ.

С точки зрения Б. Фишера, вид и объем местного лечения (тип операции+ лучевая терапия) не играет ведущей роли в конечном исходе скрытогосистемного заболевания даже при минимальном размере первичнойинвазивной опухоли. Действительно, основной причиной преждевременнойгибели больных РМЖ являются отдаленные метастазы опухоли, а неместный рецидив заболевания, встречающийся к тому же относительноредко (не более чем у 20% больных) даже при III стадии рака. Придлительном (20-25 лет) наблюдении за пациентками после "радикального"лечения определено, что причиной смерти 70-85% больных операбельнымиформами РМЖ являются отдаленные метастазы опухоли.

Поэтому было бы нелогичным воспринимать только одну сторону системноймодели Фишера, сократив объем удаляемых тканей молочной железыдо секторальной резекции, и никак не отреагировав на целесообразностьизменения тактических подходов в отношении удаления лимфатическихузлов различных уровней и зон регионарного метастазирования. Получилосьтак, что многие онкологические учреждения приняли только частьконцепции Фишера, касающуюся необходимости системного (химио-гормонального)адъювантного лечения и допустимости органосохраняющих операций,оставаясь при этом на позициях Холстеда в отношении объема и уровнейудаления регионарных лимфатических узлов.

Сторонники "классического" подхода (т.е. полного удалениярегионарных зон метастазирования) видят в нем не только лечебныйэффект (профилактика регионарного рецидива), но и основной способполучения прогностической информации от N0 до N3, являющейся важнымкритерием в планировании последующей адъювантной химиотерапии,гормонотерапии и лучевого лечения.

С другой стороны, оказывается, что независимо от того, пораженыли метастазами лимфоузлы (N+) или нет (N0), выполняется одна ита же хирургическая процедура, являющаяся к тому же для многихпациенток калечащим вмешательством, явно увеличивающим число функциональныхнарушений, отеков верхней конечности и т.п.

Существуют ли надежные прогностические критерии, определяющиевероятность регионарного метастазирования? Основным признакомостается размер первичной опухоли. По различным данным частотарегионарных метастазов даже при минимальных опухолях (менее 1см) колеблется от 10% до 24%. Таким образом, угроза регионарногометастазирования даже при клинически не пальпируемых лимфоузлах(N0) вполне реальна. Именно поэтому появились ряд методик болееточного дооперационного и субоперационного определения состояниярегионарных лимфатических узлов: прямая и непрямая лимфосцинтиграфия,цветная лимфоэхография, субоперационная сцинтиграфия с операционнымрадиощупом, цветная лимфография лимфозурином и другими красителямилимфоколлекторов.

Таблица 1.
Частота поражения регионарных лимфоузлов при размерах опухолидо 0,5 см и 0,6-1,0 см.

Авторы	Число больных	Метастазы в регионарных -лимфоузлах (%)
		0-0,5 см	0,6-1,0 см
Recht & Houlihan, 1995, [32]*	164	5	17
	(138-604)&uarr-	(0-11)&uarr-	(7-20)&uarr-
Cataliotti, 1995, [8]	934	8.7	15.6
Dowlatshahi, 1995, [12]	241	0ј	10ј
Metzger, 1996, [28]	980	5	12
Mustafa, 1997, [30]	2185	11	17
Visser, 1997, [39]	915	5,1	14,2
		8,7	24,4
White, 1996, [40]	1126	9,8	19,4
Семиглазов В.Ф., Орлов А.А., 2001, [1]	600	9	27

* - суммарный обзор пяти исследований- в каждом исследовании былоболее100 пациентов-
^ - диапазон;
+ - верхние данные: размер опухоли измерялся на маммограммах- нижниеданные: размер опухоли измерялся патологоанатомом;
- верхние данные: средние значения у постменопаузальных больных-нижние данные: средние значения у пременопаузальных больных.
Существующие прогностические факторы (размер опухоли, рецепторныйстатус, HER2/neu) оказались ненадежными критериями определения статусарегионарных лимфоузлов. Хотя при минимальных опухолях низкой степенизлокачественности, ЭР+, HER2/neu(-) вероятность метастатическогопоражения лимфоузлов невелика (не выше 11%), все же в каждом конкретномслучае не представляется возможным исключить наличие метастазов.Неинвазивные методы диагностики метастазов в лимфоузлах (клинический,ультразвуковой, рентгенографический) характеризуются низкой специфичностьюи недостаточной чувствительностью.

Таким образом, с одной стороны, благодаря маммографическому скринингурезко возрастает число больных с непораженными метастазами лимфоузлами,у которых "классическое" удаление всех уровней лимфоузловявляется избыточной калечащей процедурой, а с другой - нет точногонеинвазивного метода определения их статуса.

В этих условиях и сформировалась методология биопсии сигнальных(sentinel) лимфатических узлов.

В большинстве сообщений о биопсии сигнальных лимфоузлов первойисторической датой называется 1992 г., когда Morton сообщил ометодике интраоперационной окраски sentinel lymph nodes с цельюопределения регионарных метастазов у больных с меланомой кожи.На самом деле первое исследование сигнальных лимфоузлов было проведеноза 30 лет до этого. Gould со своими коллегами в 1960 г. [17] опубликовалработу, посвященную сигнальным лимфоузлам при опухолях околоушнойжелезы. Они доказали, что лимфатический узел в месте слияния переднейи задней лицевых вен является сигнальным в отношении распространенияэтих опухолей в лимфоузлы шеи. Cabanas [6] применил концепциюсигнальных лимфоузлов при исследовании лимфооттока при раке половогочлена у 100 пациентов и добровольцев. Сигнальный лимфоузел находилсяв месте пересечения поверхностной эпигастральной вены и вены saphena.Сигнальным считался первый лимфатический узел, куда попадают опухолевыеклетки из зоны лимфооттока.

В настоящее время эффективность и надежность биопсии сигнальныхлимфатических узлов изучается в онкологических центрах мира присолидных опухолях практически всех локализаций. До сих пор биопсиясигнальных лимфатических узлов в основном выполнялась у больныхРМЖ с клинически непораженными лимфоузлами (N0), когда вероятностьих фактического вовлечения не превышает 25%. Ряд исследователей(Greco, Costa) склонны вообще отказаться не только от подмышечнойдиссекции, но даже и от биопсии сигнальных лимфоузлов при клиническиранних РМЖ (T1N0M0). По их мнению, характер системного лечения(адъювантная химиотерапия и/или гормонотерапия) в большей степенизависит от биологических свойств первичной опухоли (степени злокачественности,уровня рецепторов стероидных гормонов [ЭР, ПР], наличия HER2/neu)и мало чем отличается при pN0 с признаками высокого риска по классификацииSan-Gallen consensus (2001) и при pN1. Несомненно, это крайняяпозиция.

Английское прилагательное "sentinel" обычно переводитсякак "сторожевой", подразумевая очевидно защитную рольэтих лимфатических узлов на пути распространения раковых клетокпо лимфатическим коллекторам. Это в известной мере соответствуетосновным принципам механистической "центробежной" моделиРМЖ Холстеда о поэтапном распространении рака и лимфоколлекторахкак "сторожевых" бастионах на этом пути. Действительнопри отсутствии метастазов в sentinel lymph nodes невысока вероятностьих нахождения и в остальных лимфоузлах. Но в принципе они могутбыть, в том числе и в других коллекторах (парастернальном и др.).В этом смысле, на наш взгляд, более точным является другой переводприлагательного "sentinel" - "сигнальный".Скорее это сигналы регионарного благополучия (pN0) или, наоборот,неблагополучия (pN1).

Существуют два способа идентификации сигнальных лимфоузлов. Приконтрастно-визуальном способе рядом с опухолью вводится специальнаякраска - 1% раствор синего изосульфана (Lymphazurin). Происходитпрокрашивание лимфоузлов, и сигнальные лимфоузлы выявляются наглядново время хирургической операции.

При изотоп-ассоциированном методе изотопный препарат (Nanocoll)вводится подкожно рядом с опухолью за день до операции. При лимфосцинтиграфииместо на коже с наибольшей ?-активностью (hot spot) как проекциясигнального лимфоузла маркируется. Во время операции для облегченияобнаружения и диссекции сигнального лимфоузла используется ручной?-детектор.

С целью определения обоснованности метода всем пациентам послебиопсии сигнальных лимфоузлов выполнялась стандартная подмышечнаялимфаденэктомия. В процессе освоения метода надёжность биопсиисигнальных лимфоузлов значительно увеличилась. Результаты несколькихисследований приведены в таблице 2 [2, 3, 5, 15, 16, 27, 35, 38].

Таблица 2.
Биопсия сигнальных лимфоузлов у пациентов с операбельным ракоммолочной железы.

Авторы исследо; вания	Способ иденти; фикации	Частота идентифи; кации сигнальных лимфоузлов, %	Частота совпадения состояния сигнальных и аксиллярных л/у, %	Сигна; льный лимфоузел - единствен; ный метастатич. л/узел, % от N+
Veronesi et al, 1997 [38]	99mTc	98,2(160/163)	97,5(156/160)	37,6(32/85)
Meijer et al, 1996 [27]	99mTc	93,3(28/30)	100(28/28)	66,7(6/9)
Albertini et al, 1996 [3]	99mTc + окраска	92(57/62)	100(57/57)	66,7(12/18)
Albertini et al, 1995 [2]	99mTc + окраска или одна окраска	95(20/21)	100(20/20)	42,8(3/7)
Guiliano et al, 1997 [16]	Окраска	93,4(100/107)	100(100/100)	66,7(28/42)
Statman et al, 1996 [35]	Окраска	93(93/100)	100(93/93)	73(27/37)
Guiliano et al, 1994 [15]	Окраска	65,5(114/174)	95,6(109/114)	38,1(16/42)
Beitsch et al, 1994 [5]	Окраска	66,3(128/193)	95,3(122/128)	-

99mTc - инъекция коллоида меченных технецием-99m частиц человеческогосывороточного альбумина, использование сцинтиграфии и/или ?-детектора;
Окраска - инъекция специальной краски (синий изосульфан).
Выводы

1. Биопсия сигнальных лимфатических узлов является ключевым направлениемв поиске точных методов оценки состояния лимфатических коллекторовпри основных формах злокачественных опухолей.

2. Предложенные в процессе становления метода биопсии сигнальныхлимфатических узлов новые методики морфологического исследования(гистохимическая окраска для поиска кератин-положительных клеток,многоступенчатые срезы и т.п.) позволили точнее и качественнееоценивать состояние лимфатических узлов вплоть до выявления микрометастазовопухоли, не различаемых при использовании прежних рутинных методов.

3. Развитие методики биопсии сигнальных лимфоузлов направленона повышение ее надёжности благодаря использованию молекулярныхи иммуногистохимических маркеров при определении микрометастазовв сигнальных лимфоузлах. Определение различных маркеров (иммуногистохимическийанализ, полимеразно-цепная реакция) осуществимо в практическойдеятельности при исследовании ограниченного числа срезов одноголимфоузла. Таким образом, только при точном срочном гистологическомисследовании с использованием полного набора современных методовопределения метастазов в лимфоузле и при количестве исследованныхсрезов одного лимфоузла более 30 биопсия сигнальных лимфоузловможет быть надёжной процедурой. Внедрение более чувствительныхметодов морфологического анализа даст возможность с помощью биопсиисигнальных лимфоузлов определять статус аксиллярных лимфатическихузлов более точно, чем стандартная подмышечная диссекция.

Список литературы:

1. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочнойжелезы (лечение и профилактика). Алмата. -2001. - 344 с.

2. Albertini JJ, Cox C, Yeatman T, et al: Lymphatic mapping andsentinel node biopsy in the patient with breast cancer. // ProcAm Soc Clin Oncol.- 1995. - Vol. 14. - A.99 (abstr).

3. Albertini JJ, Lyman GH, Cox C, et al: Lymphatic mapping andsentinel node biopsy in the patient with breast cancer. // JAMA.-1996. - Vol.276. - P. 1818-1822.

4. Baxter N, McCready D, Chapman JA, et al: Clinical behaviorof untreated axillary nodes after local treatment for primarybreast cancer. //Ann Surg Oncol. - 1996. - Vol.3. - P. 235-340.

5. Beitsch PD, Kirgan DM, Guenther JM, et al: Improved microstagingof axillary lymph nodes in breast cancer. // Breast Cancer ResTreat. -1994. - Vol. 32. - P. 94 (suppl. abstr)

6. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma.// Cancer. - 1977. - Vol. 39. - P. 456-66.

7. Cady B, Stone MD, Schuler JG, et al: The new era in breastcancer: Invasion, size, and nodal involvement dramatically decreasingas a result of mammographic screening. // Arch Surg. - 1996. -Vol.131. - P. 301-308.

8. Cataliotti L, Distante V, Rontini M, et al: Role of axillarydissection in breast carcinoma. // Chir Ital. - 1995. - Vol. 47.- P. 23-31.

9. Chilosi M, Lestani M, Pedron S, et al: A rapid immunostainingmethod for frozen sections. // Biotechnic Histochem. - 1994. -Vol.69. - P. 235-239.

10. Clarke D, Mansel R: Sentinel node biopsy in breast cancer.// Eur J Surg Oncol. - 2001. -Vol. 27. - P. 4-8.

11. De Laurentiis M, Gallo C, De Placido S, et al: A predictiveindex of axillary nodal involvement in operable breast cancer.// Br J Cancer. - 1996. -Vol. 73. - P. 1241-1247.

12. Dowlatshahi K, Snider HC Jr, Kim R.: Axillary node statusin nonpalpable breast cancer. // Ann Surg Oncol. - 1995. - Vol.2. - P. 424-428.

13. Fein DA, Fowble BL, Hanlon AL, et al: Identification of womenwith T1-T2 breast cancer at low risk of positive axillary nodes.// J Surg Oncol. - 1997. - Vol. 65 - P. 34-39.

14. Fraile M, Rull M, Julian F, et al: Sentinel node biopsy asa practical alternative to axillary lymph node dissection in breastcancer patients: An approach to its validity. // Ann Oncol. -2000. - Vol. 11. - P. 701-705.

15. Giuliano AE, Jones RC, Brennan M, et al: Sentinel lymphadenectomyin breast cancer. // J Clin Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 2345-2350.

16. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL: Limphaticmapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. // AnnSurg. - 1994. -Vol. 220. - P. 391-401.

17. Gould EA, Winship T, Philbin PH, Kerr HH. Observations ona "Sentinel Node" in cancer of the parotid.// Cancer.- 1960. -Vol. 13. - P. 77-78.

18. Green SE, Butler TH, Higgs MN, et al: Should axillary nodedissection be performed in all women with invasive breast cancer?// Br J Cancer. - 1995. - Vol. 72. - P. 5 (suppl. 25, abstr.)

19. Haagensen C. Diseases of the Breast. Philadelphia, PA, Saunders.- 1986.

20. Halsted WS: The result of operations for the cure of cancerof the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June1889 to January 1894. // Johns Hopkins Hosp Bull. -1895. - Vol.4 -P. 297.

21. Hladiuk M, Huchcroft S, Templ W, et al: Arm function afteraxillary dissection for breast cancer: A pilot study to provideparameter estimates. // J Surg Oncol. - 1992. - Vol. 50. - P.47-52.

22. Kambiz Dowlatshahi, Tomas R Witt et al: Detection of occultmicrometastases by 0.25 mm sectioning and cytokeratin stainingof sentinel nodes in early breast cancer. // ASCO. - 2000. - 305.(abstr).

23. Kambouris AA: Axillary node metastases in relation to sizeand location of the breast cancer: Analysis of 147 patients. //Am Surg. - 1996. - Vol. 62. - P. 519-524.

24. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank JT: Surgical resectionand radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancerusing a gamma probe. // Surg Oncol. - 1993. -Vol. 2. - P. 335-339.

25. Leonard C, Chen B, Tenny C, et al: Clinical implicationsof axillary dissections for tubular carcinoma of the breast ina community setting. // Proc Am Soc Clin Oncol. - 1996. - Vol.15. - A. 233. (abstr.).

26. Maunsell E, Brisson J, Deshenes L: Arm problems and psychologicaldistress after surgery for breast cancer. // Can J Surg. - 1993.-Vol. 36. - P. 315-320.

27. Meijer S, Collet GH, Pijpers HJ, et al: Less axillary dissectionnecessary due to sentinel node biopsy in patients with breastcarcinoma. // Ned Tijdschr Geneesk. -1996. - Vol. 140. - P. 2239-2243.

28. Metzger U, Mosseri V, Clough KB, et al: Axillary node involvementin breast carcinomas less than 3 cm in diameter. // Breast CancerRes Treat. - 1996. - Vol. 37. - P. 42. (suppl., abstr.)

29. Morton DL, Wen D-R, Wong JH, et al. Technical details ofintraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. //Arch Surg. - 1992.- Vol. 127. - P. 392-399.

30. Mustafa IA, Cole B, Wanebo HG, et al: The impact of histopathologyon nodal metastases in minimal breast cancer. // Arch Surg. -1997. -Vol. 132. - P. 384- 391.

31. Ravdin PM, De Laurentiis M, Vendely T, et al: Predictionof axillary lymph node status in breast cancer patients by useof prognostic indicators. // J Natl Cancer Inst. - 1994. - Vol.86. - P. 1771-1775.

32. Recht A, Houlihan MH: Axillary lymph nodes and breast cancer:A review. // Cancer. - 1995. - Vol. 76. - P. 1491-1512.

33. Shetty MR, Reiman HM Jr: Tumor size and axillary metastasis,a correlative occurrence in 244 cases of breast cancer between1980 and 1995. // Eur J Surg Oncol. - 1997. - Vol. 23. - P. 139-141.

34. Silverstein MJ, Gamagami P, Masetti R, et al: Results froma multidisciplinary breast center. Analysis of disease discovered.// Surg Oncol Clin North Am. - 1997. - Vol. 6. - P. 301-314.

35. Statman RD, Jones RC, Cabot MC, et al: Sentinel lymphadenectomy.A technique to eliminate axillary dissection in node-negativebreast cancer. // Proc Am Soc Clin Oncol. - 1996. - Vol. 15. -A167 (abstr).

36. Turner RR, Ollila DW, Drasne DL, et al. Histopathologicalvalidation of the sentinel node hypothesis in breast cancer. //Ann Surg. - 1997. - Vol. 226. -P. 271-278.

37. Van der Veen H, Hoekstra OS, Paul MA, et al: Gamma-probe-guidedsentinel node biopsy to select patients with melanoma for lymphadenectomy.// Br J Surg. - 1994. - Vol. 81.(12) - P. 1769-1770.

38. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al: Sentinel nodebiopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinicallynegative lymph nodes. // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1864-1867.

39. Visser TH, Haan M, Keidan R, et al: T1a and T1b breast cancer:A twelve-year experience. // Am Surg. - 1997. - Vol. 63. - P.621-626.

40. White RE, Vezeridia MP, Konstadoulakis M, et al: Therapeuticoptions and results for the management of minimally invasive carcinomaof the breast: Influence of axillary dissection for treatmentof T1a and T1b lesions. // J Am Coll Surg. - 1996. - Vol. 183.-P. 575-582.