Онкология-

М.Н. Нариманов

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН,Москва

источник RosOncoWeb.Ru
Рак поджелудочной железы относится к наиболее резистентным к лечениюопухолям. В 2001 году рак поджелудочной железы занимал 5 место посмертности смертей среди опухолевых заболеваний в США [1] что объясняетсякак невозможностью ранней диагностики, так и отсутствием эффективнойсистемной терапии. В этом году на митинге ASCO было много сообщений,предполагающих, свидетельствующих о наличии некоторого прогрессав этой области онкологии.

Комбинации с гемцитабином.

Оксалиплатин + гемцитабин.

NCCTG провело исследование 2 фазы, в котором сравнивалась эффективностькомбинации оксалиплатина с гемцитабином [2]. В этом исследованиигемцитабин назначался в дозе 1000 мгм2 30-минутная инфузия 1и 8 день, оксалиплатин в дозе 100 мгм2 1 день. Циклы повторялиськаждые 3 недели. В исследование включались пациенты с местнораспространенными метастатическим раком поджелудочной железы, оценено 40 пациентов.Объективный эффект отмечен у 6 пациентов, у двух из которых зарегистрированаполная регрессия опухоли, медиана выживаемости составила 6,1 месяцев(по сравнению с историческим контролем лечения гемцитабином 5,6месяцев) с 6-месячной выживаемостью 50%.

Доцетаксел + гемцитабин.

Рандомизированное исследование 2 фазы провела Европейская Организацияпо исследованию и лечению рака (ЕОRTC) [3]. В исследование включено96 пациентов, которые были рандомизированы на 2 группы: 1) гемцитабин800 мгм2 1 и 8 дни каждый 21 день и доцетаксел 85 мгм2 8 день-2) доцетаксел и цисплатин (доза каждого из препаратов 75 мгм2)каждые 3 недели. Средняя выживаемость была выше в группе больных,получивших гемцитабин и доцетаксел (7,4 и 6,3 месяцев). Режимпредставляет большой интерес и исследователи планируют оценитьрезультаты лечения этой комбинации с монотерапией гемцитабиномв рамках 3 фазы.

Hoosier Oncology Group (HOG) также изучила комбинацию гемцитабинаи доцетаксела в рамках 2 фазы исследования. В исследование включено40 пациентов, гемцитабин в дозе 750 мгм2 и доцетаксел в дозе35 мгм2 назначался в 1,8, 15 дни. Метастатическая форма поджелудочнойжелезы была у больные, включенных в исследование. Объективныйэффект комбинации составил 26%, медиана выживаемости 7 месяцев,а одногодичная выживаемость 19,3%. Режим был рекомендован HOGдля изучения в 3 фазе [4].

Пеметрексид (алимта) + гемцитабин.

Несколько групп ученых изучали комбинацию гемцитабина и новыхантифолатов. Kindler и коллеги провели исследование этой комбинациипрепаратов, в которое было включено 42 пациента с диссеминированнымпроцессом [5]. Гемцитабин назначался в дозе 1250 мгм2 1 и 8 день,пеметрексид 500 мгм2 1 и 21 день цикла. Медиана выживаемостисоставила 6,6 месяцев, одногодичная выживаемость 32%. Частотаобъективного эффекта составила 12%, клиническое улучшение отмеченоу 13,3% оцененных пациентов. У 84% пациентов была отмечена нейтропения3 и 4 степени. В исследование 3 фазы планируется сравнит ьэффективностьэтой комбинации и гемцитабина только.

В другом исследовании было проведено изучение комбинации гемцитабин+ ралтитрексид [6]. Гемцитабин назначался в дозе 1000 мгм2 1и 8 день каждый 21 день, ралтитрексед 3 мгм2 1 день. Объективныйэффект отмечен у 29,4% пациентов, медиана выживаемости составила7,5 месяцев, а 6-месячная выживаемость 56%.

Капецитабин + гемцитабин.

Результаты другого рандомизированного исследования были доложеныАвстрийской группой исследователей, которое в рамках 2 фазы провелосравнительное исследование эффективности гемцитабина в режимемонотерапии (2200 мгм2 каждые 2 недели) и гемцитабина с капецитабином.Капецитабин применялся в дозе 2 гм2 1-7 дни [7]. В исследованиебыло включено 83оцениваемых пациента. Частота объективного эффектабыла несколько выше в последней группе (14% в группе больных,получивших гемцитабин в режиме монотерапии и 17% в группе больных,получивших комбинацию препаратов). В то же время процент больныхс объективным эффектом и стабилизацией на фоне лечения был значительновыше в группе больных, получивших комбинацию препаратов (73% и57%). Частота клинического улучшения также была выше в группебольных, получивших комбинацию гемцитабина и капецитабина (48,3%и 33%). Средняя выживаемость была почти одинаковой в каждой группеи составила 8,2 месяца в группе с гемцитабином в монотерапии и9,5 месяцев в группе гемцитабин + капецитабин. Однако, исследователине определяли в каждой группе пропорцию метастатических больных.Большое рандомизированное исследование 3 фазы может определитькомбинацию высокой дозы гемцитабина и капецитабина как новый стандартлечения.

Все эти исследования показали некоторое преимущество и безопасностькомбинаций с включением гемцитабина по сравнению с монотерапиейгемцитабином. Оправданность использования комбинаций на основегемцитабина вместо монотерапии гемцитабином должно быть подтвержденарезультатами проводимых рандомизированных исследований.

Таблица 1.
Результаты клинического применения гемцитабин содержащих комбинацийпри распространенном раке поджелудочной железы.

РежимЧисло б-ныхОЭВремя до прогрес;
сирования		Продолж. жизниСсылка
Гемцитабин + оксалиплатин4015%4.3 мес.6.1 мес.[2]
Гемцитабин + доцетаксел4915.8%3.6 мес.7.4 мес.[3]
Гемцитабин + доцетаксел 4026%5.0 мес.7.0 мес.[4]
Гемцитабин + капецитабин4117%5.1 мес.9.5 мес.[5]
Гемцитабин + пеметрексид4212%3.1 мес.6.6 мес.[6]
Гемцитабин + ралтитрексид3429.4%2.8 мес.7.5 мес.[7]
Гемцитабин + R115777~3446%4.7 мес.6.3 мес.[17]
Гемцитабин + CI-994~871.3%3 мес.6.3 мес.[18]
ОЭ-объективный эффект
Не менее интересным представляются попытки повышения эффективностигемцитабина за счет использования фиксированной дозы препарата приего инфузии. Показано, что введение гемцитабина со скоростью 10мг/м2/мин постоянной инфузии приводит к наибольшему накоплению активнойтрифосфатной формы гемцитабина в опухолевой клетке. Использованныйфармакокинетический подход показал интересные клинические результаты.Обновленные данные ранее доложенного сообщения свидетельствуют,что при назначении гемцитабина со скоростью 10 мг/м2/мин до дозы1500 мг/м2 еженедельно обладает большей эффективностью по сравнениюсо стандартной 30 минутной инфузией препарата в дозе 2200 мг/м2еженедельно с точки зрения объективного эффекта (29% и 9% соответственно)и продолжительности жизни (8 мес. и 5 мес. соответственно) у больныхраком поджелудочной железы [8]. Данный метод введения гемцитабинадолжен быть протестирован в режимах комбинированной химиотерапииу больных раком поджелудочной железы.

Нужен ли нам 5-фторурацила при лечении рака поджелудочной железы?



5-фторурацил обладает эффективностью при лечении распространенногорака поджелудочной железы, в частности при использовании пролонгированныхинфузий препарата. SWOG провела исследование 2 фазы комбинацииинфузий 5-фторурацила (200 мгм2 4 недели) с еженедельным введениемлейковорина, митомицина С 10 мгм2 каждые 6 недель и ежедневногодипиридамола (75 мг внутрь ежедневно) [9]. В особенности, исследователейзаинтересовал этот режим в качестве неадъювантной химиотерапииу нерезектабельных больных, который позволяет надеяться на получениеболее длительной выживаемости у этих больных. В исследование быловключено 49 больных, у 10 пациентов зарегистрирован объективныйэффект (20,4%). 6 пациентов были в дальнейшем прооперированы вобъеме ГПДР. Медиана выживаемости была 14 месяцев в этой группепациентов, что не отличается от ранее опубликованных результатовиспользования химиолучевой терапии в группе больных с местнораспространеннымпроцессом.

Исследовались комбинации длительных инфузий 5-фторурацила с СРТ-11,оксалиплатином, с гемзаром и цисплатином [10,11]. Частота объективногоэффекта в этих исследованиях составила 20% - 30% с медианой выживаемости8,5 и 9,5 месяцев.

Насколько оправдано применение лучевой терапии?

Гемцитабин потенциирует эффект лучевой терапии, в связи с чембыло проведено 2 клинических исследования 2 фазы. В одном случаелечение назначалось до оперативного лечения, т.е. в качестве неадъювантнойтерапии, в другом после операции в качестве адъювантного лечения.Группа исследователей из M.D. Anderson Сancer Centre у потенциальнорезектабельных больных раком поджелудочной железы назначали гемцитабинв дозе 400 мгм2 еженедельно 7 недель совместно с лучевой терапией(10 фракций в СД 30 Гр, начало лучевой терапии через 3 дня после1-го введения гемцитабина) [12]. Из 86 пациентов 75 (87%) былиподвергнуты хирургическому лечению (у 7 больных началось прогрессированиезаболевания и 4 больных были противопоказания к хирургическомулечению. У 64 (74%) больных удалось выполнить резекцию органа.Во время операции у 2 больных отмечена полная регрессия опухоли,также у 50% частичная регрессия, подтвержденные и морфологически.Медиана выживаемости для всех пациентов составила 21 месяц. Такимобразом, полученные данные представляют большой интерес и могутпродолжать изучаться в дальнейших исследованиях.

Вторая группа ученых из Мичигана [13] использовала гемцитабинс лучевой терапией в качестве адъювантного лечения больных ракомподжелудочной железы. После операции гемцитабин вводился в дозе1 гм1 1,8,15 дни каждые 28 дней и больные получали лучевую терапиюв дозе 39 Гр, медиана выживаемости всех больных составила 16,5месяцев.

Новые противоопухолевые препараты при раке поджелудочной железы.

Ингибитор фарнезилтрансферазы R115777 продолжает изучаться прираке поджелудочной железы [18]. Исследователи из SWOG провелиисследование R115777 лечении 48 диссеминированных и местнораспространенныхбольных раком поджелудочной железы. R115777 назначался внутрьв дозе 300 мгм2 2 раза в день в течении 21 дня, каждые 28 дней.Медиана выживаемости составила 3 месяца, что свидетельствует оботсутствии существенного противоопухолевого эффекта препарата.



Предполагалось, что R115777 способен потенцировать эффект существующихпротивоопухолевых препаратов. С этой целью у больных местнораспространеннымили диссеминированным раком поджелудочной железы было проведенорандомизированной исследований, в котором все больнеые получалигемцитабин в дозе 1000 мгм2 еженедельно 7 или 8 недель. При этомодной группе больных одновременно с гемцитабином назначали R115777внутрь в дозе 200 мгм2 2 раза в день, а другой плацебо [16].В исследование было включено 688 пациентов, из них 77% больныхимели отдаленные метастазы. Частота объективного эффекта в группегемцитабин + R115777 и гемцитабин + плацебо была одинаковой исоставила 6%, медиана продолжительности жизни 193 дня и 182 днясоответственно, 1-годичная выживаемость 27% и 24% соответственно.Полученные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимогосинегизма между гемцитабином и R115777 при лечении больных ракомподжелудочной железы.

Выводы:

Результаты лечения поджелудочного рака, представленные на митингеАSCO, показали небольшие, но в то же время очень важные достиженияв противоопухолевой химиотерапии. Используя гемцитабин или комбинациина его основе удалось увеличить среднюю продолжительность жизнибольных с отдаленными метастазами до 6-8 месяцев и местнораспространеннымпроцессом до 10-14 месяцев. До сих пор не получено убедительныхданных, что комбинации на основе гемцитабина имеют преимуществапо сравнению с терапией гемцитабином только. Вместе с тем, результатыполученные при комбинировании гемцитабина с капецитабином заслуживаютпроведения рандомизированных исследований. Остается неясной рольлучевой терапии у больных местнораспротсраненным раком поджелудочнойжелезы. Недавно опубликованный метаанализ исследований по использованиюлучевой терапии предоперационно или послеоперационно у больныхместносраспространенным раком поджелудочной железы показал отсутствиеулучшения результатов [17]. Авторы данной работы подчеркивают,что возможные преимущества химиолучевой терапии у больных даннойгруппы скорее всего обусловлены системным воздействием химиопрепаратов,чем эффектом лучевой терапии. Не в полной мере оправдываются нашинадежды на появление новых лекарственных средств с целенаправленныммеханизмом действия. Ингибиторование фермента фарнезилтрансферазыс помощью R115777, преследующего цель инактивацию белка переносчискасигнала Ras, не привело к улучшению результатов химиотерапии гемцитабином.В настоящее время проводятся клиническое испытаниея многих новыхпротивоопухолевых агентов, среди которых включающие ингибиторырецепторов факторов роста, ангиогенеза, циклинзависимых кинази т.д.,которые оставляют надежду на улучшение результатов лечениябольных раком поджелудочной железы.

Литература.

1. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M: Cancer statistics,2001. CA Cancer J Clin. 2001-51:15-36.

2. Alberts SR, Townley P, Cha SS, et al. Oxaliplatin and gemcitabinefor patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: a NorthCentral Cancer Treatment Group (NCCTG) phase II study. Programand abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Societyof Clinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract501.

3. Lutz MP, DucreuxM, Wagener T, et al. Docetaxel/gemcitabineor docetaxel/cisplatin in advanced pancreatic carcinoma: a randomizedphase II study of the EORTC-GI group. Program and abstracts ofthe 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 498.

4. Schneider BP, Ganjoo KN, Seitz DE, et al. Phase II study ofgemcitabine and docetaxel in combination for advanced pancreaticcancer -- a Hoosier Oncology Group study. Program and abstractsof the 38th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 546.

5. Kindler HL, Dugan W, Hochster H, et al. Clinical outcome inpatients with advanced pancreatic cancer treated with pemetrexed/gemcitabine.Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 499.

6. Van Laethem J, Van Maele P, Polus M, et al. Raltitrexed (Tomudex)and gemcitabine (Gemzar) in advanced pancreatic carcinoma: a Belgianmulticentre phase II study. Program and abstracts of the 38thAnnual Meeting of the American Society of Clinical Oncology- May18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 547.

7. Scheithauer W, Schull B, Ulrich-Pur H, et al. Gemcitabinealone or in combination with capecitabine in patients with advancedpancreatic adenocarcinoma. Program and abstracts of the 38th AnnualMeeting of the American Society of Clinical Oncology- May 18-21,2002- Orlando, Florida. Abstract 500.

8. Tempero M, Plunkett W, Ruiz van Haperen V, et al. Randomizedphase II trial of dose intense gemcitabine by standard infusionvs. fixed dose rate in metastatic pancreatic adenocarcinoma. Programand abstracts of the 35th Annual Meeting of the American Societyof Clinical Oncology- May 15-18, 1999- Atlanta, Georgia. Abstract1048.

9. Isacoff WH, Benedetti J, MacDonald JS, et al. Continuous infusion5 fluorouracil, leucocorin, mitomycin C and dipyridamole in patientswith locally advanced unresectable pancreatic adenocarcinoma --a phase II trial of the Southwest Oncology Group. Program andabstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society ofClinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract544.

10. Conroy T, Paillot B, Francois E, et al. Irinotecan (CPT-11),oxaliplatin (L-OHP) plus 5-FU/leucovorin (5FU/LV) as first linechemotherapy in patients with a advanced pancreatic adenocarcinoma.Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 585.

11. Philip P, Zalupski M, El-Rayes B, et al. Phase II study ofgemcitabine, cisplatin, and infusional 5-fluorouracil in patientswith metastatic pancreatic cancer. Program and abstracts of the38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 590.

12. Wolff RA, Evans DB, Crane CH, et al. Initial results of preoperativegemcitabine-based chemoradiation for resectable pancreatic adenocarcinoma.Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 516.

13. Allen AM, Zalupski MM, Eckhauser FE, et al. A phase I trialof radiation dose escalation with concurrent full dose gemcitabinefollowing resection of pancreatic cancer. Program and abstractsof the 38th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 549.

14. Cohen SJ, Ho L, Ranganathan S, et al. Phase II and pharmacodynamictrial of the farnesyl transferase inhibitor R115777 as initialtherapy in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma.Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 545.

15. MacDonald JS, Chansky K, Whitehead R, et al. A phase II studyof farnesyl transferase inhibitor R115777 in pancreatic cancer.A Southwest Oncology Group (SWOG) study. Program and abstractsof the 38th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 548.

16. Van Cutsem E, Karasek P, Oettle H, et al. Phase III trialcomparing gemcitabine + R115777 (Zarnestra) versus gemcitabine+ placebo in advanced pancreatic cancer. Program and abstractsof the 38th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 517.

17. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, et al. Adjuvant chemoradiotherapyand chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomizedcontrolled trial. Lancet. 2001-358:1576-1585.


Похожее