Акушерство и гинекология гормонотерапия рака молочной железы

В последние годы целый ряд новых гормональныхагентов для лечения рака молочной железы (чистые антиэстрогены,ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов)интенсивно изучаются у женщин с гормонозависимыми опухолями. Этипрепараты сравниваются с "золотым" стандартом тамоксифеном, атакже друг с другом в больших клинических исследованиях.

Тамоксифен vs Анастрозол при диссеминированном раке молочнойжелезы.

Сравнение эффективности ингибитора ароматазыанастрозола с тамоксифеном в качестве гормонотерапии первой линиипроведено в двух больших мультицентровых исследованиях, имевшихсходный дизайн: Европейском и Северо-Американском. [1,2]. Этиисследования продемонстрировали небольшое повышение эффективностианастрозола по сравнению с тамоксифеном, а также увеличение временидо прогрессирования, особенно у больных с положительными рецепторамик эстрогену.

Аналогичные результаты получены также в исследованиииспанских авторов, в котором анастрозол сравнивался с тамоксифеномпри проведении гормонотерапии первой линии у больных с положительнымирецепторами к эстрогену [3] (табл.4).

Таблица 4.
Анастрозол vs Тамоксифен: Барселонское исследование.

	Тамоксифен	Анастрозол	р
Кол-во больных	117	121
Суточная доза	40 мг	1 мг
Эффективность	23%	34%	Нет данных
Среднее время до прогр.	~5 мес.	~9 мес.	<0,05
Ср. продолж. жизни	~9 мес.	~14 мес.	<0,05

В этом сравнительно небольшом исследовании поученоувеличение продолжительности безрецидивного интервала и повышениенепосредственной эффективности при использовании тамоксифена посравнению с анастрозолом. Спектр токсичности был сходным с незначительнымпреобладанием частоты вагинальных кровотечений и ощущения приливову больных, получавших такмоксифен.

Эффективность тамоксифена и анастрозола приперекрестном назначении (cross-over). Частью Европеского и Северо-Американскогоисследований была оценка эффективности перекрестного (cross-over)назначения анастрозола и тамоксифена в случае прогрессирования(больным, получавшим тамоксифен, при прогрессировании назначалсяанастрозол и наоборот) (табл.5) [4].

Таблица 5.
Результаты перекрестного назначения тамоксифена/анастрозола.

	Там > анастрозол	Анастрозол > Там
Кол-во больных	74	85
Эффективность	8%	9%
Стабилизация >24 нед.	52%	41%

Полученные данные свидетельствуют о существеннойактивности анастрозола у больных с прогрессированием на фоне приематамоксифена и наоборот. Это несомненно является обнадеживающимдля больных с гормоночувствительными опухолями молочной железы.Однако, проведение перекреста не позволяет сделать вывод о том,какой же из двух препаратов обеспечил улучшение выживаемости вэтих исследованиях.

Видео: ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

При среднем сроке наблюдения 2 года никаких существенныхизменений содержания холестерина, липопротеидов низкой и высокойплотности, а также триглицеридов не было отмечено ни среди больных,принимавших тамоксифен, ни в группе пациенток, принимавших анастрозол[5].

Летрозол в сравнении с Тамоксифеном при лечении распространенногои раннего рака молочной железы.

Второй ингибитор ароматазы летрозол также являетсяобъектом пристального внимания исследователей. Результаты двухбольших исследований представлены компанией Новартис. В первом(двойном слепом, перекрестном) сравнивалась эффективность летрозолаи тамоксифена при проведении гормонотерапии первой линии у больныхв менопаузе с положительными или неизвестными рецепторами [6].Полученные результаты представлены в табл. 6.

Таблица 6.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном при распространенном ракемолочной железы.

	Летрозол	Тамоксифен	Р
Суточная доза	2,5 мг	20 мг
Кол-во больных	453	454
Средний возраст	65 лет	64 года
РЭ+ и/или РП+	66%	67%
РЭ/РП неизвестны	34%	33%
Предшествующая терапия тамоксифеном	20%	18%
Ср. время до прогрессирования	9,4 мес.	6,0 мес.	0,0001
Эффективность	30%	20%	0,0006
Длительность эффектов	23 мес.	23 мес.	>0,05
Ощущение приливов	18%	15%

В этом исследовании летрозол обеспечивал лучшуюнепосредственную эффективность и более продолжительное время допрогрессирования по сравнению с тамоксифеном. Данные относительновыживаемости отсутствуют. Оба вида лечения переносились больнымисравнительно хорошо. Летрозол оценен в сравнении с тамоксифеномтакже у больных в менопаузе с ранним раком молочной железы [7].В исследование включались больные, которым планировалось органосохраняющеелечение, с гормонозависимыми опухолями. Продолжительность неоадъювантнойгормонотерапии составляла 4 мес., после чего больные подвергалисьхирургическому лечению. Полученные результаты представлены в табл.7.

Таблица 7.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном в качестве предоперационнойгормонотерапии рака молочной железы.

	Летрозол	Тамоксифен	Р
Суточная доза	2,5 мг	20 мг
Кол-во больных	154	170
РЭ+	88%	87%
РП+	66%	60%
HER2+	12%	16%
Эффективность	55%	36%	<0,001
Органосохраняющие операции	45%	35%	0,022
Прогрессирование	12%	6%	0,285
Эффективность для HER2+	69%	17%
Эффективность для HER2-	53%	40%

Полученные данные показали, что летрозол былболее эффективным по сравнению с тамоксифеном при проведении неоадъювантнойгормонотерапии и позволил выполнить большее число органосохраняющихопераций. В исследовании были проанализированы также некоторыемаркеры клинического эффекта. С этих позиций, гиперэкспрессияHER2 была ассоциирована с резистентностью к тамоксифену, но нелетрозолу. Биологические основы этого явления пока не ясны.

Чистые антиэстрогены в сравнении с ингибиторами ароматазы.

Тамоксифен и препараты ему подобные, например,ралоксифен, являются селективными модуляторами рецепторов эстрогенови обладают свойствами как эстрогенов, так и антиэстрогенов. Однимиз перспективных направлений развития гормонотерапии представляетсяиспользование "чистых" антиэстрогенов, обладающих исключительноантиэстрогенной активностью и ассоциирующихся с деградацией рецепторовэстрогенов в опухолевых клетках. Целый ряд доклинических исследованийсвидетельствуют о том, что "чистые" антиэстрогены могут быть полезныв резистентных к тамоксифену случаях рака молочной железы. Этислова в полной мере могут быть отнесены к "чистому" антиэстрогенуфулвестранту (Фазлодекс, ICI 182780), которому посвящены два крупныхрандомизированных исследования (Европейское и Северо-Американское),в которых препарат сравнивался с анастрозолом у резистентных ктамоксифену больных в менопаузе [8,9]. Все пациентки, включенныев исследование, имели положительные РЭ и/или РП, а в случае неизвестногорецепторного статуса ранее отвечали на гормонотерапию. Два дозовыхрежима фулвестранта (125 и 250 мг/сут.) сравнивались с анастрозоломв дозе 1 мг/сут. Характеристика пациенток и предварительные результатыприведены в табл. 8.

Таблица 8.
Фулвестрант vs анастрозол при резистентном к тамоксифену ракемолочной железы.

	Европейское исследование 0020			Северо-Американское исследование0021
Режим	Фулвестрант	Анастрозол	р	Фулвестрант	Анастрозол	р
Доза	250 мг	1 мг		250 мг	1 мг
Кол-во б-ных	222	229		206	194
РЭ+	73%	80%		87%	87%
Предш. адъюв. гормонотерапия	55%	52%		59%	60%
Предшеств. гормонотерапия 1 линии	57%	56%		53%	50%
Время до прогр.	5,5 мес.	5,1 мес.	0,84	5,4 мес.	3,6 мес.	0,43
Эффективность	21%	16%	0,20	17%	17%	NS
Стаб.>24 нед.	24%	29%		25%	19%
Длит. эффекта	14,3 мес.	14,0 мес.		19,3 мес.	10,5 мес.
Приливы	18%	17%		24%	24%

В целом не было выявлено каких-либо существенныхразличий в частоте объективных эффектов или времени до прогрессированиямежду фулвестрантом и анастрозолом. Небольшое различие в длительностиэффекта было отмечено в Северо-Американском исследовании.

Экземестан в сравнении с Тамоксифеном в качестве первой линиитерапии диссеминированного рака молочной железы.

Экземестан в отличие от анастрозола и летрозолаимеет стероидную структуру и необратимо блокирует ароматазу. Сравнениеэффективности экземестана и тамоксифена проведено в рамках рандомизированногоисследования, в котором приняли участие больные диссеминированнымраком молочной железы в менопаузе с положительными РЭ и/или РП[10]. Основные результаты исследования приведены в табл. 9.

Таблица 9.
Экземестан vs Тамоксифен при диссеминированном раке молочной железы.

	Экземестан	Тамоксифен
Суточная доза	25 мг	20 мг
Кол-во больных	56	56
Эффективность	44%	14%
Стаб. >24 недель	11%	25%

В этом исследовании экземестан продемонстрироваллучшие непосредственные результаты лечения по сравнению с тамоксифеном.

Экземестан в неоадъювантной терапии местно-распространенногорака молочной железы. Роль экземестана в предоперационной терапиирака молочной железы оценена в небольшом исследовании II фазы[11], в которое включены 13 больных постменопаузального возрастас РЭ+. Участницы исследования получали экземестан в суточной дозе25 мг в течение 3 месяцев перед хирургическим лечением. В среднемотмечено уменьшение опухолевой массы на 85%, и 83% больных ответилина лечение. В результате изучения биоптатов молочных желез былопоказано, что экземестан снижает циркуляцию периферических и синтезвнутриопухолевых эстрогенов.

Видео: УЗИ и маммография - делать ли?

Итак, несколько рандомизированных исследованийбыли посвящены сравнению тамоксифена и ингибиторов ароматазы впервой линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железыу больных в менопаузе. В целом, ингибиторы ароматазы отличалисьболее благоприятным спектром токсичности по сравнению с тамоксифеном.В большинстве исследований ингибиторы ароматазы продемонстрировалисравнимую с тамоксифеном, а иногда и превосходящую его эффективность.Полученные результаты свидетельствуют о том, что ингибиторы ароматазымогут рассматриваться, наряду с тамоксифеном, как препараты выборадля лечения больных постменопаузального возраста с РЭ+, правдапока нет четких данных об улучшении выживаемости при использованииингибиторов ароматазы. Нерешенным остается и вопрос об оптимальнойпоследовательности назначения ингибиторов ароматазы и тамоксифена.

Выключение функции яичников или химиотерапия в качестве адъювантноголечения.

Видео: Отзыв Alivemax Вылечила рак молочной железы

Возрождается интерес к проблеме аменореи/овариоэктомииу женщин пременопаузального возраста с гормонозависимой болезнью.Полагают, что эффект адъювантной химиотерапии частично реализуетсячерез индуцируемую аменорею- исследования по изучению этой проблемыпризнаны сегодня приоритетными [12]. В частности, в исследованииZEBRA с участием пациенток пременопаузального (<50 лет) возрастас позитивными подмышечными лимфоузлами с большой степенью вероятности(80%) показана эквивалентность назначения гозерелина в течение2 лет и 6 курсов "классического" CMF. В этом открытом рандомизированноммультицентровом исследовании приняли участие 1600 женщин, среднеевремя наблюдения составляет 6 лет.

Среди пациенток с отрицательными РЭ в опухолиCMF был эффективней гозерелина. В то же время среди больных сположительными РЭ эффективность CMF и гозерелина была эквивалентной.Гозерелин назначался в течение 2 лет. Следует отметить, что оптимальнаяпродолжительность выключения функции яичников при раннем ракемолочной железы не определена. С целью ответить на этот вопросисследователи проанализировали судьбу той части больных, у которыхдлительность безрецидивного периода составляла 2,5 года и более,и они уже прекратили прием гозерелина. Наблюдение за этой группойпациенток не выявило различий между историческим контролем (CMF)и гозерелином. Это является аргументом в пользу того, что назначениегозерелина в течение 2 лет является достаточным для осуществленияадъювантной терапии.

Спектр побочных реакций для этих видов адъювантноголечения различен и хорошо известен. Химиотерапия по схеме CMFсопровождается, как правило, тошнотой и рвотой, алопецией, снижениемпоказателей крови. Введение гозерелина в большинстве случаев сопровождаетсяаменореей, причем после отмены гозерелина только 37% пациентокостаются в состоянии менопаузы, в то время как после CMF у 79%женщин менструальная функция не восстанавливается. Одной из составныхчастей исследования был анализ состояния костной системы на фонелечения (табл. 10).

Таблица 10.
Снижение костной плотности (в %) на фоне адъювантного лечения.

Время наблюдения	Гозерелин	CMF
1 год	8,2%	4,5%
2 года	10,5%	6,5%
3 года	6,2%	7,2%

Из представленных данных видно, что выключениефункции яичников с помощью гозерелина приводит к более выраженномупо сравнению с CMF снижению костной плотности. Однако, ожидается,что в случае восстановления функции яичников по окончании приемагозерелина деминерализация будет менее выраженной.

К сожалению в исследовании ZEBRA не был использовантамоксифен, являющийся стандартом адъювантной терапии раннегогормонозависимого рака молочной железы. По этой причине представляетсячрезвычайно сложным использовать полученные результаты в повседневнойпрактике. Тем не менее, в этой работе был наглядно продемонстрировантот факт, что выключение функции яичников у женщин в пременопаузес гормонозависимыми опухолями может быть равноэффектиным назначениюадъювантной химиотерапии CMF. В дальнейшем предстоит оценить,имеет ли преимущества сочетание кастрации с химиотерапией и назначениемтамоксифена по сравнению с каждым из этих методов в отдельности.

Литература.

1. Bonneterre J. Thurlimann B, Robertson JFR,et al. Anastrozole versus tamxoifen as first-line therapy foradvanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results ofthe tamoxifen or arimidex randomized group efficacy and tolerabilitystudy. J Clin Oncol. 2000-18:3748-3757.

2. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozoleis superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breastcancer in postmenopausal women: results of a North American multicenterrandomized trial. J Clin Oncol. 2000-18:3758-3767.

3. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L, SolanaV. Anastrozole vs. tamoxifen in hormone dependent advanced breastcancer: a phase II randomized trial. Program and abstracts ofthe 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 173. Breast Cancer ResTreat. 2000-64:54.

4. Thurlimann B, Roberston JFR, Bonneterre J,et al. Efficacy of tamoxifen following anastrozole (Arimidex)as first-line treatment for advanced breast cancer in postmenopausalwomen. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio BreastCancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract162. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:51.

5. Dewar J, Nabholtz JM, Bonneterre J, et al.The effect of anastrozole (Armidex) on plasma lipids -- data froma randomized comparison of anastrozole versus tamoxifen in postmenopausalwomen with advanced breast cancer. Program and abstracts of the23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 164. Breast Cancer Res Treat.2000-64:51.

6. Smith R, Sun Y, Garin A, et al. Femara (letrozole)showed significant improvement in efficacy over tamoxifen as first-linetreatment in postmenopausal women with advanced breast cancer.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 7.Breast Cancer Res Treat. 2000-64:27.

7. Ellis MJ, Jaenicke F, Llombart-Cussac A,et al. A randomized double-blind multicenter study of pre-operativetamoxifen versus femara (letrozole) for postmenopausal women withER and/or PgR positive breast cancer ineligible for breast conservingsurgery. Correlation of clinical response with tumor gene expressionand proliferation. Program and abstracts of the 23rd Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio,Texas. Abstract 14. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:29.

8. Osborne CK, Pipper J, Jones SE, et al. Faslodex(ICI 182,780) shows longer duration of response compared withArimidex (anastrozole) in post-menopausal (PM) women with advancedbreast cancer (ABC). Preliminary results of a phase III NorthAmerican Trial. Program and abstracts of the 23rd Annual San AntonioBreast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas.Abstract 7. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:27.

9. Howell A, Roberston JFR, Quaresma AlbanoJ, et al. Comparison of efficacy and tolerability of fulvestrant(Faslodex) with anastrozole (Arimidex) in post-menopausal womenwith advanced breast cancer (ABC) -- preliminary results. Programand abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium-December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 6. Breast CancerRes Treat. 2000-64:27.

10. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al.Activity and safety of exemestane (E) as first-line hormonal therapy(HT) in metastatic breast cancer (MBC) patients (PTS): final resultsof an EORTC randomized phase II trial. Program and abstracts ofThe 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 167. Breast Cancer ResTreat. 2000-64:52.

11. Dixon JM, Grattage L, Renshaw L, et al.Exemestane as neoadjuvant treatment for locally advanced breastcancer: endocrinologic and clinical endpoints. Program and abstractsof The 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 170. Breast Cancer ResTreat. 2000-64:53.

12. Jonat W, on behalf of the ZEBRA (ZoladexEarly Breast Cancer Research Association) Trialist`s Group. Zoladex(goserelin) vs. CMF as adjuvant therapy in pre/perimenopausalearly (node positive) breast cancer: preliminary efficacy, QOL,and BMD results from the ZEBRA study. Program and abstracts ofThe 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 13. Breast Cancer ResTreat. 2000-64:29.