Онкология-

А.М. Гарин

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН,Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Большинство больных раком молочной железы (РМЖ) умирают от отдаленныхметастазов. В США во время первичной диагностики болезни диссеминацияобнаруживается в 6% случаев (Parker, 1997). В России IV стадия болезнификсируется при первичном приеме пациента у онколога в 2 раза чаще.На долю III и IV стадий приходится более 40%.

Из числа больных, оперированных по поводу ранних стадий РМЖ,у 30-50% пациенток развивается метастазирование, причем срокиего разные, от нескольких месяцев до нескольких лет.

Вообще для диссеминированного РМЖ свойственна высокая вариабельностьсроков жизни, проявлений метастазирования, ответа на терапию.

Известно, например, что метастазирование в кости отмечается у30-40% больных. Медиана выживаемости у этих пациентов близка к4 годам. Эндокринная терапия активна у 35-45%, химиотерапия менеечем у 30% больных, у 18% регистрируются рентгенологические доказательстваэффекта (Hortobagyi, 1996). Медиана выживаемости больных с легочнымиметастазами и плевритом характеризуется 2 годами (Sahn, 1988).Метастазы в мозг встречаются у 20-30% больных, менее 10% из нихдоживают до 1 года. (Harris, 1996).

Лекарственное лечение - основной метод терапии этих больных.Хирургические вмешательства возможны при солитарных метастазах,облучение приемлемо для локального контроля крупных метастазов,при угрозе патологического перелома, для снятия болевого синдромаи т.д.

В настоящее время четко обозначены критерии отбора больных дляхимиотерапии и для эндокринной терапии.

Первый метод показан при агрессивном течении, наличии висцеральныхметастазов или большом количестве опухолевых очагов, при негативныхрецепторах эстрадиола и прогестерона в опухоли, при повышеннойэкспрессии Her-2-neu, при коротких сроках безметастатическогопериода болезни, чаще у молодых менструирующих женщин.

Эндокринная терапия, наоборот, должна назначаться при длительномпериоде безметастатического течения болезни после операции, упациентов с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли,при отсутствии висцеральных метастазов и преобладании костныхили мягкотканных очагов, при отсутствии гиперэкспрессии Her-2-neu.

Лекарственная терапия может привести к полной ремиссии у 15%больных диссеминированным РМЖ. Лишь некоторые из этих пациентовимеют шанс прожить 5 лет (Greenberg, 1996). У остальных больныхполная ремиссия улучшает качество жизни и продлевает медиану выживаемостидо 3 лет. Частичная ремиссия и стабилизация опухолевого ростаобеспечивают контроль симптомов, улучшают качество жизни и увеличиваютпоказатели 1- и 2-годичной выживаемости.

Значимость достижения полной ремиссии при неоадъювантной терапии,например, продемонстрировали Pierga et. al. Из 936 пациентов (Т2-3,N0N1M0), получавших неоадъювантную химиотерапию, 145 ответилиполной ремиссией. 10 лет выжили из них 76%. Среди 401 больных,у которых удалось добиться частичной ремиссии, этот срок выжили60%, а среди не ответивших на химиотерапию - 53% (2000).

Арсенал химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ к началунового века существенно обновился. Сейчас он включает в себя изстарого багажа антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин),алкилирующие агенты (циклофосфан, тиотэф - редко, митомицин -редко, цисплатин, карбоплатин)- из антиметаболитов - фторурацил,метотрексат.

Среди новых препаратов - таксаны, винорельбин, гемцитабин, капецитабин,герцептин.

Подробнее остановимся на эффектах сравнительно новых препаратовдоцетаксела, паклитаксела, винорельбина, гемцитабина, капецитабинаи герцептина.

До 90-х годов считалось, что максимальный эффект, равный 40%,при I линии диссеминированного РМЖ обуславливают антрациклины(доксорубицин и эпирубицин) (Henderson, 1989).

К началу нового века максимальн6ая непосредственная активностьпри I линии зарегистрирована для доцетаксела у 68,5% больных,а при второй линии - у 46%. Последний результат был получен врандомизированном исследовании с участием 326 больных, при этомэффект от доксорубицина был в 27% случаев (Trudeau, 1997- Chan,1997).

При местно-распространенном раке начальная химиотерапия комбинацией"таксотер+доксорубицин" при массивных опухолях (в среднем60 см2) и подмышечных метастазах (8,5 см2) привела к эффекту у75% пациентов после 2 курсов и у 90% больных - после 4 курсов(Malhotra, 2001).

В рандомизированных исследованиях таксотер в комбинации с доксорубициномили эпирубицином был на 10-22% эффективнее по сравнению со стандартнымиантрациклиновыми комбинациями CAF, FEC или АСОР при проведениинеоадъювантной химиотерапии. В трех цитируемых исследованиях принялиучастие 436 больных (Hutcheon, 2000- Luporsi, 2000- Vinholes,2001).

В рамках крупных рандомизированных исследований было проведеносравнение режимов:

а) доксорубицин + доцетаксел (АТ) vs доксорубицин + циклофосфамид(АС);
б) доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид (ТАС) vs фторурацил+ доксорубицин + циклофосфамид (FAC);
в) эпирубицин + таксотер (ЕТ) vs фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид(FEC).
Непосредственный эффект комбинаций на основе доцетаксела был на13-28% выше. (Nabholtz, 2001- Bonnetere, 2001).

Популярна комбинация "таксотер+винорельбин" для второйлинии терапии, эффект достигается у 35-40%, обычно ремиссия непревышает 5-6 месяцев.

Необычно высокие результаты были сообщены на ASCO 2000 Gralow(США). Эффект отмечен у 59% больных (почти половина пациентовранее получала таксол), в том числе полный - у 31%. Время до прогрессированиясоставило 11,7 месяцев.

В качестве II линии также применялись комбинации топотекана идоцетаксела, инфузий фторурацила и доцетаксела, цисплатина и доцетаксела,гемцитабина и доцетаксела. Эффект соответственно был зарегистрировану 50%, 65%, 47% и 59%.

Паклитаксел при раке молочной железы изучен более тщательно,чем доцетаксел. В пилотных исследованиях в режиме монотерапиисуществует большой разброс данных. При I линии эффект регистрировалсяу 29-62% больных с медианой времени до прогрессирования 8-9 месяцев.При П линии эффект наблюдался в 19-41% больных при продолжительностиремиссии 8 месяцев. Высокоэффективными оказались комбинации паклитакселас антрациклинами. При I линии терапии эффект от комбинаций таксолас доксорубицином или эпирубицином варьировал от 74% до 86% присредней продолжительности ремиссии в 8 месяцев (Tjulandin et.al.,1996).

Однако, в cравнительных исследованиях по изучению эффективностикомбинаций доксорубицин + таксол (АТ) vs AC и эпирубицин + таксол(ЕТ) vs эпирубицин + циклофосфамид (ЕС) различий в общей эффективности,продолжительности ремиссий и медиане выживаемости не было (Lucк,2000).

В двух крупных исследованиях было показано, что эффект комбинацийАТ или ЕТ при использовании в неоадъювантной терапии превышаеттаковой при назначении режимов АС и ЕС соответственно на 19% и5% (Fumoleau, 2000- Hiccart, 2000).

Результативность комбинаций таксола и винорельбина весьма вариабельна:от 32% до 60%, продолжительность эффекта 7-8 месяцев, медианавыживаемости 17 месяцев (Рolizos, 2000).

Высоко эффективно сочетание таксола и гемзара при I линии терапии(68%), при II линии - 55% (Llombart, 2000).

При использовании комбинации гемцитабина, доксорубицина и паклитакселапри I линии терапии общий эффект был зарегистрирован в 80% случаев,в том числе полный - у 37% больных с медианой продолжительностиэффекта 13 месяцев (Sanchez-Rovira).

Винорельбин, признанный в Европе ингибитор полимеризации тубулина,обладает выразительным противоопухолевым эффектом при терапиикак не леченных ранее больных, так и у получавших ранее химиотерапию(35% и 32% соответственно). Кроме комбинации с таксанами, о которыхупоминалось выше, изучалось его сочетание с инфузиями фторурацила.При этом эффект регистрировался более чем у 60% пациентов, продолжительностьремиссии составила 12,3-16 месяцев, а медиана выживаемости - 28месяцев (Dieras, 1996).

Эффективным препаратом для терапии РМЖ является модулятор фторурацила- капецитабин. Тимидин фосфорилаза, которой больше в опухолях,чем в нормальных тканях, является активатором капецитабина и,по существу, отвечает за избирательность повреждения опухолевойклетки. Показано, что малотоксичной капецитабин при II линии терапиипозволяет добиться эффекта у 28% больных. Препарат изучается вкомбинациях с таксолом, таксотером, гемцитабином, винорельбином,доксорубицином. Например, с помощью комбинации таксотер + эпирубицин+ капецитабин при первой линии терапии эффект достигнут у 21 из22 больных (Venturini, 2001).

Рецептор фактора роста Her-2/neu является мишенью гуманизированныххимерных рекомбинантных антител. Препарат получил название герцептинаили трастузумаба. Повышенная экспрессия Her-2 и его белка обнаруживаетсяпри РМЖ у 25% больных. Экспрессия Her-2/neu ассоциируется со стимуляциеймитотической активности опухолевых клеток, модуляцией метастазирования.У таких больных уже на ранних этапах болезни чаще обнаруживаютсяметастазы в регионарных лимфоузлах, болезнь протекает агрессивно,пациенты не реагируют на терапию гормонами, антиметаболитами,циклофосфамидом. Продолжительность жизни таких больных короче,адъювантное лечение не антрациклиновыми схемами не эффективно.Эффективность даже активных комбинаций снижается. Например, Colomerс соавт. среди больных без экспрессии Her-2/neu получили эффектот комбинации гемцитабин + паклитаксел в 85% случаев, а у пациентокс гиперэкспрессией этого белка - только в 40% случаев- различаласьи медиана эффекта - 10,5 месяцев и 6 месяцев.

Konecny et.al. показали, что при отсутствии гиперэкспрессии Her-2/neuкомбинации ЕС и ЕТ одинаково эффективны, при Her-2/neu+ эффективностькомбинации на основе таксола (ЕТ) более чем на 20% выше (Konecny,2001).

В чистом виде герцептин обладает эффектом при Her-2/neu+ у 15-20%больных, а медиана выживаемости составляет 15 месяцев (Baselga,1997). Однако, будучи добавленным к таксанам, антрациклинам илиих комбинации, он значительно усиливает эффект в этой неблагоприятнойпрогностической группе, делает более продолжительной медиану выживаемости,увеличивает показатели 1- и 2-годичной выживаемости этих пациенток.

С помощью эндокринных препаратов обычно добиваются успеха через2 месяца после начала терапии. Исключение составляют LH-RH агонисты,введение которых уже через месяц приводит к кастрационному синдрому.Если объективного эффекта или хотя бы задержки опухолевого ростапосле 3 месяцев применения гормонов не отмечено, нужно либо сменитьлинию эндокринной терапии, либо перейти на использование химиопрепаратов.

50% больных, ответивших на I линию гормонального лечения, отвечаюти на II линию. (Muss, 1992- Гарин, 2000).

Предыдущее десятилетие ознаменовалось "борьбой" междутамоксифеном и ароматазными ингибиторами за право доминироватьв I линии гормонотерапии диссеминированного РМЖ у пациенток вменопаузе. Вообще, мне лично кажется, что прекращение синтезаэстрогенов вследствие ингибиции ароматазы более надежно, чем блокированиечасти рецепторов антиэстрогенами.

При сравнении аримидекса с тамоксифеном при первой линии в канадско-американскомисследовании было показано, что клиническое улучшение отмеченоот применения первого препарата в 59%, а от второго - в 45,6%случаев. На 4 месяца длиннее было время до прогрессирования вгруппе больных, получавших аримидекс (Nabholtz, 1999).

Огромное исследование (907 больных) было предпринято для сравненияэффективности тамоксифена и летрозола (фемары) при гормонотерапииI линии. Непосредственный эффект от тамоксифена зарегистрировану 20% больных, от летрозола - в 30% случаев, клиническое улучшение- соответственно в 38% и 49% случаев, время до прогрессированиясоставило 5,8 и 9,1 месяца соответственно (Mouridsen et.al., 2001).

Стероидный инактиватор ароматазы аромазин (экземестан) такжеоказался несколько активнее тамоксифена: 58% больных, получавшихэкземестан, ответили эффектом или стабилизацией болезни по сравнениюс 31% в группе тамоксифена- время до прогрессирования составилосоответственно 8,9 и 5,2 месяцев (Paridaeus, 2000).

В итальянской работе 2001 года анализируется улучшение, обусловленноеэндокринной терапией аримидексом, летрозолом и экземестаном припроведении II линии гормонотерапии: частота объективных эффектови стабилизации составила при приеме аримидекса 85%, летрозола- 69%, экземестана - 80% (Carlini, 2001).

Аромазин активен при висцеральном метастазировании, а также улиц, резистентных к фемаре или аримидексу.

Тамоксифену пришлось выдержать атаку и других конкурентных антиэстрогеновидоксифена, дролоксифена, ралоксифена, торемифена. Ни один изэтих препаратов не продемонстрировал клинических преимуществ передтамоксифеном.

Особое место среди антиэстрогенов занимает фазлодекс. Препаратимеет стероидную структуру и от эстрадиола отличается длиннойцепью в 7-ой позиции, обладающей антагонистическими свойствами.В отличие от дериватов тамоксифена, фазлодекс не проявляет дажеслабой эстрогенной активности и вызывает полную деградацию эстрогенныхи прогестероновых рецепторов. При изучении фазлодекса в рамкахII фазы было показано, что препарат приводит к частичной ремиссиив 37% случаев и к клиническому улучшению - у 69% больных (Howell,1995).

В двух больших мультицентровых рандомизированных исследованияхс участием 851 больной проведено сравнение эффективности фазлодексаи аримидекса. В американском исследовании 0021 клинический эффект(полные регрессии + частичные регрессии + стабилизация >24недели), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), превышал эффектот аримидекса (36,1%) на 6,3%- более выразительной была разницав продолжительности эффекта 19,3 месяцев для фазлодекса и 10,5месяцев для аримидекса. Очень важны наблюдения об активности фазлодексау резистентных к тамоксифену больных (Osborne C.K. в печати).

В Европейском кооперированном исследовании была замечена небольшаяразница в частоте общего эффекта от фазлодекса (36,9%) и аримидекса(29,7%). Эквивалентными были частота клинического улучшения ивремя до прогрессирования.

Организовано новое глобальное исследование, в котором планируетсясравнить эффект тамоксифена и фазлодекса при первой линии эндокриннойтерапии.

Заканчивая доклад, хочу обозначить реальные, как мне кажется,цели лекарственной терапии диссеминированного РМЖ:

увеличение медианы выживаемости наших пациенток до 4 лет-
увеличение частоты полных эффектов химиотерапии, ибо только этакатегория больных имеет шанс прожить 5 лет-
поддержание качества жизни, контроль симптомов-
увеличение показателей 2- и 3-летней выживаемости.
К перспективным направлениям относится несомненно поиск молекулярно-биологическихмишеней для новых препаратов. В конце 90-х годов использованиемолекулярной технологии для анализа ДНК нормальных и опухолевыхклеток позволило понять механизмы, через которые лекарственнаятерапия повреждает опухолевые клетки- идентифицированы внутриклеточныеизменения, которые могут сказаться либо на чувствительности опухолейк химиотерапии, либо на резистентности к ней.

Больших достижений следует ожидать от подбора ключей к процессамангиогенеза, сигнальной трансдукции, регуляции клеточного циклаи физиологической смерти, процессов метастазирования и т.д.

Список литературы:

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокриннойтерапии опухолей. М., 2000.

2. Bonneterre J. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 163.

3. Carlini P. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 2003.

4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.):19-24.

5. Colomer R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 373.

6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996- 14(12):3097-3104.

7. Fumoleau P. et.al. 4th Pan European Canc.Symp.,2000, 25-27.

8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.

9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996- 14:2197.

10. Harris J.S. Diseases of the Breast- 1996.

11. Henderson J.C., et.al. J. Clin. Oncol 1989-7:560-571.

12. Hortobagyi G.N. Ca 1995- 45:199-226.

13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996- 33:1785-1791.

14. Howell A., et.al. Eur. J. Canc. 1998- 34, Suppl 5, ab.4.

15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.

16. Konecny G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.88.

17. Llombart A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 426.

18. Lower E., et.al. Chest 1992- 102:1113-1117.

19. Luck H.J., et.al. Proc ASCO 2000, ab. 280.

20. Luporsi E. et.al. Proc. ASCO 2000, ab.355.

21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.

22. Mouridsen H., et.al. J. Clin. Oncol. 2001- 19:10, 2596-2606.

23. Muss H.B. Breast Canc. Res. 1992, 21:15-21.

24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, ASMO 10, 1999.

25. Nabholtz J.M., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 83.

26. Paridaens R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 316.

27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47:5-27.

28. Piccart M.J., et.al. Ann. Oncol. 2000, 11:155, ab. 172.

29. Pierga J., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 352.

30. Polyzos A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 46.

31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Treat. Pev, 1991- 18:261-276.

32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988- 108:345-349.

33. Sanchez-Rovira P. et.al., Proc. ASCO 2000, ab. 423.

34. Trudeau M.E. Anticancer Drugs 1996- 7:9-12.

35. Tjulandin S., et.al. Ann Oncol. 1996-7:687-693.

36. Venturini M., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 1938.

37. Vinholes J., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 101.