Акушерство и гинекология новые препараты и режимы в лечении рака яичников

В настоящее время существуют широкие показаниядля использования химиотерапии у больных раком яичников. У большинствабольных различные комбинации противоопухолевых препаратов применяютсяв сочетании с другими методами лечения (операция, лучевая терапия),что позволило значительно улучшить эффективность терапии ракаяичников. 5-летняя выживаемость у больных с ранними стадиями ракаяичников составляет 60-95% (в зависимости от степени дифференцировкиопухоли, радикализма операции и других прогностических факторов),а у больных с распространенным процессом этот показатель не превышает25%. И хотя нет больших перемен в возможности излечения больныхс распространенной стадией болезни, использование новых препаратови режимов химиотерапии сказывается на непосредственных результатахлечения, увеличивается продолжительность периода без прогрессированияи продолжительность жизни больных.

Результаты мета-анализа, проведенного у больныхраспространенным раком яичников, позволили сделать следующие выводы[1]:

    1) комбинации, содержащие производные платины, более эффективны,чем бесплатиновые комбинации;
    2) карбоплатин по эффективности эквивалентен цисплатину;
    3) комбинации, содержащие платину, более эффективны, чем монотерапия;
    4) имеется небольшое, но определенное преимущество при включениив схему лечения доксорубицина.

В 90-х годах стандартом лечения рака яичниковбыла комбинация производных платины (цисплатин, карбоплатин) иалкилирующего агента (циклофосфан). После публикации в 1996 г.результатов рандомизированного исследования, проведенного группойGOG, а также еще несколько крупных исследований, проведенных различнымиисследовательскими группами в Европе по оценке эффективности комбинациипаклитаксел + цисплатин или карбоплатин, эта комбинация была рекомендованакак альтернативная для 1-й линии лечения больных раком яичников[2]. Паклитаксел используется в дозах 135-175 мг/м2инфузия 3 часа или 24 часа, цисплатин 75-80 мг/м2,карбоплатин AUC 5-6,-7-7,5. Комбинация паклитаксел + цисплатин(карбоплатин) позволяет получить объективный эффект у 67-77% иувеличивает медиану выживаемости (37,5 мес.) по сравнению с комбинациейцисплатин + циклофосфан (24,4 мес.). Прогноз в этом исследованиизависит от стадии процесса и степени морфологической дифференцировкиопухоли. При распространенном процессе медиана выживаемости зависелаот размера оставшихся после циторедуктивной операции опухолей.

Другой препарат из группы таксанов - таксотер(доцетаксел) также эффективен при распространенном раке яичников.При использовании комбинации таксотер + цисплатин в 1-й линиилечения эффект удается получить в 50-80% [3, 4].

По предварительным данным отделения химиотерапииРОНЦ РАМН, при использовании в качестве 1-й линии лечения схемытаксотер + цисплатин объективный эффект получен у 73,6% больных[5].

Комбинации с таксанами (таксол, таксотер) эффективныу больных раком яичников в качестве 2-й линии лечения с резистентностьюк платиновым производным. Эффект при использовании различных дози режимов удается получить у 10-50% больных с медианой выживаемости10-12 мес. [6, 7, 8].

Появились работы, указывающие на возможностьполучить эффект у 25-44% больных раком яичников при перекрестномиспользовании таксанов. Использование таксотера после таксолаи наоборот позволяет получить положительный ответ. Повторное использованиепаклитаксела после ремиссии также оказалось эффективным. Прогностическимфактором у этих больных является интервал после первоначальноголечения с таксанами (>6 мес.) и эффективность первоначальноголечения [8, 9, 10, 11, 13].

При раке яичников, также как и при других локализациях,начато изучение еженедельных режимов введения таксанов (таксол60-80 мг/м2) [12, 13].

Около 20 лет у больных раком яичников используетсяинтраперитонеальная химиотерапия, что позволяет получить эффектпримерно у 35% больных при использовании цисплатина. Таксол такжеоказался эффективен при внутрибрюшинном введении и в будущем этопланируется активно изучать. GOG планирует сравнить эффективностьпаклитаксела и цисплатина при внутривенном и внутрибрюшинном введении(W.P. McGuire, 2000). Начата также I фаза клинического изучениявозможности интраперитонеального введения липосомального цисплатина,а также изучается эффективность митоксантрона у больных ракомяичников при внутрибрюшинном введении.

Продолжаются исследования по использованию высокодознойхимиотерапии, однако пока не доказано существенного преимуществаэтого метода лечения по эффективности и выживаемости больных,но отмечена большая токсичность. В США проводится рандомизированноеисследование по "терапии спасения", где сравнивается стандартныйрежим паклитаксел + карбоплатин и высокодозный режим циклофосфамид+ митоксантрон + карбоплатин [16].

В последние годы возобновился интерес к использованиюантрациклинов у больных раком яичников (схема САР). В Англии проводитсяисследование по сравнению карбоплатина AUC 5, схемы САР и карбоплатинAUC 5 + паклитаксел 175 мг/м2х 3 ч. По предварительным данным, не отмечено преимущества длякомбинации с паклитакселом [1]. Использование комбинации митоксантрон+ паклитаксел у больных, ранее получавших производные платины,оказалось эффективным в 69% [14]. Продолжается активный поискновых возможностей лечения у ранее леченных больных. В последниегоды многочисленные препараты оказались активными для "терапииспасения", и сейчас проводятся широкие клинические исследованиядля выбора наиболее эффективного варианта лечения этих больных.

Таблица. 1.
Препараты 2-й линии при раке яичников (Ozols, 1997).

ЛекарствоЭффективность при резистентности к паклитакселу/цисплатину(%)
Топотекан (гикамтин)16-33
Гемцитабин (гемзар)13-24
Доцетаксел (таксотер)24-41
Альтретамин (гексален)12-14
Оксалиплатин (элоксатин)29
Иринотекан (кампто)21
Ифосфамид (голоксан)12-20
Инкапсулированный доксорубицин (доксил)26
Фарморубицин16-30
Этопозид (вепезид) пероральный6-26
Навельбин15
5-фторурацил с лейковорином10-17
Томудекс7
Тамоксифен18

При развитии резистентности изучается возможностьиспользования этих препаратов в комбинациях, а также в монотерапии.



Доксил (инкапсулированный доксорубицин) в монотерапииоказался эффективным у 22-26% больных, резистентных к проводимомуранее лечению. Отмечено длительное сохранение достигнутого эффектаи меньшая токсичность, чем у доксорубицина [16]. Начато изучениевозможности использования комбинаций доксил + паклитаксел + карбоплатин,а также доксил + ифосфамид, доксил + цисплатин.

Гексален используется нечасто, т.к. при резистентностик производным платины он эффективен только в 10% и имеет выраженнуюжелудочно-кишечную токсичность [16].

Внутривенный этопозид оказался неэффективнымпри рефрактерном раке яичников, тогда как пероральная форма позволяетполучить эффект у 27-34% больных. Представляется интересным изучениев будущем ингибиторов топоизомеразы II и I в комбинации [16].

Гемцитабин (гемзар) зарекомендовал себя как активныйпрепарат для 2-3 линии лечения рака яичников (15,3-28,5%) [17].Поэтому он продолжает активно изучаться в различных комбинациях:карбоплатин + гемцитабин + паклитаксел- гемзар + паклитаксел-гемзар + цисплатин- гемзар + пероральный этопозид. Изучается возможностьиспользования гемзара с лучевой терапией.

Эффективность топотекана в качестве 2-й линиилечения составляет по данным различных авторов 13-30%. Начатоактивное изучение комбинаций с топотеканом: паклитаксел + топотекан+ цисплатин- доцетаксел + топотекан + Г-КСФ- паклитаксел + карбоплатин+ топотекан внутрибрюшинно или внутривенно- топотекан + цисплатин.GOG и SWOG начинают исследование по сравнительному изучению комбинацийтопотекан + цисплатин и паклитаксел + цисплатин в 1-й линии лечениярака яичников.

Изучается также другой ингибитор топоизомеразыI - иринотекан в комбинации с цисплатином в качестве 1-й линиилечения. Заслуживает внимания сообщение Shimizu G. [18] об эффективностикомбинации кампто + митомицин (объективный эффект 50%) у больныхсветлоклеточной и муцинозной аденокарциномой яичников, резистентнойк производным платины.

Поскольку оксалиплатин эффективен у больных ракомяичников в монотерапии (26-46%), изучается его эффективность вкомбинациях.



Для паллиативного лечения больных раком яичниковисследуются возможности использования гормональных препаратов:тамоксифена и золадекса.

Начинаются клинические исследования по изучениюновых классов препаратов, не являющихся цитостатиками: ингибиторыангиогенеза, фарнезилтрансферазы, тирозинкиназы, матриксной металлопротеиназы.Если с помощью этих препаратов удастся увеличить время до прогрессирования,то их предполагается использовать в качестве поддерживающего лечениямежду курсами химиотерапии, что позволит увеличить выживаемостьбольных раком яичников.

Список литературы:

1. Harper P. State of the art: Current clinical practice forgynecologic cancer. Abstr. an educational symposium on improvingquality of life and treatment for cancer patients. Sep. 2000,Seville, Spain, p. 33-34.

2. Piccart M.J., Bertelsen K., Stuart G., et al. Is cisplatin-paclitaxel(P-T) the standard in first-line treatment of advanced ovariancancer (OvCa): The EORTC-GCCG, NOCOVA, NCI-C and Scottish Intergroupexperience. Proc. ASCO 16:352A, 1997 (ABSTR. 1258).

3. Guastalla J.P., Ferrero J.M., Dieras V., et al. Cisplatin-docetaxelin First Line Treatment of Advanced Ovarian Cancer: A GINECO PhaseII Trial. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1444.

4. Jakobsen E., Bertelsen K., Madsen E., et al. A Phase II Studyin Advanced Ovarian Cancer with Taxotere, Cisplatinum and Cyclophosphamide.Proc. ASCO 1999, v.18, a. 1453.

5. Gorbunova V., Khokhlova S., Orel N., et al. Docetaxel andCisplatin as First-Line Chemotherapy in Patients with AdvancedOvarian Cancer. Proc. ASCO 2000, v. 19, a. 1536.

6. Rosenberg P., Anderson H., Bomau K., et al. A randomized MulticenterStudy of Single Agent Paclitaxel Given Weekly versus every threeWeeks to Patients with Ovarian cancer previously Treated withPlatinum therapy. Proc. ASCO 1999, v.18, a. 1479.

7. Ghosh K., Murray K.P., Padulla-Puz L.A., et al. The Use ofG-CSF in Ovarian Carcinoma Patients Receiving Docetaxel (Taxotere):A Pilot Study. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1448.

Видео: ШДК: Колики. Газоотводная трубка. Вирус папилломы. Шлем-терапия для детей в США. Готовим эклеры

8. Seetalaron K., Kudelka A.V., Verschraegen C.F., et al. Taxanesin ovarian cancer treatment. Curr. Opion obstet. Gynecol 9/1 (14-20),1997.

9. Kavanagh J.J., Winn R., Steger M., et al. Docetaxel for Patientswith Ovarian Cancer Refractory to Paclitaxel an Update. Proc.ASCO 1999, v. 18, a. 1429.

10. Aghajaniau C., Gogas H., Fennelly D., et al. Second-linepaclitaxel therapy in patients with ovarian cancer previouslytreated with a taxane. Proc. ASCO 1996, v. 16, a. 776.

11. Belinson J.L., Markman M., Webster K.D., et al. Treatmentof Relapsed Carcinoma of the Ovary with Single Agent Paclitaxelfollowing Exposure to Paclitaxel and Platinum Improved as initialTherapy. Proc. SCO 2000, v. 19, a. 1553.

12. Rosenberg P., Anderson H., Bomau K., et al. A RandomizedMulticenter Study of Single Agent Paclitaxel (Taxol) given weeklyversus every three weeks to Patients with Ovarian Cancer previouslyTreated with Platinum therapy. Proc. ASCO 1999, v.18, a. 1420.

13. Markman M., Baker M.E., Hall J.B., et al. Phase II Trialof Weekly Single Agent Paclitaxel in Platinum and Paclitaxel Refractoryovarian cancer. Proc. ASCO 2000, v. 19, a. 1567.

Видео: Аппарат ФОТЕК ЕА141 в амбулаторной гинекологии

14. Janat M., Kurbaeker C.M., Rein D., et al. Mitoxantrone plusPaclitaxel: A Highly active Salvage Regimen for Heavily PretreatedOvarian Cancer. Proc. ASCO 2000, v. 19, a. 1518.

15. Ozols R.F. Treatment of recurrent ovarian cancer : Increasingoptions - "Recurrent" results. J. Clin. Oncol., 1997, 15:2177-2180.

16. McGuire W.P. III. Epithelial ovarian cancer. Proc. ASCO 2000Educational Book, p. 541-546.

1. Гарин А.М., Базин И.С Гемцитабин - новый перспективный препаратиз группы антиметаболитов. М. 1999, 52 с.

2. Shimizi Y., Umezawa S., Utsugi K., et al. Combination of CPT-11with Mitomycin C for Platinum - Refractory Clear Cell and Mucinousadenocarcinoma of the Ovary. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1393.


Похожее