Онкология-
А.А.Трякин
Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН,Москва
источник RosOncoWeb.Ru
Распространенный мелкоклеточный рак легкого (МРЛ): без больших прорывовЗа последние десятилетие проведена целая серия клинических исследованийпо оценке роли паклитаксела при лечении мелкоклеточного рака легкого(МРЛ). В монотерапии его эффективность составляет 30 - 60% с медианойвыживаемости, сравнимой при комбинации цисплатин + этопозид (1,2)-в комбинации с этопозидом и цисплатином достигается медиана выживаемости11 мес. с 1-годичной выживаемостью 43 % (3). Это послужило основаниемдля проведения рандомизированного исследования для оценки эффективностикомбинации с включением паклитаксела в первой линии терапии МРЛ.587 пациентов распространенным МРЛ в течение двух месяцев были рандомизированына стандартный режим ЕР (этопозид 80 мг/2 1-3 дни, цисплатин 80мг/2 1 день), либо на тройную комбинацию ЕР + паклитаксел, в которойк вышеуказанной комбинации добавлялся паклитаксел (175 мг/м2 1 день)при поддержке G-CSF (4 - 18 дни) (4). К сожалению, увеличив токсичность,не удалось улучшить выживаемость больных (таблица 1).Таблица 1.
Этопозид/ цисплатин в сравнении с паклитаксел/цисплатин/этопозид.
| PET | EP | |
|---|---|---|
| Полный эффект | 17 % | 8 % |
| Медиана выживаемости | 10.35 мес. | 9.86 мес. |
| 1-годичная выживаемость | 37 % | 36 % |
Двойные и тройные комбинации: попытки добавления этопозида.
Filippo de Marinis с соавт. (5) сравнили комбинации гемцитабин/цисплатин (PG) + этопозид (PEG). Доза цисплатина в обоих режимахсоставляла 70 мг/2 на 2 день каждые 3 недели. В двойной комбинациигемцитабин назначался в дозе 1200 мг/2 1, 8 дни, тогда как в тройнойего доза редуцировалась до 1000 мг/2 1, 8 дни. Этопозид добавлялсяв небольшой дозе 50 мг/2 1-3 дни. 47 % больных составили больныес ограниченным МРЛ, которым после окончания 4 курсов химиотерапиипроводилась лучевая терапия.
122 пациента приняло участие в исследовании. Частота объективногоответа была сходной в группах PG и PEG - 69 % и 70 %, соответственно,хотя полные эффекты в тройной комбинации достигались значительночаще (24 % и 4 %). Естественно, что тройной режим вызывал большуютоксичность ? 3 степени, чем PG: нейтропения (44 % и 24 %), фебрильнаянейтропения (9% и 0 %), анемия (16 % и 8 %), тромбоцитопения (42% и 26 %), хотя различия не достигли статистической достоверности.Данные по выживаемости не представлены из-за малого срока наблюденияза больными.
Японские исследователи, основываясь на результатах предыдущегоисследования, показавшего превосходство комбинации иринотекан+ цисплатин над стандартным ЕР (6), предприняли новый протокол,где этопозид интегрировался в режим иринотекан + цисплатин (7).Использовались два режима: режим А состоял из еженедельного цисплатина25 мг/2 вместе с иринотеканом 90 мг/2 1, 3, 5, 7, и 9 недели +этопозид 60 мг/2 1-3 дни на 2, 4, 6 и 8 неделях. В режиме В цисплатин60 мг/2 в 1 день + этопозид 50 мг/2 1-3 дни каждые 4 недели применялсяв комбинации с иринотеканом 60 мг/2 1, 8, 15 дни. Проводилосьдо 4 курсов с поддержкой G-CSF в обоих режимах. Существенных различийв токсичности не наблюдалось. Общая эффективность для еженедельной(группа А) комбинации составила 84 %, для 4-недельной (группаВ) - 77 %. 4-недельная комбинация показала преимущества в отдаленныхрезультатах: медиана выживаемости и 1-годичная выживаемость вгруппах А и В составили 8,9 мес. и 13,8 мес., 40 % и 56 %, соответственно.Она и рекомендуется авторами для дальнейшего исследования в IIIфазе.
Терапия больных МРЛ с плохим прогнозом
Одним из интересных сообщений в лечении данной категории больныхявилось исследование из Великобритании, в котором James с коллегами(8) в рамках III фазы сравнивали комбинации гемцитабин (1200 мг/21, 8 дни)/ карбоплатин (AUC 5 в 1 день) (GC) и стандартный этопозид/цисплатин (ЕР). Критериями включения являлись пациенты с ограниченнымили распространенным МРЛ, имеющих статус по ECOG > 1 или уровеньщелочной фосфатазы > 1,5 х верхней границы нормы. Приняло участие241 больной, 43 % имело ограниченный процесс. Гематологическаятоксичность обоих режимов существенно не различалась, тогда какпо негематологической, включая и число госпитализаций, явные преимуществабыли за экспериментальной комбинацией. Частота объективного ответа- 58 % и 63 %, также как и медиана выживаемости - 8,1 и 8,2 мес.,соответственно, в группах GC и ЕР не различались. Таким образом,с учетом лучшей переносимости комбинации GC, она может быть рекомендованадля данной группы пациентов.
Паклитаксел/ карбоплатин/ топотекан: обещающие результаты?
SWOG предприняло II фазу исследования комбинации топотекан (1мг/2 1-4 дни) паклитаксел (175 мг/2 4 день) + карбоплатин (AUC5 4день) + G-CSF (9). 82 пациента с распространенным заболеваниембыло включено в исследование. Медиана времени до прогрессированиясоставила 7 месяцев, медиана общей выживаемости - 12 месяцев с1годичной выживаемостью 50 %. Лишь у 4 больных развилась фебрильнаянейтропения, хотя тромбоцитопения ? 3 степени встречалась у 44%, а анемия ? 3 степени - у 15 % пациентов.
Несмотря на хорошие результаты, полученные при использованиикомбинации с включением топотекана, опыт свидетельствует, чтомногие препараты и режимы, демонстрирующие замечательные свойствана этапе II фазы, полностью утрачивают их при проведении рандомизированныхисследований. Примером этого является другое исследование SWOG,показавшее что при использовании комбинации цисплатина, этопозидаи паклитаксела достигается медиана выживаемости 11 месяцев и 1-годичнаявыживаемость 43% (3). К сожалению, при проведении рандомизированногоисследования результаты были скромнее и не превосходили результатовстандартной комбинации EP (4).
Новые препараты: разочаровывающие результаты.
Экспрессия c-Kit (CD117) обнаруживается в 50 - 70 % случаев МРЛ.В исследовании, предпринятом Johnson с коллегами (10), изучаласьэффективность иматиниба мезилата (STI-571) - низкомолекулярногоингибитора c-Kit-зависимых тирозин киназ. На 19 пациентов, 9 изкоторых ранее даже не получали химиотерапию, не было достигнутони одного объективного ответа. При изучении опухолевых блоков,лишь у 4 (21 %) иммуногистохимически была обнаружена экспрессияc-Kit.
В другом исследовании из Северной Америки, возглавляемым Heymach(11), ингибитор фарнезил-трансферазы R115777 назначался пациентамс потенциально чувствительными к химиотерапии рецидивами МРЛ.22 больных получали препарата в дозе 400 мг х 2 раза в день втечение 2 недель с последующим недельным интервалом. Объективныхэффектов также получено не было, хотя у 1 пациента зафиксированадлительная (6 мес.) стабилизация. Медиана выживаемости этой группысоставила лишь 65 дней, что очевидно меньше результатов, ранеедостигнутых от назначения топотекана и иринотекана у аналогичныхбольных. Полученные отрицательные данные не являются неожиданными:МРЛ не относится к опухолям, сильно ассоциированным с экспрессиейras - мишени R115777.
Ограниченный МРЛ: новый взгляд на старые исследования.
LeChevalier раньше показал, что эскалация доз цисплатина и циклофосфанана 33 % на первом цикле химиотерапии у больных с ограниченнымМРЛ улучшает выживаемость. В экспериментальной группе назначалсяциклофосфан 400 мг/2 2 - 5 дни, цисплатин 100 мг/2 1 день, доксорубицин40 мг/2 1 день, этопозид 75 мг/2 1-3 дни на первом цикле. В последующих5 курсах доза циклофосфана снижалась до 225 мг/2 2 - 5 дни, ацисплатина - до 80 мг/2.
В этом году на ASCO были доложены обновленные результаты этогоисследования, в котором приняло участие 295 пациентов (12). Обегруппы были хорошо сбалансированы по прогностическим признакам.Не было различий в реальной интенсивности терапии, частоте полныхэффектов и общей выживаемости, медиана которой составила 19 мес.в обеих группах. 5-летняя выживаемость при высокодозном режимесоставила 16 %, в сравнении с 18 % при стандартном режиме. Этиданные показывают отсутствие влияния на результаты лечения эскалациидоз химиопрепаратов выше стандартных. Возможно, это исследованиепоставит точку в попытках внедрения интенсификации терапии в леченииМРЛ.
Однако роль интенсификации в лучевой терапии МРЛ более неопределенна.Choi с коллегами (13) сообщил отдаленные результаты небольшой(50 пациентов) I фазы рандо-мизированного исследования GALGB 8837.В нем изучалось значение эскалации доз для двух различных схемоблучения (один или два раза в день). Все пациенты получали ин-дукционнуютерапию этопозидом (80 мг/2 1-3 дни), цисплатином (33 мг/2 1-3дни) и циклофосфамидом (500 мг/2 1 день), а на 4 и 5-м курсах(без циклофосфамида) дополнительно проводилась лучевая терапия.В обеих группах лучевой терапии производилась покогортная эскалациядоз до максимально переносимой (МПД), которая в группе ускоренного(2 раза в день) фракционирования составила 45 Гр (30 фракций),а в группе стандартного не была достигнута на СОД 70 Гр (45 фракций).Отдаленные результаты приведены в таблице 2.
Таблица 2.
Отдаленные результаты исследования GALGB 8837 (13).
| Медиана выжи; ваемости | 2-летняя общаявыживаемость | 6- летняя общаявыживаемость | |
|---|---|---|---|
| Ускоренное фракционирование | 24 мес. | 52 % | 20 % |
| Стандартное фракционирование | 29.8 мес. | 55 % | 36 % |
| Все больные | 25.4 мес. | 53 % | 28 % |
Добавление новых агентов к стандартным режимам.
Mori с коллегами (14) попытались ввести иринотекан в стандартнуютерапию ограниченного МРЛ. 31 пациент получали конкурентно лучевуютерапию (СОД 45 Гр), цисплатин (80 мг/2 1 день) и этопозид (100мг/2 1-3 дни), с последующими 3 курсами иринотекана (60 мг/2 1,8, 15 дни) и цисплатина (60 мг/2 1 день) с интервалом в 4 недели.1-годичная выживаемость составила 79,3 % для всех больных и 87,5% - для завершивших всю терапию. Медиана выживаемости не достигнута.Основываясь на этих данных, Японская Клиническая Онкологическаягруппа (JCOG) планирует сравнить данный режим со стандартным ЕР+ лучевой терапией.
В другом сходном исследовании Satio с коллегами (15) сравнилибольных ограниченным МРЛ, получавших химиолучевое лечение - курсстандартного ЕР с лучевой терапией (по 1,5 Гр х 2 раза в день,СОД 45 Гр) с последующими тремя курсами либо IP (иринотекан 60мг/2 1, 8, 15 дни, цисплатин 60 мг/2 1 день), либо IPE (аналогичныйIP + этопозид 50 мг/2 2-4 дни). Последняя комбинация оказаласьдостаточно токсичной: лишь 3 из 9 пациентов смогли полностью завершитьтерапию, 1 умер от токсичности. Общая эффективность в обеих группахсоставила 92 %, хотя частота полных эффектов в группе IPE достигла33 % в сравнении с 9 % в IP. Учитывая неприемлемую токсичностьэкспериментального режима, применение его в данном виде не представляетсявозможным.
SWOG доложила результаты II фазы исследования комбинации тирапазамина- уникального препарата, уменьшающую гипоксию в опухолевых тканях,с режимом ЕР + лу-чевая терапия (1,5 - 2 Гр/день, СОД 61 Гр) (16).Тирапазамин вводился в дозе 260 - 330 мг/2 перед каждым введениемцисплатина во время химиолучевого этапа лечения. Сравнивая сосходным исследованием SWOG 9713, где изучались ЕР/ лучевая терапия,добавление нового препарата привело к увеличению тошноты/ рвоты(35 % против 10 %) и частоты эзофагитов (35 % против 23 %). Отдаленныерезультаты еще не оценены.
Grey с коллегами (17) изучили комбинацию паклитаксел (135 мг/21 день), карбоплатин (AUC 5), топотекан (0,75 мг/2 1-3 дни) совместнос лучевой терапией (СОД 61,2 Гр), начинаемой на третьем курсехимиотерапии. 78 пациентов участвовало в протоколе. Частота полныхэффектов составила 51 % с 1-годичной выживаемостью без прогрессирования65 % и ожидаемой медианой выживаемости 20 мес. Токсичность былаумеренной, лишь 3 больных умерли от осложнений терапии (двое отлучевого пульмонита и один от нейтропении/ пневмонии). Полученныерезультаты не выделяются, однако, среди других исследований, вкоторых лучевая терапия стартовала одновременно с химиотерапией.
И, наконец, Videtic с соавторами (18) изучили влияние отказаот курения на результаты терапии больных с ограниченным МРЛ. Ранеебыло показано, что продолжение курения в данной группе повышаетриск развития вторичных опухолей в 60 раз в сравнении с теми,кто бросил курить до постановки диагноза. Была исследована выживаемость215 пациентов, получавших альтернативные режимы циклофосфамид/доксорубицин/ винкристин с ЕР и лучевой терапией и достигших 2-и 5-летней выживаемости 22,7 % и 7 %, соответственно (таблица33). Данные о курении были собраны у 186 (86,5 %) больных. Выживаемостьпродолжавших курить оказалась достоверно хуже, чем у более сознательныхпациентов (р = 0,0017).
Таблица 3.
Выживаемость курящих и некурящих больных ограниченным МРЛ.
| Некурящие | Курящие | |
|---|---|---|
| Число больных | 107 (58%) | 79 (42%) |
| Безрецидивная выживаемость | ||
| 14.8 мес. | 15.8 мес. | |
| 32 % | 18 % | |
| 18 % | 7 % | |
| Общая выживаемость | ||
| 18 мес. | 13.6 мес. | |
| 28 % | 16 % | |
| 8.9 % | 4 % |
Выводы.
Не смотря на многочисленные попытки следует признать, что запоследние 10 лет не удалось существенно улучшить результаты леченияМРЛ. Комбинация EP (цисплатин + этопозид) остается `золотым стандартом`проведения первой линии химиотерапии. Будут продолжаться исследованияпо внедрению новых препаратов в химиотерапию первой линии и ихкомбинация с лучевой терапией, изучаться потенциальная роль консолидирующейтерапии вакцинами или нейропептидами. Так, ожидаются результатырандомизированного исследования, в котором определяется значение`адъювантной` иммунотерапии с моноклональными антителами к ВЕС2и BCG в сравнении с наблюдением у успешно леченных больных ограниченнымМРЛ. С нетерпением ждем и результатов другого исследования изСеверной Америки, где при распространенном МРЛ сравниваются комбинациииринотекан/ цисплатин и этопозид/ цисплатин.
Литература.
1. Ettinger DS, Finkelstein DM, Sarma RP, Johnson DH. Phase IIstudy of paclitaxel in patients with extensive-disease small-celllung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J ClinOncol. 1995-13:1430-1435.
2. Kirschling RJ, Grill JP, Marks RS, et al. Paclitaxel and G-CSFin previously untreated patients with extensive stage small-celllung cancer: a phase II study of the North Central Cancer TreatmentGroup. Am J Clin Oncol. 1999-22:517-522.
3. Kelly K, Bunn PA, Lovato L, Crowley J, Livingston RB, GandaraDR. Final results from Southwest Oncology Group Trial (SWOG) 9705:a phase II trial of cisplatin, etoposide and paclitaxel (PET)with G-CSF in untreated patients (pts) with extensive stage smallcell lung cancer (SCLC). Program and abstracts of the 36th AnnualMeeting of the American Society of Clinical Oncology- May 20-23,2000- New Orleans, Louisiana. Abstract 1923.
4. Niell HB, Herndon JE, Miller AA, et al. Randomized phase IIIintergroup trial (CALGB 9732) of etoposide (VP-16) and cisplatin(DDP) with or without paclitaxel (TAX) and G-CSF in patients withextensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC). Program andabstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th AnnualMeeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1169.
5. Filippo de Marinis, Cesare Gridelli, Marco Lombardo, et al.A multicenter randomised phase II study of cisplatin, etoposide,gemcitabine (PEG) versus cisplatin, gemcitabine (PG) as firstline treatment in patients with small cell lung cancer (SCLC):preliminary results. Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando,Florida. Abstract 1219.
6. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatincompared with etoposide plus cisplatin for extensive small-celllung cancer. N Engl J Med. 2002-346:85-91.
7. Sekine Ikuo, Yutaka Nishiwaki, Kazumasa Noda, et al. Randomizedphase II study of cisplatin (P), irinotecan (I), and etoposide(E) combinations administered weekly or every four weeks for extensivesmall cell lung cancer (ESCLC): JCOG9902-DI. Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting,May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1223.
8. James LE, Rudd R, Gower NH, et al. A phase III randomisedcomparison of gemcitabine/carboplatin (GC) with cisplatin/etoposide(PE) in patients with poor prognosis small cell lung cancer (SCLC).Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract1170.
9. Dunphy F, Hesketh P, Chansky K, Gandara DR. Southwest OncologyGroup trial (SWOG) 9914: phase II trial of paclitaxel, carboplatinand topotecan (PCT) in untreated patients (pts) with extensivesmall cell lung cancer (SCLC). Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002-Orlando, Florida. Abstract 1184.
10. Johnson BE, Fisher B, Fisher T, et al. Phase II study ofSTI571 (Gleevec[TM]) for patients with small cell lung cancer.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract1171.
11. Heymach JV, De Porre PM, DeVore RF III, et al. Phase II studyof the farnesyl transferase inhibitor (FTI) R115777 (Zarnestra)in patients with relapsed small cell lung cancer (SCLC). Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38thAnnual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1275.
12. Le Chevalier T, Riviere A, Pignon JP, et al. Is there anoptimal dose for frontline chemotherapy (CT) in limited smallcell lung cancer (SCLC)? Results of a randomized trial in 295patients from the French Cancer Centers Group. Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting,May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1172.
13. Choi NC, Herndon J, Rosenman J, et al. Long term survivaldata from CALGB 8837: radiation dose escalation and concurrentchemotherapy (CT) in limited stage small cell lung cancer (LD-SCLC).Possible radiation dose-survival relationship. Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting,May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1190.
14. Mori K, Kubota K, Nishiwaki Y, et al. Cisplatin and etoposideplus concurrent accelerated hyperfractionated thoracic radiotherapy(TRT) followed by three cycles of irinotecan and cisplatin forthe treatment of limited-stage small-cell lung cancer (SCLC)-updated results: JCOG 9903-DI. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002-Orlando, Florida. Abstract 1173.
15. Saito H, Takada Y, Eguchi K, et al. Randomized phase II studyof cisplatin, etoposide and concurrent thoracic radiotherapy (TRT)followed by irinotecan and cisplatin or irinotecan, cisplatinand etoposide in patients with limited stage small-cell lung cancer(SCLC): a West Japan Thoracic Oncology Group trial. Program andabstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th AnnualMeeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1240.
16. Le Q-T, Chansky K, Williamson SK, et al. SWOG 0004 - pilotstudy of tirapazamine (TPZ) plus cisplatin/etoposide (PE) andconcurrent thoracic radiotherapy (RT) in limited small cell lungcancer (LSCLC). Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando,Florida. Abstract 1174.
17. Gray JR, Hainsworth JD, Burris HA III, et al. Paclitaxel/carboplatin/topotecanwith concurrent high-dose radiation therapy (RT) for the treatmentof limited stage small cell lung cancer (SCLC): a Minnie PearlCancer Research Network phase II trial. Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting,May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1189.
18. Videtic GM, Stitt L. Patients who smoke during concurrentchemoradiation (ChT/RT) for limited small cell lung cancer (LSCLC)have decreased survival. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002-Orlando, Florida. Abstract 1176.
Дерматология и венерология-меланома кожи