Акушерство и гинекология наиболее важные исследования, посвященные таксотеру при лечении рака молочной железы

URL

Предоперационная химиотерапия.

Классическое исследование NSABP B-18 (FisherB. et al. 1998) показало, что проведение 4 курсов предоперационнойхимиотерапии АС не улучшает результаты лечения больных операбельнымраком молочной железы по сравнению с 4 курсами АС адъювантно [1].Лучшие показатели безрецидивной и общей выживаемости были полученылишь у больных, достигших морфологически подтвержденной полнойрезорбции первичной опухоли и метастазов в регионарных лимфоузлах.Таким образом, стало очевидно, что если задачей предоперационнойхимиотерапии является улучшение отдаленных результатов лечения(а не только увеличение числа больных, которым можно выполнитьорганосохранную операцию), то она может достигнута за счет увеличениячисла морфологически полных резорбций опухоли. Это стимулируетпоиск новых комбинаций противоопухолевых препаратов, которые моглибы чаще индуцировать полную резорбцию опухоли. Высокая эффективностьТаксотера при лечении метастатического рака молочной железы делаетего привлекательным кандидатом для включения в режимы предоперационнойхимиотерапии.

Сразу несколько работ были посвящены изучениюкомбинаций с включением Таксотера в качестве предоперационнойхимиотерапии. Результаты этих исследований представлены в таблице1. В качестве контроля использованы результаты исследования NSABPB-18.

Таблица 1.
Непосредственные результаты предоперационной химиотерапии

AC-доксорубицин+циклофосфан-

AD-доксорубицин+Таксотер,

EDF-эпирубицин+Таксотер+5-фторурацил.

Видео: Новости одесской медицины 16_07_2014

Очевидно, что комбинации с включением Таксотеравысокоэффективны при проведении предоперационной химиотерапии,однако не увеличивают частоту морфологически подтвержденных полныхрегрессий опухоли по сравнению с AC. Обращает на себя внимание,что в большинстве исследований проводили 4 курса предоперационнойхимиотерапии, как и в исследовании NSABP B-18. С увеличением числакурсов лечения на предоперационном этапе прослеживается тенденцияувеличения частоты морфологически подтвержденных полных регрессийопухоли. В исследовании Chollet et al.[2] предоперационная химиотерапияТаксотером только в объеме 6 курсов обеспечила морфологическиполную регрессию опухоли у 24% больных. Таким образом, для достижениямаксимально выраженного противоопухолевого эффекта на предоперационномэтапе возможно достигнуть не только за счет включения в комбинацииновых противоопухолевых препаратов, но и за счет увеличения числакурсов химиотерапии.

Не менее важным представляется определение больных,которые в наибольшей степени выиграют от назначения предоперационнойхимиотерапии. Какие факторы клинические или биологические моглибы предсказать достижение морфологически подтвержденной полнойрезорбции опухоли. Именно больные с высоким шансом достиженияполной регрессии могли бы стать кандидатами для проведения предоперационнойхимиотерапии, в то время как всем остальным показано выполнениеоперации с последующим назначением адъювантной терапии.

Несколько работ было посвящено определению факторовпредсказания эффекта на предоперационную химиотерапию с включениемТаксотера. Von Minckowitz et al. [7] определяли значение различныхфакторов (менопаузальный статус, размеры первичной опухоли, наличиеметастазов в подмышечные лимфоузлы пальпаторно, степень дифференцировкиопухоли, наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона, пролиферативныйиндекс, экспрессия HER2/neu, р53, bcl-2) на частоту достиженияморфологических полных регрессий при проведении предоперационнойхимиотерапии 4 курсами доксорубицина и Таксотера. Определено,что наибольший шанс достижения полных регрессий имеют женщиныс отсутствием увеличенных подмышечных лимфоузлов и отрицательнымирецепторами эстрогенов в опухоли.

В другом исследовании определяли значение размеровпервичной опухоли, состояния подмышечных лимфоузлов предоперационно,наличия рецепторов эстрогенов и прогестерона, числа проведенныхкурсов химиотерапии, экспрессия р53 и HER2/neu на частоту полныхморфологических регрессий при проведении предоперационной химиотерапииэпирубицином и Таксотером [8]. Из всех изученных факторов тольконаличие экспрессии HER2/neu достоверно увеличивало шанс резорбцииопухоли (62% у больных с HER2+ и 5% у больных с HER2-). В этомисследовании не получено данных, что увеличение числа курсов предоперационнойхимиотерапии более 4 увеличивает шанс достижения полной резорбцииопухоли. Таким образом, авторы делают вывод, что отсутствие экспрессииHER2 является признаком резистентности опухоли к антрациклинами таксанам. При планировании дальнейших исследований по оценкепредоперационной химиотерапии следует определять HER2-статус больного.

Первая линия химиотерапии метастатического рака молочнойжелезы.

При метастатическом раке молочной железы всебольшую популярность завоевывают комбинации с включением антрациклинови Таксотера. Доктор Morales et al. [9] использовали комбинациюэпирубицина и Таксотера при проведении первой линии химиотерапииу 88 больных диссеминированным раком молочной железы. Частотаобъективного эффекта составила 73% при среднем времени до прогрессирования272 дня и средней продолжительности жизни 325 дней. Основнымипроявлениями токсичности 3-4 степени были нейтропения (11%), астения(29%) и стоматит (21%). Авторы делают вывод, что изученная комбинацияобладает высокой эффективностью и умеренной токсичностью при проведениипервой линии химиотерапии у больных метастатическим раком молочнойжелезы.

Отечно-инфильтративная форма рака молочной железыхарактеризуется агрессивным течением. Quiben R. et al. [10] использоваликомбинацию доксорубицина 50 мг/м²1 день и Таксотера 36 мг/м² 1,8.15дни каждые 4 недели для лечения 14 больных отечно-инфильтративнойформой рака молочной железы. Частота объективного эффекта составила90%, что следует признать необычно высокой при этой форме ракамолочной железы.

Интересно исследование австралийских коллег,которые ранее определили, что максимально переносимой дозой Таксотеракаждые 3 недели с поддержкой Г-КСФ является 160 мг/м².В настоящем исследовании делается попытка оценить эффективностьи переносимость Таксотера в дозе 160 мг/м²каждые 3 недели и Г-КСФ 5 мкг/кг со 2 дня до момента достиженияабсолютного числа нейтрофилов более 1000 в 1 мм³при лечении 25 больных метастатическим раком молочной железы вкачестве химиотерапии первой линии [11]. Частота объективногоэффекта составила 43%. Частота нейтропении 3-4 степени составила50%, астении-35%, задержка жидкости-20%, диарея-15%, нейропатия-10%.Авторы делают вывод, что Таксотер в дозе 160 мг/м²может быть безопасно использован при совместном назначении с Г-КСФ.Однако повышение дозы Таксотера не приводит к увеличению противоопухолевойактивности препарата.

Видео: Грудное вскармливание: как ухаживать за грудью?

Вторая линия химиотерапии метастатического рака молочнойжелезы.

Таксотер один из наиболее эффективных препаратовдля проведения второй линии химиотерапии, особенно у больных ранееполучавших антрациклины. В последнее время интерес вызывает еженедельноевведение Таксотера, которое позволяет избежать серьезной токсичности,провести лечение в запланированных дозах (36 мг/м²в неделю или 108 мг/м² за месяц),при этом эффект наблюдается даже у больных, ранее леченных таксанами.

Доктор Sparano et al.[12] использовал Таксотерв дозе 36 мг/м² еженедельно отдельноили в сочетании с еженедельным введением Герцептином у больныхс экспрессией HER2/neu. Лечение получили 22 больных, из которыху 9 (41%) отмечен объективный эффект. Эффект отмечен у 4 (25%)из 16 больных, получивших только Таксотер, у 5 из 6 леченных комбинациейТаксотера и Герцептина. В среднем каждая больная получила 8 введенийТаксотера. Основными проявлениями токсичности 1-2 степени былислабость, изменения ногтей, задержка жидкости. Среди серьезныхосложнений (3-4 ст.) отмечались гипергликемия (4 больных) и нейтропения(4). Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективностии умеренной токсичности еженедельного введения Таксотера. Особенноинтересны результаты совместного применения Таксотера и Герцептина.

В другом исследовании еженедельное введение Таксотерав дозе 36 мг/м² в течение 6 недельс последующим 2 недельным перерывом было использовано для лечения47 больных в качестве химиотерапии 2-3 линии, ранее получавшихантрациклины [13]. Частота объективного эффекта составила 36%.Обращают на себя прекрасные отдаленные результаты: время до прогрессированиясоставило 246 дней, общая продолжительность жизни 282 дня). Основнымипроявлениями токсичности была астения, тошнота и рвота, измененияногтей. Авторы рекомендуют применение еженедельного введения Таксотерадля лечения больных раком молочной железы, ранее получавших лечениеантрациклинами.

Подобные данные были получены в другом исследовании,где еженедельное введение Таксотера в дозе 36 мг/м²получили 31 больная с прогрессированием на фоне антрациклинов[14]. Частота объективного эффекта составила 41% при умереннойтоксичности.

Таким образом, для проведения химиотерапии второйлинии кроме введения Таксотера один раз в три недели может бытьиспользовано еженедельное назначение препарата в дозе 36 мг/м²в течение 6 недель с последующим перерывом в 2 недели.

Литература.

1. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effectof preoperative chemotherapy on the outcome of women with operablebreast cancer. J Clin Oncol. 1988-16:2672-2685.

2. Chollet P, Amat S, Penault-Llorca F, et al.High pathological response rate induced by primary docetaxel monotherapyin operable breast cancer. Program and abstracts of the 23rd AnnualSan Antonio Breast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio,Texas. Abstract 251. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:68.

3. Limentani S, Erban J, Sprague K, et al. PhaseII study of doxorubicin and docetaxel as neoadjuvant therapy forwomen with stage IIB or III breast cancer. Program and abstractsof the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 252. Breast Cancer ResTreat. 2000-64:68.

4. Valero V, Esteva FJ, Booser DJ, et al. PhaseII trial of neoadjuvant chemotherapy with docetaxel and doxorubicin,surgery, adjuvant CMF, and radiotherapy +/- tamoxifen in locallyadvanced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd AnnualSan Antonio Breast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio,Texas. Abstract 253. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:69.

5. Baltali E, Altundag MK, Abbasoglu O, et al.Neoadjuvant chemotherapy with Taxotere-epribucin-5-fluorouracilin locoregionally advanced breast cancer: preliminary report.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 254.Breast Cancer Res Treat. 2000-64:69.

6. Tolnai E, Cooper B, Silverman P, et al. Dose-densepreoperative chemotherapy with sequential doxorubicin and docetaxelfor operable and inoperable stage II-IIIB breast cancer. Programand abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium-December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 256. Breast CancerRes Treat. 2000-64:69.

7. Von Minckowitz G., Sinn H.P., Raab G. et al.Evaluation of predictive factors in a randomized trial of preoperativedose-intensified adriamycin-docetaxel +/- tamoxifene in primaryoperable breast cancer. Program and abstracts of the 23rd AnnualSan Antonio Breast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio,Texas. Abstract 303. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:69.

8. Steger G.G., Wenzel C., Schmidinger M.P. etal. HER2 status predicts complete pathological response in primaryoperable breast cancer treated with neoadjuvant epirubicin/docetaxel+ G-CSF. Program and abstracts of the 23rd Annual San AntonioBreast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas.Abstract 23. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:69.

9. Morales S., Castellanos J., Lorenzo A. etal. Epirubicin-docetaxel administered simultaneously as first-linechemotherapy in metastatic breast cancer. Program and abstractsof the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 337. Breast Cancer ResTreat. 2000-64:69.

10. Quiben R., Mendez M., Lopez P. et al. Advaancedinflammatory breast cancer: combination chemotherapy with doxorubicinand weekly docetaxel treatment. Program and abstracts of the 23rdAnnual San Antonio Breast Cancer Symposium- December 6-9, 2000-San Antonio, Texas. Abstract 339. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:69.

11. Mitchell P., Basser R., Harris M. et al.A phase II trial of escalated dose docetaxel with G-CSF supportin patients with advanced breast cancer. Program and abstractsof the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 349. Breast Cancer ResTreat. 2000-64:69.

12. Sparano A.J., Malik U., Manalo J. et al.Phase II trial of weekly docetaxel (Taxotere) alone or in combinationwith trastuzumab (Herceptin) in patients with metastatic breastcancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio BreastCancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract317. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:69.

13. Gonzales la Puente C.C., Morales S., MendezM. et al. Weekly docetaxel in advanced breast cancer with progressionafter treatment with anthracyclines. Program and abstracts ofthe 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 326. Breast Cancer ResTreat. 2000-64:69.

14. Ramos M., Gonzales A., Amenedo M. et al.Weekly docetaxel in advanced anthracycline-resistant breast cancer.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 340.Breast Cancer Res Treat. 2000-64:69.