Акушерство и гинекология роль прогностических и предсказывающих факторов в лечении рака молочной железы

Обычно определяя тактику лечения больной ракоммолочной железы, врач-онколог задает себе следующие вопросы: какову данной пациентки риск рецидива и смерти? Какого результата можноожидать от лечения в данном конкретном случае? Он должен изучитьбиологические характеристики опухоли и в зависимости от совокупностипрогностических и предсказывающих факторов определить план лечения.С развитием молекулярных, иммуногистохимических и биохимическихметодов диагностики наши знания о прогностических и предсказывающихфакторах расширяются. Важным для клинициста является умение применятьих в клинических ситуациях, выделять важные и второстепенные прогностическиефакторы.

Прогностические и предсказывающие факторы

Как известно, прогностические факторы оцениваютриск рецидива или смерти, в то время как предсказывающие факторыпредсказывают эффективность какого либо вида терапии. Некоторыепрогностические факторы могут быть и предсказывающими (рецепторыэстрогенов в ткани опухоли свидетельствуют о более благоприятномпрогнозе заболевания и чувствительности к гормональному лечению).Предсказывающие факторы освещают связь между биологией опухолии эффективностью лечения. В таблице 1 показаны различия междудвумя типами факторов.

Таблица 1.
Предсказывающие и прогностические факторы

В данном сообщении будут представлены некоторыеновые сведения о прогностических и предсказывающих факторах наоснове материалов 23 конференции по раку молочной железы, прошедшейв Сан-Антонио в декабре 2000г.

Прогностические факторы.

Рецепторы эстрогенов

Через 30 лет после идентификации рецепторов эстрогеноввыяснилось, что существует 2 различных вида рецепторов эстрогенов(ER) - ER-alpha и ER-beta. Функция и прогностическое значениеER-beta в настоящее время продолжает изучаться во многих исследовательскихцентрах. Так Fuqua и коллеги изучали экспрессию ER-beta в архивномматериале с помощью моноклональных антител к белку ER-beta [1].Оказалось, что совместная экспрессия двух видов рецепторов определяетсяв большинстве опухолей, однако только повышенная экспрессия ER-alphaкоррелировала с повышенной экспрессией рецепторов прогестеронаи другими маркерами лучшего прогноза (диплоидия, меньший размеропухоли, меньшее количество клеток в S-фракции). Напротив, повышеннаяэкспрессия ER-beta коррелировала только с анеуплоидией. Данноеисследование подтвердило различную биологическую роль двух видоврецепторов эстрогенов и показало необходимость дальнейших исследованийв этом направлении.

Индекс митотической активности (MAI)

О прогностическом значении скорости опухолевойпролиферации (обычно она оценивалась с помощью моноклональныхантител Ki-67 или подсчета количества опухолевых клеток в S-фазе)давно известно онкологам. Однако рутинно эти методики применяютсяредко ввиду технической сложности их выполнения. На конференциив Сан-Антонио исследователи из Голландии Van Diest, Baak JPA иколлеги доложили о новом методе изучения митотической активностиопухоли [2]. Они подсчитали абсолютное количество митозов в 10полях зрения по периферии 2500 образцов опухолей молочной железыи подсчитали прогностическое значение индекса митотической активности(MAI) у 586 оперированных больных раком молочной железы с отсутствиемметастазов в подмышечных оимфлузлах (No), не получавших системнойтерапии. Оказалось, MAI, как и размер опухоли является независимымпрогностическим фактором, характеризующим продолжительность жизнибольных. Среди больных с индексом митотической активности MAI< 10, умерли от рака молочной железы за период наблюдения 6,1%,в то время как в группе больных с MAI ? 10 умерло 28,3%. Микрометастазыв костном мозге

Прогностическое значение обнаружения опухолевыхклеток в костном мозге на этапе диагностики заболевания изучаетсяв настоящее время в нескольких исследовательских центрах. ДокторBraun и коллеги изучали феномен присутствия раковых клеток в костноммозге, как прямого индикатора метастатического потенциала опухолив сравнении с гиперэкспрессией HER2 и ангиогенезом - непрямымииндикаторами метастатического потенциала [3]. Наличие опухолевыхклеток обнаружено у 97 (30%) из 323 больных операбельным ракоммолочной железы на этапе диагностики. После 4 лет наблюдения оказалось,что наличие скрытых раковых клеток в аспирате костного мозга являетсянезависимым прогностическим фактором худшей выживаемости, в отличиеот статуса HER2 и ангиогенеза, которые не коррелировали с выживаемостью.

Опухолевые клетки в костном мозге являются такжемаркером более высокого риска рецидива и смерти. Неизвестнымиостаются механизмы их циркуляции в организме. Доктор Janni WJи коллеги изучали также "судьбу" опухолевых клеток в костном мозгебольных раком молочной железы [4]. Они исследовали костный мозгбольных на этапе постановки диагноза и через 20 месяцев у 89 больныхоперированных по поводу рака молочной железы, не получавших адъювантнуютерапию. У всех больных на момент операции отсутствовали клиническиепризнаки отдаленного метастазирования. Результаты исследованияпоказаны в таблице 2 и свидетельствуют, что опухолевые клеткив течение длительного времени сохраняются в костном мозге и потенциальномогут быть причиной опухолевой прогрессии.

Таблица 2
Присутствие опухолевых клеток в костном мозге больных раком молочнойжелезы (N=89).

Микрометастазы в лимфатических узлах.

Доктор Norikazu М. И коллеги в своем исследованиипоказали прогностическое значение микрометастазов в регионарныхлимфоузлах у больных раком молочной железы [5]. Микрометастазы,определяемые с помощью RT-PCR (полимеразная цепная реакция), быливыявлены у 40 из 129 (31%) больных без вовлечения в процесс лимфоузловпо данным рутинного гистологического исследования. При мультивариантноманализе оказалось, что наличие микрометастазов в подмышечных лимфоузлахпрогнозировало большую вероятность возникновения рецидива заболевания.У больных с микрометастазами в подмышечных лимфоузлах значительноменьшими оказались показатели как безрецидивной (87,6% и 66,1%),так и общей продолжительности жизни (93,7% и 67,8%).

Инсулин и диабет Значение ожирения и сахарного диабетав клиническом течении рака молочной железы изучалось докторомSong EY и коллегами в Karmanos Cancer Institute in Detroit, Michigan[6]. В исследование включено 1126 больных раком молочной железыI-III стадий, 153 из которых страдали также сахарным диабетом,362 - ожирением. Средний период наблюдения составил 45 месяцев.Оказалось, что больные сахарным диабетом имели больший риск рецидивированияи меньшую продолжительность безрецидивного периода, для страдающихожирением такой корреляции не было получено.

Протеолитические ферменты

Протеолитические ферменты урокиназный активаторплазминогена (uPA) и его ингибитор 1 типа (PAI-1) играют важнуюроль в процессе опухолевой инвазии и метастазирования. Прогностическоезначение этих двух ферментов изучалось Lisboa BA и коллегами [7].Оказалось, что у 126 больных операбельным раком молочной железыбез метастазов в подмышечные лимфоузлы uPA является независимымпрогностическим фактором, характеризующим безрецидивную выживаемость.

Еще одно продолжающееся клиническое исследованиеоценивает возможность использования параметры uPA и PAI-1 дляотбора больных, нуждающихся в адъювантной химиотерапии [8]. Запериод с июня 1993 по декабрь 1998 в исследование включено 674больных раком молочной железы (No). Больные с низким уровнем uPAи PAI-1 после радикального оперативного вмешательства составиликонтрольную группу. Больные из группы высокого риска с повышеннымуровнем uPA и PAI-1 были рандомизированы на 2 группы: в первойгруппе больные получали адъювантную химиотерапию CMF (6 курсов),во второй группе наблюдались. Больные с низким уровнем uPA и PAI-1(n=208) имели преимущества по безрецидивной выживаемости передбольными с высоким уровнем uPA и (или) PAI-1 (n=166). Хотя небольшойпериод наблюдения не позволяет делать окончательных выводов, больныеиз группы высокого риска, получавшие адъювантную терапию CMF имелиболее длительный безрецидивный промежуток.

Ангиогенез

Как известно способность злокачественной опухолик инвазивному росту и метастазированию в огромной степени зависитот процесса формирования новых кровеносных сосудов - ангиогенеза.Доктор Kato и коллеги из токийского университета изучали плотностьмикрососудов в опухолях (MVD) у 377 больных раком молочной железыи подтвердили прогностическое значение этого показателя [9]. Среднийпериод наблюдения в этом исследовании составил 10 лет. Оказалось,что у больных с высокими значениями MVD были хуже показатели безрецидивнойи общей продолжительности жизни.

Предсказывающие факторы.

Топоизомераза-2-альфа и антрациклины

Ген топоизомераза II локализуется на хромосоме17q12, очень близко к гену HER2. Известно, что in vitro гиперэкспрессиятопоизомеразы коррелирует с повышенной чувствительностью к антрациклинам.Два исследования, представленных на конференции в Сан-Антонио,изучали значение экспрессии топоизомеразы II и HER2 при леченииантрациклинами больных диссеминированным раком молочной железы.Доктор Isola J.J. представила данные о лечении эпирубицином 303больных метастатическим раком молочной железы [10]. ГиперэкспрессияHER2, определенная методом FISH (иммунофлюоресценция in citu),наблюдалась у 17 из 303 больных. Из них 43% имели амплификациютопоизомеразы II, у 41% ген топоизомераза II отсутствовал и только16% больных имели нормальную экспрессию топоизомеразы II. Напротив,среди 124 HER2-отрицательных опухолей (FISH) только у 3 наблюдаласьделеция гена топоизомераза II и ни у одного не было отмечено амплификации.Результаты данного исследовании приведены в таблице 5.

Таблица 5.
Экспрессия HER2 и топоизомеразы II и эффективность эпирубицина

Эти данные демонстрируют, что экспрессия генатопоизомераза II является потенциальным предсказывающим эффективностьхимиотерапии антрациклинами фактором у женщин с HER2-положительнымиопухолями. Кроме того, исследование показало, что высокая экспрессиятопоизомеразы II коррелирует с большей частотой объективного эффекта,более длительными безрецидивным промежутком и общей продолжительностьюжизни.

Похожее исследование предпринято исследователямив Rush University в Чикаго [11]. Двадцать больных местнораспространеннымраком молочной железы получили лечение доксорубицином и таксотером.Ампфлификация гена топоизомеразы II была определена в опухоляху трех больных, у всех троих была достигнута полная регрессиязаболевания после индукционной химиотерапии с включением доксорубицина,в то время как больных без ампфлификации этого гена в опухолитолько у 3 из 17 была достигнута полная регрессия опухоли. Полнаярегрессия опухоли среди больных с HER2-положительной опухольюмолочной железы достигнута у 4 из 5 больных, в то время как убольных без гиперэкспрессии HER2 подобный результат был отмечентолько у 2 из 15 больных.

Летрозол и erbB1/erbB2

Доктор Ellis MJ и коллеги изучали экспрессиюerbB1/erbB2 в биптатах опухоли больных раком молочной железы [12].В исследование включено 337 больных в постменопаузе, которым дооперативного лечения назначался тамоксифен или летрозол в течение4 месяцев. Повышенная экспрессия erbB1/erbB2 была обнаружена у14% больных и коррелировала с резистентностью к тамоксифену (частотаобъективного эффекта 17% и 40%), но не коррелировала с чувствительностьюк летрозолу (69% и 53%).

Список литературы.

1. Fuqua SAW, Schiff R, Parra I, et al. Expressionof estrogen receptor beta protein in human breast cancer: correlationwith clinical parameters. Program and abstracts of the 23rd AnnualSan Antonio Breast Cancer Symposium- December 6-9,2000- San Antonio,Texas. Abstract 123. Breast Cancer Res Treat. 2000- 64:41.

2. Van Diest PJ, Baak JPA, and other MMCP collaboratorsof Pathology. Selection of high risk lymph node negative breastcancer patients for chemotherapy can done with the mitotic activityindex (MAI). Program and abstracts of the 23rd Annual San AntonioBreast Cancer Symposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas.Abstract 4. Breast Cancer Res Treat. 2000- 64:26.

3. Braun S, Schindlbeck C, Schaffer P, et al.Identification of occult metastatic cells in bone marrow predictspoor prognosis better han HER-2/neu status and angiogenesis inbreast carcinomas. Program and abstracts of the 23rd Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium- December 6-9,2000- San Antonio,Texas. Abstract 3. Breast Cancer Res Treat. 2000- 64:26.

4. Janni WJ, Rjosk D, Hepp F, et al. The fateof occult metastatic cells in follow-yp bone aspirations of patientswith primary breast cancer. Program and abstracts of the 23rdAnnual San Antonio Breast Cancer Symposium- December 6-9,2000-San Antonio, Texas. Abstract 403. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:96.

5. Norikazu M, Yasuhiro T, Isao S, et al. Micrometastasesin axilary lymph nodes detected by RT-PCR as a valuable prognosticfactor in node-negative breast cancer patients. Program and abstractsof the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 145. Breast Cancer ResTreat. 2000- 64:47.

6. Song EY, Banerjee M, Du W, Hryniuk WM. Diabetesbut not obesity is a prognostic factor for disease-free survivalin women with stage I,II, or III breast carcinoma receiving tamoxifen.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 120.Breast Cancer Res Treat. 2000- 64:40.

7. Lisboa BW, Friedrichs K, Riethdorf L, etal. Urokinass plasminogen activator (uPA) and its type-1 inhibitor(PAI-1) are superior to the Nottingham Prognostic Index NPI inpredicting relapse in node-negative breast cancer patients. Programand abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium-December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 119. Breast CancerRes Treat. 2000- 64:40.

8. Prechtl A, Thomssen C, Harbeck N, et al.Tumor biological factor uPA and PAI-1 as stratification criteriafor risk-adapted adjuvant chemotherapy: second interim analysisof a randomized multicenter trial in node-negative breast cancerProgram and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 231.Breast Cancer Res Treat. 2000-64: 63.

9. Kato T., Kameoka S. Kimura T et.al. Prognosticsignificance of angiogenesis associated with long-term survivalin 377 Japanese patients with breast cancer. Program and abstractsof the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 568. Breast Cancer ResTreat. 2000- 64:132.

10. Isola JJ, Tanner M, Holli K, et al. Amplificationof topoisomerase II alpha is a strong predictor of response toepirubicin-based chemotheropy in HER-2/neu positive metastaticbreast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San AntonioBreast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas.Abstract 21. Breast Cancer Res Treat.2000- 64:31.

11. Coon JC, Marcus E, Gupta-Burt S, et al.Amplification of topoisomerase IIa or c- erbB-2 predicts responseto doxorubicin and docetaxel in locally advnced breast cancer.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 309.Breast Cancer Res Treat.2000- 64:78.

12. Ellis MJ, Jaenicke F., Llombart-cassac A.Et al.. A randomized double-blind multicenter study of preoperativetamoxifen versus Femara (letrozole) for postmenopausal women withER and/or PgR positive breast cancer ineligible for breast-cincervingsurgery. Correlation of clinical responce with tumor gene expressionand proliferation. Program and abstracts of the 23rd Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium- December 6-9,2000- San Antonio,Texas. Abstract 14. Breast Cancer Res Treat. 2000- 64:29.