Онкология-
Первая линия химиотерапии: выбор оптимального таксана.
Одной из наиболее популярной и эффективной первой линией химиотерапииявляется комбинация производных платины (цисплатин или карбоплатин)и таксанов (паклитаксел). Паклитаксел был первым доступным нарынке производным таксанов и именно этот препарат был предметомизучения в первой линии химиотерапии рака яичников. Комбинациипаклитаксела с производными платины существенным образом улучшилирезультаты лечении, увеличив среднюю продолжительность жизни больныхIII-IV стадиями рака яичников с 18-24 месяцев до 28-36 месяцев[1]. Вместе с тем, даже получая лечение новыми комбинациями большинствобольных распространенным раком яичников погибают от прогрессированиязаболевания. Кроме того, паклитаксел в сочетании с производнымиплатины обладают серьезной токсичностью, в первую очередь неврологической.Все это делает актуальным поиск более эффективным и менее токсичныхрежимов для проведения первой линии химиотерапии.
Появление второго производного таксанов - доцетаксела сделалоуместным вопрос о перспективах его использовании при лечении ракаяичников. Доцетаксел обладает меньшей нейротоксичностью и ранеепродемонстрировал эффективность при лечении больных раком яичниковкак отдельно, так и в комбинации с производными платины. Год назадна съезде ASCO были доложены предварительные результаты исследованияSCOTROC, целью которого является сравнение эффективности и токсичностикомбинаций CT (карбоплатин AUC x 5, паклитаксел 175 мг/м2 3 часа)и СD (карбоплатин AUCx5, доцетаксел 75 мг/м2) у больных Ic-IVстадиями рака яичников [2]. В исследование было включено 1077больных, которые получали 6 курсов химиотерапии каждые 3 недели.Предварительные данные свидетельствовали о равной частоте объективныхэффектов ( 62% и 65% в группе CT и CD соответственно) и разномспектре токсичности. Комбинация СТ достоверно чаще обуславливаларазвитие периферической нейропатии, частота которой составила77% (в группе доцетаксела-55%). В то же время комбинация CD былаболее миелосупрессивной, частота нейтропении 3-4 степени составила94% (в группе паклитаксела - 82%). Частота фебрильной нейтропении,потребовавшей госпитализации составила 10% и 2 % соответственно.
На 31 съезде ASCO были представлены обновленные сведения о данномисследовании [3]. При среднем сроке наблюдения за больными 18месяцев не отмечено разницы в продолжительности жизни между двумягруппами (15,4 мес. и 15,1 мес. для СТ и CD соответственно) ипоказателях 2-летней выживаемости (69,8% и 65,4% соответственно).Вновь подтверждена более высокая частота нейротоксичности прииспользовании комбинации СТ, что, однако, не привело к ухудшениюкачества жизни больных в группе СТ по сравнению с больными в группеCD. На основании данных этого исследования можно сделать вывод,что комбинация карбоплатина и доцетаксела является эффективнойпервой линией химиотерапии распространенного рака яичника нарядус другими терапевтическими режимами (карбоплатин или цисплатинв сочетании с паклитакселом, карбоплатин AUC x 6, цисплатин +доксорубицин + циклофосфан).
Внутрибрюшинная химиотерапия: новый стандарт первой линии?
Другим интересным подходом к увеличению эффективности химиотерапиирака яичников является использование внутрибрюшинного введенияпротивоопухолевых препаратов у больных, которым на первом этапелечения выполнена оптимальная циторедуктивная операция и у которыхразмеры остаточных опухолевых образований не превышают 1 см внаибольшем диаметре. При внутрибрюшинном введении препарата достигаетсяего высокая и длительная концентрация в брюшной полости (что теоретическидолжно усилить противоопухолевый эффект препарата на опухолевыеобразования небольших размеров), и одновременно низкая концентрацияв крови (что уменьшает частоту и выраженность системных побочныхэффектов химиотерапии). Критическим является размеры остаточныхобразований. Считается, что противоопухолевый препарат приникаетв опухолевый узел, расположенный на брюшине, на глубину только1 мм. Поэтому этот метод лечения целесообразен только при наличиимелкой диссеминации по брюшине и не эффективен при метастазахкрупных размеров. Ранее в двух рандомизированных исследованияхбыло показано, что внутрибрюшинное введение цисплатина у этойгруппы больных улучшает отдаленные результаты лечения по сравнениюс системным введением препарата [4,5].
В первом исследовании Alberts и соавторы использовали у 546 больныхраспространенным раком яичников с размерами остаточных опухолевыхобразований на брюшине менее 2 см внутривенное введение циклофосфанав дозе 600 мг/м2 и внутривенное или внутрибрюшинное введение цисплатинав дозе 100 мг/м2. Проводилось 6 курсов химиотерапии, после чеговсем больным с полной клинической регрессией опухоли производилиоперацию `second-look` для подтверждения противоопухолевого эффекта.Полная регрессия опухоли обнаружена у 47% больных, получавшихвнутрибрюшинное введение цисплатина, и у 36% при внутривенномвведении препарата, что достоверно увеличило продолжительностьжизни больных с 41 месяца при системной до 49 месяцев при внутрибрюшиннойтерапии.
Во втором исследовании 462 больных с остаточными опухолями менее1 см получали лечение в объеме 6 курсов внутривенного введенияцисплатина 75 мг/м2 и паклитаксела 135 мг/м2/24 часа или внутривеннымвведением карбоплатина в высокой дозе (AUCx9) с последующими 6курсами лечения паклитаксел 135 мг/м2/24 часа внутривенно и цисплатин75 мг/м2 внутрибрюшинно. Отдаленные результаты лечения свидетельствуюто достоверном преимуществе внутрибрюшинного введения цисплатина:медиана времени до прогрессирования составила 28 и 22 месяца,а продолжительность жизни 63 и 52 месяца.
В этом году были представлены результаты рандомизированного исследованияGOG 172 у 416 больных распространенным раком яичников с размерамиопухолевых образований менее 1 см, которые получали лечение (6курсов каждые 3 недели) внутривенно (цисплатин 75 мг/м2 и паклитаксел135 мг/м2/24 часа) или внутривенно и внутрибрюшинно (паклитаксел135 мг/м2/24 часа внутривенно и цисплатин 100 мг/м2 внутрибрюшинно1 день и паклитаксел 60 мг/м2 внутрибрюшинно 8 день) [6]. Привнутрибрюшинной терапии отмечалась достоверно большее число осложнений(метаболических, инфекционных, гастроинтестинальных). Однако медианавремени до прогрессирования была значительно лучше при внутрибрюшинномвведении и составила 24 месяца по сравнению с 19 месяцев при системнойтерапии только (р.=0.029).
Таким образом третье рандомизированное исследование свидетельствуето целесообразности использования внутрибрюшинного введения препаратову больных с оптимальной циторедукцией. Лимитирующим фактором дляразвития этого метода лечения является его техническая сложностьи высокая стоимость.
Значение промежуточной циторедукции.
Известно, что выполнение оптимальной циторедуктивной операцииявляется одним из важнейших прогностических факторов. Больныес размерами остаточных опухолевых образований на брюшине менее1 см в наибольшем диаметре живут достоверно дольше, чем больныес неоптимально выполненной операцией. К сожалению, даже в самыхлучших клиниках мира частота выполнения циторедуктивных операцийв оптимальном объеме составляет 60-70%. Этот показатель зависитв первую очередь от квалификации хирурга и степени распространенияопухолевого роста. В середине 90-х годов гинекологическая группаEORTC опубликовала результаты интересного рандомизированного исследования[7]. В него было включено 319 больных раком яичников, которымбыла выполнена циторедуктивная операция в неоптимальном объеме(размеры остаточных опухолевых образований более 2 см). Однойгруппе больных проводили 6 курсов ХТ цисплатином и циклофосфаном,другой после 3 курсов химиотерапии выполняли промежуточную (интервальную)циторедуктивную операцию, после чего вновь назначали 3 курса химиотерапии.Было показано, что выполнение промежуточной циторедукции достоверноувеличивает продолжительность жизни, которая составила 26 месяцевпо сравнению с 20 месяцами в группе химиотерапии.
В этом году были доложены результаты проверочного рандомизированногоисследования, выполненного Гинекологической онкологической группойСША (протокол GOG 152) [8]. В это исследование было включено 550больных III стадией (подавляющее большинство IIIc ) с неоптимальновыполненной циторедукцией (размеры остаточных образований более1см) специалистом онкологом-гинекологом. Всем им проводили 3 курсахимиотерапии карбоплатином и паклитакселом, после чего рандомизировалина две группы. Первая получала еще 3 курса химиотерапии, второй- выполняли промежуточную циторедукцию с последующим проведением3 курсов химиотерапии. Результаты данного исследования показали,что проведение промежуточной циторедукции не влияет на отдаленныерезультаты терапии, продолжительность жизни составила 32 месяцав группе промежуточной циторедукции и 33 месяца в группе химиотерапии,продолжительность времени до прогрессирования была также одинакова(10,5 мес.и 10,8 мес. соответственно). Авторы сделали вывод, чтовыполнение промежуточной циторедуктивной операции у больных снеоптимально выполненной первичной циторедукцией не улучшает результатысовременной химиотерапии больных распространенным раком яичников.
В чем причина столь различных мнений о роли промежуточной циторедукции?Возможно, причина кроется в различиях между двумя исследовании.В исследовании GOG включались больные только в случае, если попыткапервичной циторедуктивной операции выполнялась специалистом гинекологом-онкологом.В исследовании EORTC первичная операция могла быть выполнена любымоперирующим хирургом. Это нашло отражение в размерах остаточныхопухолей после первичной операции у больных в двух исследованиях.Размеры опухолии менее 5 см были у 55% больных в исследованииGOG и только 27% в исследовании EORTC. Таким образом, возможночто исследование GOG свидетельствует, что больные, которым невыполнена оптимальная циторедукция несмотря на все попытки опытногоонколога-гинеколога, вряд ли будут выигрывать от выполнения промежуточнойциторедукции (т.е другими словами - что было невозможно удалитьпервоначально опытному хирургу, вряд ли удастся удалить после3 курсов химиотерапии). Другим объяснением может быть разницав режимах химиотерапии. В исследовании EORTC использовали комбинациюциклофосфана и цисплатина, которая достоверно хуже комбинациицисплатина и паклитаксела по данным нескольких рандомизированныхисследований. Возможно, что эффективная химиотерапия уменьшаетзначение и надобность выполнения промежуточной циторедуктивнойоперации. Таким образом, выполнение промежуточной циторедукциине показано больным, у которых первичная попытка циторедукции,предпринятая специалистом онкологм-гинекологом, была неудачной.Это не относится к тем случаям, когда неудача первичной циторедукциибыла обусловлена плохим общим состоянием больной или выполненеиемоперации неопытным хирургом.
Рак эндометрия.
Результаты лечения распространенного или метастатического ракаэндометрия остаются неудовлетворительными. Хотя несколько групппротивоопухолевых препаратов (производные платины, антрациклины,таксаны) обладают противоопухолевым эффектом при этом заболевании,продолжительность ремиссий носит кратковременный характер. В настоящеевремя стандартной комбинацией для лечения больных раком эндометрияявляется цисплатин и доксорубицин. В 1998 году Гинекологическаяонкологическая группа инициировала исследование по сравнению стандартнойкомбинации AC (цисплатин 50 мг/м2 и доксорубицин 60 мг/м2 каждые3 недели) и комбинации TAC (цисплатин в дозе 50 мг/м2, доксорубицин45 мг/м2 и паклитаксел 160 мг/м2/3 часа однократно каждые 3 неделис поддержкой Г-КСФ) [9]. В исследование были включены 266 больныхс III-IV стадиями рака эндометрия или его рецидивами, ранее неполучавшие химиотерапии. Комбинация ТАС чаще обусловливала развитиепериферической нейропатии, у 5 больных отмечено развитие хроническойсердечной недостаточности. AC чаще обуславливала развитие нейтропении.Частота объективного эффекта составила 57% и 33% при использованииТАС и АС соответственно. Несмотря на разницу в объективных эффектах,продолжительность жизни больных была одинаковой в обеих группах.Таким образом, комбинация АС остается стандартом лечения больныхраком эндометрия. При противопоказаниях к антрациклинам равноценнойзаменой выглядит комбинация карбоплатина и паклитаксела.
Рак шейки матки.
В последние годы большую популярность получило проведение неоадъювантнойтерапии у больных местнораспространенным раком шейки матки с последующейлучевой терапией или оперативным вмешательством. Насколько оправданподобный подход? J.F.Tierney и L.A.Stewart проанализировали результатылечения 1605 больных раком шейки матки, которым проводили лучевуютерапия или неоадъювантную терапию с последующей лучевой терапией[10]. Обнаружено, что проведение неоадъювантной терапии не улучшилорезультаты лечения больных по сравнению с лучевой терапией только.При детальном анализе было обнаружено, что неоадъювантная терапияможет как улучшать, так и ухудшать результаты облучения. Улучшениерезультатов происходит при интенсивном назначении цисплатина (более25 мг/м2 в неделю) и при коротком интервале между курсами (2 недели).И наоборот, снижение дозы цисплатина и увеличение продолжительностипроведения неоадъювантной химиотерапии приводит к ухудшению результатов.
Эти же авторы сравнили результаты лечения 872 больных, которымпроводили либо лучевую терапию только, либо неоадъювантную химиотерапиюи оперативное лечение [11]. Обнаружено, что комбинация химиотерапиии оперативного лечения на 15% улучшает общую выживаемость больныхпо сравнению с облучением. Это достигается как за счет снижениячастоты местных рецидивов (на 14% за 5 лет), так и отдаленныхметастазов (на 15% за 5 лет). Таким образом, неоадъювантная терапиясущественно улучшает результата последующего оперативного вмешательстваи имеет преимущества с точки зрения отдаленных результатов посравнению с лучевой терапией только.
Литература.
1. Тюляндин С.А. Лечение больных распространенным раком яичников.Материалы V ежегодной Российской онкологической конференции, Москва,17-29 ноября 2001 года, с. 18-20.
2. Vasey P, on behalf of the Scottish Gynaecologic Cancer TrialsGroup. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a phase III comparisonof paclitaxel-carboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC)as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovariancancer (EOC). Program and abstracts of the 37th Annual Meetingof the American Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001-San Francisco, California. Abstract 804.
3. Vasey P, on behalf of the Scottish Gynaecological Cancer TrialsGroup. Survival and longer-term toxicity results of the SCOTROCstudy: docetaxel-carboplatin (DC) vs. paclitaxel-carboplatin (PC)in epithelial ovarian cancer (EOC). Program and abstracts of theAmerican Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 804.
4. Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, et al. Intraperitoneal cisplatinplus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatinplus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer.N Engl J Med. 1996-335:1950-1955.
5. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial ofstandard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderatelyhigh-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitonealcisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroupstudy of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern OncologyGroup, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2001-19:1001-1007.
6. Armstrong D, Bundy BN, Baergen R. Randomized phase III studyof intravenous (IV) paclitaxel and cisplatin versus IV paclitaxel,intraperitoneal (IP) cisplatin and IP paclitaxel in optimal stageIII epithelial ovarian cancer (OC): a Gynecologic Oncology StacyNerenstone, Mark Brady Group trial (GOG 172). Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 803.
7. Van der Burg MEL, van Lent M, Buyse M, et al. The effect ofdebulking surgery after induction chemotherapy on the prognosisin advanced epithelial ovarian cancer. N Engl J Med. 1995-332:629-634.
Видео: Сода и онкология. Растительный убийца раковых клеток. Часть 3
8. Rose P, Nerenstone S, Brady M, et al. A phase III randomizedstudy of interval secondary cytoreduction in patients with advancedstage ovarian carcinoma with suboptimal residual disease: a GynecologicOncology Group study. Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando,Florida. Abstract 802.
9. Fleming GF, Brunetto VL, Mundt AJ, et al. Randomized trialof doxorubicin (DOX) plus cisplatin (CIS) versus DOX plus CISplus paclitaxel (TAX) in patients with advanced or recurrent endometrialcarcinoma: a Gynecologic Oncology Group (GOG) study. Program andabstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th AnnualMeeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 807.
10. Tierney J.F., Stewart L.A. Neoadjuvant chemotherapy followedby radiotherapy for locally advanced cervix cancer: a meta-analysisusing individual patient data from randomized controlled trial.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract824.
11. Stewart L.A., Tierney J.F. Neoadjuvant chemotherapy and surgeryversus standard radiotherapy for locally advanced cervix cancer:a meta-analysis using individual patient data from randomizedcontrolled trials. Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando,Florida. Abstract 825.
Фармакология кампто