Акушерство и гинекология предоперационная (индукционная) химиотерапия местно-распространенного рака молочной железы
Предоперационная химиотерапия дает возможность не только выполнитьоперацию у больных МРРМЖ, но и уменьшить в ряде случаев объемвмешательств до органосохраняющих, воздействовать уже на первомэтапе лечения на отдаленные микрометастазы, не определяемые обычнымиметодами исследований, уменьшить вероятность метастазированияво время проведения операции. Клиническая регрессия опухоли послепредоперационной химиотерапии и степень терапевтического патоморфозаотражают чувствительность опухоли к проводимому лечению. Это позволяетв резистентных случаях определить оптимальный подход к терапии,проводимой в послеоперационном периоде.
К недостаткам индукционной химиотерапии относится то, что локальноелечение бывает отсрочено у больных МРРМЖ, не прореагировавшихна химиотерапию, стадирование процесса проводится только клинически,и риск хирургических и лучевых осложнений может увеличиться.
Наиболее важными факторами прогноза как по общей, так и по безрецидивнойвыживаемости после предоперационной химиотерапии считаются степеньтерапевтического патоморфоза в опухоли (морфологической регрессииопухоли) и число пораженных лимфатических узлов. Пациентки с полнойморфологической регрессией опухоли имеют лучшую выживаемость,чем остальные больные, хотя не все авторы подтверждают этот факт.Количество полных регрессий зависит в определенной степени отсхемы проводимой химиотерапии, числа курсов и биологических особенностейопухоли.
Проблему составляет выбор рациональной схемы химиотерапии, котораясмогла бы обеспечить высокие показатели выживаемости при сохранениикачества жизни больных. Среди схем предоперационной химиотерапии,которые применяют при лечении МРРМЖ, называют как комбинации,не содержащие антрациклины, так и антрациклин-содержащие схемы.Из комбинаций, не содержащих антрациклины, используют обычно CMFVP,CMF, TMF. Однако более часто при лечении больных III стадии заболеванияприменяются антрациклин-содержащие комбинации. Вопрос об их преимуществахне решен, а имеющиеся в литературе данные противоречивы. Средисхем индукционной химиотерапии, содержащих антрациклины, наиболеечасто используют сочетания FAC, AC, MVAC, CMFAV, CAP. Процентполной морфологической регрессии при использовании данных комбинацийсоставляет 10-15 %.
Оптимальное количество курсов предоперационной химиотерапии приМРРМЖ не установлено, обычно проводятся 2-4 курса в предоперационномпериоде. Ответ опухоли на лечение у разных больных различный:у некоторых пациенток максимальное уменьшение опухоли отмечаетсяпосле первого курса химиотерапии, в то время как в других случаяхтребуется длительное лечение, чтобы достичь желаемого результата.Хотя индивидуализация продолжительности индукционной химиотерапии,вероятно, увеличивает количество полных регрессий, выживаемостьпри этом значительно не улучшается. В то же время, есть данныео том, что увеличение числа курсов неоадъювантной химиотерапиипри МРРМЖ приводит к улучшению показателей общей и безрецидивнойвыживаемости (1).
В последние годы в схемы предоперационной химиотерапии при местно-распространенномраке молочной железы включаются препараты, показавшие значительнуюэффективность в лечении метастатического рака молочной железы- таксаны и винорельбин. Окончательные выводы по сравнительнойэффективности схем химиотерапии, содержащих эти препараты со стандартнымилечебными комбинациями, используемыми при лечении больных МРРМЖ,можно будет сделать после изучения отдаленных результатов лечения.
Использование таксанов в монорежиме не показало их высокой эффективностидля достижения полной морфологической регрессии у больных IIIстадии заболевания (2, 3). Это побудило многих авторов к проведениюисследований по использованию комбинации препаратов данной группыс другими химиопрепаратами при проведении индукционной химиотерапииу больных МРРМЖ. Предварительные результаты позволяют отметитьактивность этих схем для получения объективной регрессии опухоликак клинической, так и морфологической. По данным литературы,применение комбинации доксорубицина и доцетаксела позволило увеличитьпроцент полной морфологической регрессии опухоли у больных МРРМЖIII и IV стадии до 20% (4). По результатам другого исследования,при применении 3-х курсов предоперационной химиотерапии по схемепаклитаксел+доксорубицин у 16% больных получена полная морфологическаярегрессия (5).
Отмечена высокая частота полных морфологических регрессий (33%)при применении на предоперационном этапе 4-6 курсов NEC: винорельбин,циклофосфан и эпирубицин (6).
Во многих исследованиях авторы проводят предоперационную химиотерапиюпри МРРМЖ одновременно с лучевой терапией. Обоснованием одновременногоприменения химиотерапии и лучевого лечения послужили данные орадиосенсибилизирующем действии некоторых химиотерапевтическихпрепаратов. Так, использование паклитаксела и доцетаксела позволяетостановить опухолевые клетки в G2/M фазах клеточного цикла, наиболеечувствительных к лучевой терапии (7).
В РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН уже с начала 80-х годов проводятсяисследования по одновременному проведению предоперационного химиолучевоголечения. Использование этого варианта лечения (комбинация предоперационнойлучевой терапии в режиме обычного фракционирования дозы с химиотерапиейпо схемам CMF, VAM или CMFVP) в группе больных МРРМЖ позволиловыполнить операцию у 80-90% пациенток. В зависимости от схемыпроводимой терапии 5-летняя общая выживаемость больных IIIб стадиисоставила 56-63%. 5-летняя безрецидивная выживаемость - 32-36%(8,9).
В настоящее время нет определенных данных о том, является лииндукционная химиотерапия более эффективной, чем послеоперационная,в плане отдаленных результатов лечения. Рандомизированные исследованияпоказывают, что результаты, полученные при использовании предоперационнойхимиотерапии, по крайней мере, равноценны наблюдаемым при проведениипослеоперационной химиотерапии (10). Кроме того, целесообразностьданного подхода определяется, прежде всего, тем, что 80-90% больныхс неоперабельными новообразованиями могут быть переведены в операбельноесостояние, а у ряда больных могут быть выполнены органосохраняющиеоперации после проведения индукционной химиотерапии. Вопрос, накоторый действительно следует ответить при проведении перспективныхрандомизированных исследований, заключается в том, как эффективнокомбинировать первичные и адъювантные режимы лечения для того,чтобы максимально увеличить гибель опухолевых клеток и продолжительностьжизни больных.
Одним из важных аспектов индукционной химиотерапии является возможностьклиницистов оценить эффективность проведенного лечения. Возросшийинтерес к использованию химиотерапии на предоперационном этапетребует того, чтобы были найдены адекватные прогностические факторыхимиочувствительности. Известно, что цитотоксические препаратыдействуют в основном на пролиферирующие клетки, что отражает отмеченнаяв некоторых работах взаимосвязь между регрессией опухоли послепроведенного лечения и пролиферативной активностью опухоли долечения. Среди других факторов прогноза регрессии опухоли послеиндукционной химиотерапии называют рецепторный статус опухоли,а также экспрессию некоторых генов (p53, HER2/neu).
Таким образом, предоперационная химиотерапия является перспективнымнаправлением в лечении больных МРРМЖ. Ее дальнейшее развитие основанона применении новых терапевтических комбинаций с учетом чувствительностиопухоли к различным видам воздействия. Это позволит увеличитьпроцент полных морфологических регрессий опухоли и продолжительностьжизни больных.
Список литературы:
1. Honkoop A.H., Luykx-de Bakker SA, Hoekman K, et al. Prolongedneoadjuvant chemotherapy with GM-CSF in locally advanced breastcancer // Oncologist, 1999, 4(2):106-11.
2. Gradishar W.J. Docetaxel as neoajuvant chemotherapy in patientswith stage III breast cancer // Oncology (Huntingt), 1997, 11(8 Suppl 8): 15-8.
3. Lara F.U., Casta Castaneda N., Ramirez M.T. et al. Neoadjuvant(NA) Taxol (T) in stage III breast cancer (BC). // Proc Am SocClin Oncol, 1997, Abstr 626.
4. Lara F., De la Garza J., Ramirez T., et al. High pathologicalcomplete response (PCR) after neoadjuvant chemotherapy with doxorubicinand docetaxel in locally advanced breast cancer. // Proc Am SocClin Oncol, 2000, Abstr 492.
5. Anelli A., Gadelha A.P., Albuquerque A.A., et al. High responserate of paclitaxel (PTX) and doxorubicin (DOX) as neoadjuvantchemotherapy (NCT) in locally advanced breast cancer (IIIB) isassociated with p53 status. // Proc Am Soc Clin Oncol, 1999, Abstr302.
6. Braud A., Levy E., Kirova Y., et al. Primary chemotherapycombining vinorelbine, cyclophosphamide and epirubicin (NEC) inlocally advanced breast cancer (LABC): final results of a phaseII study. // Proc Am Soc Clin Oncol, 2000, Abstr 565.
7. Choy H. Taxanes in combined-modality therapy for solid tumors.// Oncology (Huntingt), 1999, 13 (10 Suppl 5):23-38.
8. Летягин В.П. Актуальные вопросы лечения первичного рака молочнойжелезы. // Маммология, 1992, 1, стр. 52-56.
9. Шомова М.В. Местно-распространенный рак молочной железы (лечениеи факторы прогноза).// Дисс. ... доктора мед. наук, М., 1999.-293 с.
10. Cunningham J.D., Weiss S.E., Ahmed S., et al. The efficacyof neoadjuvant chemotherapy compared to postoperative therapyin the treatment of locally advanced breast cancer // Cancer Invest,1998, 16(2): 80-6.
Химиотерапия в лечении рака молочной железы
Акушерство и гинекологияопыт лечения больных прогностически отягощённым местно-распространённым раком молочной железы