Онкология-

Стенина М.Б

Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН,Москва

источник RosOncoWeb.Ru
Адъювантная терапия рака молочной железы

Доцетаксел при операбельном раке молочной железы: результатыисследования BCIRG01

Опубликованы данные первого промежуточного анализа результатовисследования BCRIG01, в котором проведено сравнение эффективностистандартного режима FAC (500/50/500) с таксан-содержащим режимом(с включением Таксотера) ТАС (75/50/500) (1). Оба режима использовалисьс интервалом 3 недели в количестве 6 курсов. Это первое опубликованноеисследование, оценивающее роль доцетаксела (Таксотера) в адъювантнойтерапии рака молочной железы. Ранее в двух других исследованиях(С9344 и В30) была изучена роль паклитаксела, причем одно из них(С9344) показало увеличение безрецидивной и общей выживаемостиу больных с рецептороотрицательными опухолями при использованиипаклитаксела последовательно с режимом АС.

В исследовании BCRIG01 приняла участие 1491 больная раком молочнойжелезы с позитивными подмышечными лимфоузлами- средний возрастсоставил 49 лет, 62% больных имели от 1 до 3 лимфоузлов, у 69%опухоли были рецепторопозитивными по РЭ и РП, у 20% - позитивнымипо HER2/neu. Все больные, имевшие положительные РЭ и РП, получалитакже тамоксифен в дозе 20 мг/сут. в течение 5 лет. Медиана временинаблюдения на момент анализа результатов составила 33 (0-49) мес.

Полученные результаты свидетельствуют о статистически значимомпреимуществе режима ТАС в увеличении безрецидивной и общей выживаемости,особенно в подгруппах больных с положительными РЭ и РП, а такжепри вовлечении в процесс 1-3 подмышечных лимфоузлов (табл. 1).Вместе с тем, использование режима ТАС сопровождалось большейгематологической токсичностью и связанными с ней септическимиосложнениями, правда ни в одной группе не отмечено летальных исходов,обусловленных сепсисом.

Таблица 1.
Результаты исследования BCIRG01.

фбуFACp
Количество больных745746
Количество рецидивов1191700,0002
Количество смертей57760,049
Фебрильная нейтропения, %242
Инфекции 3-4 ст., %2,81,3
Смерти от сепсиса00
Хроническая сердечная недостаточность1,20,1

Значение доцетаксела было оценено также при проведении неоадъювантнойхимиотерапии. В этих исследованиях оценивалась частота морфологическиполных регрессий как одного из наиболее достоверных маркеров увеличениябезрецидивной и общей выживаемости (2). В частности, в двух исследованиях(NSABP-B27 и Hutcheon с соавт.) показано статистически значимоеувеличение частоты морфологически полных регрессий при неоадъювантномназначении доцетаксела после стандартных антрациклин-содержащихсхем, а в одном из них - существенное увеличение 3-летней безрецидивнойи общей выживаемости (3).

В противоположность этим обнадеживающим данным, в другом исследовании,результаты которого были представлены на ASCO-2002, не было выявленостатистически значимых различий в частоте морфологически полныхрегрессий при сравнении эффективности неоадъвантной химиотерапиис использованием режимов АТ (50/75 мг/2) и АС (60/600 мг/м2).Небольшое время наблюдения за больными не позволило авторам оценитьотдаленные результаты лечения (4).

Ингибиторы ароматазы в адъювантной терапии рака молочной железы

Представлены результаты одного из наиболее представительных почислу участниц (9366 больных операбельным раком молочной железыв менопаузе) исследования АТАС, в котором проведено сравнениеэффективности тамоксифена (20 мг/день), анастрозола (1 мг/день)и их комбинации при адъювантном применении в течение 5 лет.

Средний возраст больных составил 64 года- 84% имели положительныйрецепторный статус, 34% - позитивные подмышечные лимфоузлы, 21%больных ранее получали адъювантную химиотерапию. Прием анастрозолаассоциировался с уменьшением риска рецидивирования на 17% (1%в абсолютных значениях) по сравнению с тамоксифеном (р=0,0129)-комбинация анастрозола и тамоксифена не отличалась по эффективностиот монотерапии тамоксифеном. Следует отметить, что прием анастрозолаассоциировался также с существенным снижением риска развития контралатеральногорака молочной железы (р=0,0068). Костно-мышечные боли, а такжепереломы костей значительно чаще наблюдались в группе анастрозола,в то время как тромбоэмболические эпизоды и гинекологические осложнения,включая рак эндометрия, значительно чаще встречались в группетамоксифена. Таким образом, анастрозол может рассматриваться какальтернатива тамоксифену у больных в менопаузе с положительнымирецепторами. Прием анастрозола значительно снизил частоту развитияконтралатерального рака, и этот факт является основанием для изучениягруппы ингибиторов ароматазы как средств профилактики рака молочнойжелезы в группах с повышенным риском.

Несмотря на то, что анастрозол продемонстрировал превосходствоперед тамоксифеном, последний пока остается стандартом адъювантнойгормонотерапии (срок приема - 5 лет), так как время наблюденияв исследовании АТАС, равное 33 мес., является, по мнению большинстваспециалистов, недостаточным для того, чтобы рекомендовать анастрозолв качестве стандарта адъювантной эндокринотерапии.

Индуцированная химиотерапией аменорея не всегда свидетельствуетоб истинной менопаузе

Braverman с соавт. (5) оценили гормональный фон у 16 женщин (среднийвозраст 43 года) с наступившей вследствие химиотерапии аменореейпродолжительностью от 3 до 44 мес. (медиана - 8,5 мес.). Уровеньсывороточного эстрадиола у 60% больных соответствовал пременопаузальномунесмотря на то, что уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)находился в постменопаузальном диапазоне. Полученные данные необходимопринимать во внимание при назначении ингибиторов ароматазы женщинамс индуцированной химиотерапией аменореей. Очевидно, что у этойкатегории больных менопаузальный статус необходимо подтверждатьопределением уровня эстрадиола и ФСГ, которые в дальнейшем должныконтролироваться каждые 3 мес.

Различия одновременного и последовательного назначения адъювантнойхимиотерапии и тамоксифена

В исследовании Albain с соавт. (6) приняли участие 1477 женщинпостменопаузального возраста с гормонозависимым раком молочнойжелезы, рандомизированных на 3 группы в зависимости от вариантаадъювантной терапии:

тамоксифен в течение 5 лет (n=361)-
CAF с последующим назначением тамоксифена (n=566)-
CAF с одновременным назначением тамоксифена (n=550).
Первый промежуточный анализ (при медиане наблюдения 7 лет) показалстатистически значимое улучшение безрецидивной (76% vs 67%) иобщей (84% vs 79%) выживаемости у больных, получавших в дополнениек тамоксифену CAF (7), что свидетельствовало о положительном влиянииадъювантной химиотерапии у постменопаузальных больных с гормонозависимойболезнью (8). Последний статистический анализ при медиане наблюдения8,5 лет показал преимущества последовательного назначения тамоксифена.

Сходные результаты были получены исследовательской группой GeiCAM(9). Таким образом, при наличии показаний к адъювантному назначениютамоксифена и химиотерапии у больных в менопаузе с гормонозависимойболезнью эндокринотерапию следует отложить до завершения химиотерапии.

Лечение метастатического рака молочной железы

Гормонотерапия метастатического рака молочной железы



Гормонотерапия по-прежнему остается одним из основных методовлечения метастатического рака молочной железы, а предметом наибольшегонаучного интереса последних лет является группа ингибиторов ароматазы,включающая два нестероидных препарата анастрозол и летрозол истероидный препарат экземестан.

Представлены результаты прямого сравнения анастрозола и летрозола(10) у больных, получавших ранее тамоксифен с адъювантной илилечебной целями. В исследовании приняли участие в общей сложностиболее 700 больных в состоянии менопаузы. Характеристика больныхи полученные результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2.
Летрозол в сравнении с анастрозолом (исследование FEM-INT 101)

ЛетрозолАнастрозол
Дозы2,5 НЗ/УХФ.1 НЗ/УХФ.
Количество больных356357
Медиана возраста63,5 ЗПДБ63 ЗПДБ
РЭ неизвестны51%53%
Висцеральные метастазы52%52%
Время до прогрессирования (медиана)5,7 НЕУ.5,7 НЕУ.
Частота объективных эффектов (ПР+ЧР)19,1%12,3%
Частота клинического улучшения (ПР+ЧР+СТ)27%23%
Частота объективных эффектов при РЭ+17,3%16,8%
Общая выживаемость22 НЕУ.20 НЕУ.

Таким образом, статистически значимые различия между сравнивавшимисяпрепаратами были получены только для частоты объективных эффектов(р=0,014), причем в подгруппе больных с положительными РЭ этипоказатели не различались. По отдаленным результатам лечения (времядо прогрессирования, продолжительность жизни) различий в сравниваемыхгруппах не выявлено. Токсичность также была сходной. Эти обстоятельствапозволяют говорить о летрозоле и анастрозоле как об идентичныхпрепаратах эндокринотерапии второй линии метастатического ракамолочной железы.

По-прежнему актуальной остается проблема резистентности к тамоксифену.Osborn с соавт. (11) сообщили о свойствах коактиватора эстрогеновыхрецепторов AIB-I, который способен усиливать эстрогенные свойстватамоксифена. Функция самого AIB-I, в свою очередь, активизируетсяHER-2. Авторы полагают, что AIB-I может служить маркером резистентностик тамоксифену, особенно в сочетании с высокой экспрессией HER-2.

Интересные данные приведены в сообщении Parker и Webster (12),касавшемся сравнения результатов использования фулвестранта ианастрозола у больных с резистентностью к тамоксифену: оба препаратаобеспечивали сходную частоту объективных эффектов и клиническогоулучшения, а также медиану времени до прогрессирования, при этоммедиана продолжительности эффектов при использовании фулвестрантабыла существенно больше (16,7 и 13,6 мес., р=0,0003).

Химиотерапия метастатического рака молочной железы

Продолжается изучение таксан-содержащих режимов. Sikov с соавт.(13) сообщили о результатах сравнительный оценки различных еженедельныхрежимов введения паклитаксела при метастатическом раке молочнойжелезы: в частности, двухкратное увеличение еженедельной дозыпо сравнению со стандартной (80 мг/2 еженедельно) не привело кулучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения, нозначительно повысило частоту эпизодов фебрильной нейтропении ипериферической полинейропатии.

Mackey с соавт. (14) представили результаты сравнения эффективностии токсичности комбинаций ТАС (доцетаксел+доксорубицин+циклофосфан)и FAC (5-фторурацил+доксорубицин+циклофосфан) при метастатическомраке молочной железы. Ранее сообщалось о более высокой частотеобъективных эффектов при использовании режима ТАС. Анализ отдаленныхрезультатов не позволил выявить преимуществ таксан-содержащегорежима в увеличении продолжительности жизни больных, что возможносвязано с большой частотой назначения монотерапии таксанами вгруппе больных, получавших не первом этапе FAC. Принимая во вниманиезначительно большую частоту случаев фебрильной нейтропении прииспользовании режима ТАС (29% и 5%), целесообразность назначенияего при диссеминированном раке молочной железы, т.е. с паллиативнойцелью, представляется сомнительной.



90-е годы были не только эрой таксанов, но и эрой высокодознойхимиотерапии с трансплантацией костного мозга. В целом результаты,полученные при лечении больных метастатическим раком молочнойжелезы можно назвать отрицательными. В сообщениях, представленныхна ASCO в этом году, авторам также не удалось продемонстрироватьулучшения отдаленных результатов при проведении высокодозной химиотерапиипо сравнению со стандартной (15-17). На основании полученных данныхсделан вывод о бесперспективности высокодозной химиотерапии прилечении больных распространенным раком молочной железы.

Биотерапия диссеминированного рака молочной железы

В этом разделе неожиданными оказались результаты, представленныеJohnston с соавт. (18), которые сообщили о способности ингибиторафарнезилтрансферазы (FTI) R115777 индуцировать ремиссию примерноу 25% больных раком молочной железы, резистентных к химиогормонотерапии.

Контралатеральный рак молочной железы: биология и возможностилечения

Контралатеральный рак молочной железы развивается у части больных,имевших в анамнезе рак молочной железы. На практике зачастую бываетсложно дифференцировать метастазы во вторую молочную железу отпервичного контралатерального рака молочной железы. В этой ситуацииможет оказаться полезной информация о рецепторном статусе обеихопухолей. Имеются данные о том, что у больных с рецептороположительнымипервыми опухолями вторые также оказываются рецептороположительнымии наоборот. Этот факт свидетельствует о том, что биологическиеособенности опухоли предопределены генетическими, гормональнымии другими факторами, и формирование фенотипа опухолевой клеткине является случайным процессом.

Sandra Swain представила результаты наблюдения за 5513 больными,принимавшими участие в трех исследованиях NSABP (B-18, В-22 иВ-25). Дизайн этих исследований был сходным и предполагал адъювантноеназначение тамоксифена женщинам старше 50 лет и отсутствие эндокринотерапиитамоксифеном у женщин моложе 50 лет (19). Всего за 10-летний срокнаблюдения выявлены 176 случаев контралатерального рака молочнойжелезы, 66 из которых были исключены из анализа, так как либопредставляли собой протоковую карциному либо не имели характеристикирецепторного статуса. Таким образом проанализированы были 110случаев контралатерального рака молочной железы, среди которых1/3 были рецептороотрицательными и 2/3 - рецептороположительными.

Представленные данные свидетельствуют о влиянии уровня РЭ первичнойопухоли на аналогичную характеристику контралатерального ракамолочной железы. Этот эффект был наиболее выраженным в подгруппебольных, не получавших тамоксифен, который, как оказалось, способенуменьшать частоту развития вторых рецептороположительных опухолей.Взаимовлияние между рецепторным статусом первичной опухоли и контралатеральногорака было наименее выраженным в подгруппе больных, получавшихтамоксифен.

Аналогичные закономерности были выявлены и для гистологическоговарианта первичной опухоли и контралатерального рака: например,у женщин с первичной протоковой карциномой контралатеральный ракчаще имел такое же гистологическое строение, то же наблюдалосьпри лобулярном варианте. Эти закономерности не являются абсолютными.В то же время предсуществующие условия развития опухоли, по-видимому,определяют фенотип как первичного, так и контралатерального ракамолочной железы.

Литература.

1. Nabholtz J-M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Phase III trialcomparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) withFAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvanttreatment of node positive breast cancer patients: interim analysisof the BCIRG 0001 study. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002-Orlando, Florida. Abstract 141.

2. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperativechemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer.J Clin Oncol. 1998-16:26782-2685.

3. NSABP Investigators. The effect of primary tumor responseof adding sequential Taxotere to Adriamycin and cyclophosphamide:preliminary results from NSABP protocol B-27. Breast Cancer ResTreat. 2001-69:210. Abstract 5.

4. Evans T, Gould A, Foster E, Crown JP, Leonard R, Mansi JL.Phase III randomized trial of Adriamycin and docetaxel versusA and cyclophosphamide as primary medical therapy in women withbreast cancer: an ACCOG study. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002-Orlando, Florida. Abstract 136.

5. Braverman AS, Sawhney H, Tendler A, Patel N, Rao S. Pre-menopausalserum estradiol levels may persist after chemotherapy-inducedamenorrhea in breast cancer. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002-Orlando, Florida. Abstract 164.

6. Albain KS, Green J, Ravdin PM, et al. Adjuvant chemohormonaltherapy for primary breast cancer should be sequential insteadof concurrent: initial results from intergoup trial 0100 (SWOG-8814).Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract143.

7. Albain K, Green S, Ravdin P, et al. Overall survival aftercyclophosphamide, Adriamycin, 5-FU and tamoxifen (CAFT) is superiorto T alone in postmenopausal, receptor(+) breast cancer: new findingsfrom phase III Southwest Oncology Group Intergroup Trial S8814(INT-0100). Proc Am Soc Clin Oncol. 2001-20:24a. Abstract 94.

8. Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group. Polychemotherapyfor early breast cancer: an overview of the randomised trials.Lancet. 1998-352:930-942.

9. Pico C, Martin M, Jara C, et al. Epirubicin-cyclophosphamidechemotherapy plus tamoxifen administered concurrent versus sequential:randomized phase III trial in postmenopausal node-positive breastcancer patients: GeiCAM 9401 study. Program and abstracts of theAmerican Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 144.

10. Rose C, Vtoraya O, Pluzanska A, et al. Letrozole vs anastrozole:second-line treatment in postmenopausal women with advanced breastcancer. Program and abstracts of the American Society of ClinicalOncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 131.

11. Osborne CK, Bardou VJ, Hilsenbeck SG, et al. The estrogenreceptor AIB1 (SRC3) in combination with HER-2 is a prognosticand predictive marker in patients with breast cancer. Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38thAnnual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 129.

12. Parker LM, Webster A. Greater duration of response in patientsreceiving fulvestrant (Faslodex) compared with those receivinganastrazole (Arimidex). Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002-Orlando, Florida. Abstract 160.

13. Sikov WM, Kananic S, Mangalik A, et al. Multicenter, 3-armrandomized study of high-dose weekly paclitaxel (HDWP) versusstandard-dose weekly paclitaxel (SDWP) for metastatic breast cancer.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract134.

14. Mackey JR, Paterson A, Dirix LY, et al. Final results ofthe phase III randomized trial comparing docetaxel, doxorubicinand cyclophosphamide to FAC as first-line chemotherapy for patientswith metastatic breast cancer. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002-Orlando, Florida. Abstract 137.

15. Stadtmauer EA, O`Neill A, Goldstein LJ, et al. Conventional-dosechemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologousstem-cell transplantation for metastatic breast cancer: 5-yearupdate of the `Philadelphia trial` (PBT-1). Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 169.

16. Schmid P, Samonigg H, Nitsch T, et al. Randomized trial ofup front tandem high-dose chemotherapy compared to standard chemotherapywith doxorubicin and paclitaxel in metastatic breast cancer. Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38thAnnual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 171.

17. Biron P, Durand M, Roche H. High dose thioepa, cyclophosphamideand stem cell transplantation after 4 FEC 100 compared with 4FEC alone allowed a better disease-free survival but the sameoverall survival in first-line chemotherapy for metastatic breastcancer: results of the PEGASE 03 French Protocol. Program andabstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th AnnualMeeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 167.

18. Johnston SR, Hickish T, Houston S, et al. Efficacy and tolerabilityof two dosing regimens of R115777 (Zarnestra), a farnesyl proteintransferase inhibitor, in patients with advanced breast cancer.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract138.

19. Swain SM, Wilson J, Eleftherios M, et al. Estrogen receptor(ER) status of primary breast cancer is predictive of ER statusof contralateral breast cancer (CBC). Program and abstracts ofthe American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 150.


Похожее