Акушерство и гинекология препараты второй линии и интенсивные режимы полихимиотерапии при неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы

К наиболее эффективным препаратам для лечения рака молочной железыотносятся антрациклины, индуцирующие в монотерапии до 40% ответау ранее не леченых пациентов. Многоцентровое исследование NSABPB18 показало, что комбинация доксорубицина с циклофосфаном являетсяоптимальной для проведения НАТ рака молочной железы, с общей эффективностью(полная + частичная регрессия опухоли) около 80%. Тем не менее,продолжаются поиски более эффективных режимов НАТ за счет введенияв схемы химиотерапии наиболее эффективных препаратов, как правило,применяемых во второй линии лечения рака молочной железы. Наиболеепопулярными являются препараты платины, навельбин, и, особенно впоследние годы, таксаны.

Smith и Talbot (Br. J. Cancer, 65, 1992) приводят обзор работпо применению цисплатина в различных комбинациях при первой линиилечения рака молочной железы. Общий эффект составил от 49% до91%.

Один из наиболее эффективных режимов НАТ включает постояннуюинфузию 5-фторурацила 200 мг/м2 в день ежедневно длительно, эпирубицин50 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 месяцев.Лечение получили 50 больных с опухолью 3-12 см (в среднем 6 см).Полная ремиссия была достигнута у 66% больных, частичная ремиссия- у 32%. Общая частота эффекта составила 94%. Всем больным быливыполнены сохранные операции (Smith, J. Clin. Oncol., 13, 2, 1995).

L.E. Morrell с соавт. (Саncer, 82, 3, 1998) проводили НАТ 55больным III стадией рака молочной железы в режиме: метотрексат30 мг/м2 в/в (день 1), винбластин 3 мг/м2 в/в, доксорубицин 30мг/м2 в/в, цисплатин 70 мг/м2 в/в (день 2), метотрексат 30 мг/м2в/в и винбластин 3 мг/м2 в/в дни 15 и 22, интервал между курсами28 дней. Общий ответ получен у 82% больных, полная ремиссия -у 29%, общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составили 63%и 51% соответственно.

Высокоэффективный режим с включением метотрексата 30 мг/м2 (дни1,15,22), винбластина 3 мг/м2 (дни 2,15,22), доксорубицина 30мг/м2 и цисплатина 70 мг/м2 (день 2), фолиниевой кислоты 10 мгкаждые 6 часов, 6 доз, начиная через 24 часа после метотрексата,был изучен у 36 больных (Т3-4). Лечебный эффект составил 100%(полная ремиссия - 39%), полная морфологическая ремиссия - у 24%больных (Flores M. et al, Proc. ASCO, 12, 1993).

Хорошие результаты также получены при НАТ с включением навельбинав комбинации с другими препаратами, чаще всего, с антрациклинами.89 больных (стадия II-III, размер опухоли >3 cм) получили НАТнавельбином 25 мг/м2, эпирубицином 35 мг/м2, метотрексатом 20мг/м2 в дни 1 и 8 (28-дневные циклы), 6 курсов. Полная ремиссиядостигнута у 21 (24%) больного, частичная ремиссия - у 44 (50%)больных. В результате эффективной химиотерапии удалось выполнитьсохранную операцию у 77 (87%) больных. Полная морфологическаяремиссия зафиксирована у 14% больных (Van Praagh I. et al, Proc.Ann. Meet. ASCO, 14, 1995).

R.M. Gaafar с соавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) провелиНАТ навельбином 25 мг/м2 в 1 и 5 дни и эпирубицином 40 мг/м2 в1 и 5 дни 53 больным. Полная регрессия опухоли достигнута у 5,5%больных, частичная - у 85%.

46 пациентов с местно-распространенным раком молочной железыполучили НАТ по схеме: доксорубицин 50 мг/м2 день 1, навельбин25 мг/м2 дни 1 и 8, интервалы между курсами 21 день. Полученырезультаты: полная регрессия - 15%, частичная - 50% (5th Int.Congress on anti-cancer chemotherapy, 1995, Paris).

В исследовании Ezzat с соавт. у 28 пациентов с местно-распространеннымраком молочной железы провели химиотерапию навельбином и эпирубициномв сходном режиме. Объективный ответ составил 50% (Ann. Oncol.,7, suppl. 5, 1996).

Другой режим НАТ включал навельбин 40 мг/м2 каждые 3 недели имитомицин С каждые 6 недель, а также Г-КСФ 5 мкг/кг дни 2-7 послевведения каждого препарата. После проведения 6 курсов у 55 больныхлечебный эффект был получен у 73% больных (полная ремиссия - 22%,частичная ремиссия - 51%) (Koznek G. et al, Br. J. Cancer, 74,1996).

В нашем отделении в 1995-97 гг. изучались 3 новых режима НАТ.Первая схема включала цисплатин 60 мг/м2 в/в кап. со стандартнойводной нагрузкой 1 раз в 3 недели, эпирубицин 50 мг/м2 в/в 1 разв 3 недели и фторафур 1200 мг/сут. в 3 приема ежедневно. Лечениеполучили 13 больных местно-распространенным раком молочной железы,общий эффект составил 73%. Вторая схема вместо эпирубицина включалановантрон 10 мг/м2 1 раз в 3 недели. Пролечено 28 больных, общийэффект отмечен у 69%. Третий режим включал навельбин 20 мг/м2в/в в 1 и 8 дни и новантрон 10 мг/м2 в/в в 1 день, интервал 3недели. Лечение получили 14 больных, общий эффект - 60%. Проанализированаобщая и безрецидивная выживаемость. Анализ проводился с использованиемметода Kaplan-Meier, кривые сравнивались с использованием Log-rank-теста.Медиана прослеженности составила 45 месяцев. Общая 5-летняя выживаемостьсоставляла 52%, безрецидивная - 39%. В целом 3 предложенных режимапоказали высокую, сравнимую со стандартными режимами, эффективность,и приемлемую токсичность.

В последнее время при проведении НАТ все чаще используются комбинации,содержащие таксаны (таксол или таксотер). Монотерапия таксанамине имела существенных преимуществ перед стандартными антрациклин-содержащимирежимами. При сравнении монотерапии таксолом и ПХТ с включением5-фторурацила, доксорубицина и циклофосфана в рандомизированномисследовании Buzdar с соавт. (Proc. ASCO, 16, 1997) получена сходнаяэффективность в обеих группах. При применении высоких доз таксола(175 мг/м2, 6 еженедельных введений с 2-недельным интервалом междукурсами) объективный ответ был получен у 86% больных (Sikov ссоавт., Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999).

Высокую эффективность показала комбинация таксанов и антрациклинов.Полная патоморфологическая регрессия при стандартных схемах, включающихантрациклины, по данным различных авторов, не превышает 10-15%.При использовании схем, включающих таксаны и антрациклины, полученне только хороший клинический эффект, но, что особенно важно,более высокие цифры полной регрессии опухоли при гистологическомисследовании.

Penault-Llorca с соавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999)проводили рандомизированное исследование, сравнивающее эффективностьНАТ комбинациями доксорубицина с таксолом (АТ) и циклофосфаном(АС). При гистологическом исследовании после 4 курсов НАТ полныйили почти полный гистологический эффект в режимах АТ и АС отмеченв 23% и 9% соответственно, уменьшение опухоли >50% - в 19%и 10% соответственно.

Fumoleau с соавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) при сравнениирежимов АС и АТ получили полную патологическую регрессию опухолиу 5% из 40 больных, получавших НАТ в режиме АС, и у 16% из 180больных, получавших комбинацию АТ. Общий клинический эффект врежиме АТ составил 83%.

Marcus с соавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999) оценивалиэффективность комбинации таксотера 75 мг/м2 и доксорубицина 50мг/м2 в/в день 1, интервал 3 недели, у 16 пациентов с IIB-IIIВстадиями рака молочной железы. При гистологическом исследованииполный эффект отмечен у 13% больных, минимальная резидуальнаяболезнь - у 27%.

Knocker с соавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999) получилиполную регрессию опухоли при гистологическом исследовании у 23%из 33 больных, получавших НАТ доксорубицином 60 мг/м2 и таксолом200 мг/м2 1 раз в 3 недели.

Wenzel с соавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) проводилиНАТ эпирубицином 75 мг/м2 и таксотером 75 мг/м2 1 раз в 3 неделис поддержкой Г-КСФ. Из 40 оцененных больных полная морфологическаяремиссия отмечена у 12,5%, общий клинический ответ получен у 85%больных.

Из 15 пациентов, получивших НАТ доксорубицином и таксотером,Lara с соавт. (Proc. ASCO, 19, 2000) не обнаружили опухоли пригистологическом исследовании у 20%, общий клинический эффект составил87%.

Основываясь на обнадеживающих результатах, полученных при многочисленныхподобных работах, проводится исследование NSABP по применениюкомбинаций таксанов в неоадъювантной и адъювантной химиотерапиирака молочной железы. Ответ на НАТ может быть значительно увеличенпри интенсификации лечения.

Интенсификация НАТ достигается при:

укорочении интервалов между курсами химиотерапии за счет использованияКСФ-
введении полных или повышенных доз с планируемыми интерваламиза счет использования КСФ-
применении стволовых гемопоэтических клеток с использованием высокихдоз цитостатических препаратов.
Возможность улучшения отдаленных результатов лечения рака молочнойжелезы при высокодозной полихимиотерапии остается до конца невыясненной. Исследования, проводившиеся при IV стадии и плохомпрогнозе течения заболевания, показали незначительное увеличениемедианы выживаемости, но значительно более выраженное увеличениедлительной выживаемости на срок более 2 лет у 15-25% пациентов.При применении высокодозной химиотерапии у пациентов II стадиис плохим прогнозом выявлен больший процент безрецидивной выживаемостив сроки 2-3 года (Cancer, Suppl. 74, 3, 1994).

Fornasiero с соавт. (5th Int. Congress on anti-cancer chemotherapy,1995, Paris) сообщают о хороших результатах, полученных при лечении30 больных с местно-распространенным раком молочной железы. Больнымпроводилась НАТ эпирубицином 100 мг/м2 и циклофосфаном 400 мг/м2(ЕС) с поддержкой Г-КСФ с 14-дневным интервалом. Объективный ответполучен в 96,5% случаев (4 полных и 25 частичных ремиссий).

Интенсивный режим получили 36 больных (T2>3,5см, T3No) с использованиемэпирубицина 65 мг/м2, циклофосфана 600 мг/м2 и 5-фторурацила 600мг/м2 в день 1, при поддержке Г-КСФ 5 мкг/кг, дни с 7 по 12. Интервалымежду курсами составляли 14 дней. После трех курсов клиническийэффект получен в 100% случаев- 80,5% больным выполнена сохраннаяоперация (Bernardo et al, Proc. ASCO, 14, 1995).

Honkoop с соавт. (Oncologist, 4, 2, 1999) у 42 больных ракоммолочной железы IIIA и IIIB стадии проводили НАТ доксорубицином90 мг/м2 и циклофосфаном 1000 мг/м2 при поддержке Г-КСФ с 3-недельныминтервалом. Общий клинический эффект составил 98%, полная клиническаярегрессия - 50%, полная гистологическая регрессия - 14%.

У 40 пациентов, получавших НАТ 5-фторурацилом 750 мг/м2 (дни1-4), эпирубицином 35 мг/м2 (дни 2-4), циклофосфаном 400 мг/м2(дни 2-4) с интервалом 3 недели, с поддержкой Г-КСФ, клиническаяполная регрессия составила 37,5%, частичная - 45%, полная гистологическаяремиссия отмечена у 15% больных (Darut-Jouve et al, Bull-Cancer,86, 2, 1999).

Massidda с соавт. (5th Int. Congress on anti-cancer chemotherapy,1995, Paris) включили в рандомизированное исследование 67 женщинс местно-распространенным невоспалительным раком молочной железы.Больные получали НАТ по 4 линиям: 1) стандартный режим эпирубицин+ фторурацил + циклофосфан (FEC) каждые 3 недели- 2) эпирубицин120 мг/м2 каждые 3 недели- 3) интенсивный режим (FEC) с Г-КСФкаждые 14 дней- 4) МММ (митомицин, метотрексат, митоксантрон)с Г-КСФ каждые 14 дней. Эффективность обоих интенсивных режимовоказалась примерно одинаковой и выше, чем при стандартном режимеFEC- полная морфологическая ремиссия составила 23,2%, в то времякак при стандартном режиме - 9%.

Dhingra с соавт. у 97 больных сравнили стандартный режим (доксорубицин50 мг/м2 + фторурацил 1000 мг/м2 + циклофосфан 500 мг/м2, день1, каждые 21 день) и интенсивный режим (доксорубицин 60 мг/м2+ фторурацил 1200 мг/м2 + циклофосфан 1000 мг/м2, день 1, Г-КСФ5 мкг/кг, дни 4-17, интервалы 18 дней). Интенсификация леченияулучшила результат. Полная + частичная ремиссия - 98% и 76%, уменьшениераспространенности болезни - 77% и 53%, соответственно. Не полученоразличий в частоте полной морфологической ремиссии. При интенсификациибыла выше частота фебрильной нейтропении - 28% против 11% (Proc.ASCO, 14, 1995).

Roche с соавт. (Proc. ASCO, 16, 1997) сравнивают стандартныйи интенсивный режимы 5-фторурацил + эпирубицин + циклофосфан приНАТ у 98 больных местно-распространенным раком молочной железы,воспалительной формой. При медиане наблюдения 40 мес. 3-летняяобщая выживаемость составила в стандартном и интенсивном режимах60,6% и 72,5% соответственно, а безрецидивная выживаемость - 47,6%и 58,1%. Отмечена тенденция к большей эффективности интенсивногорежима, однако разница не была статистически достоверной.

Совершенствуются методы высокодозной химиотерапии с введениемстволовых гемопоэтических клеток + Г-КСФ. Их используют у больныхраком молочной железы с плохим прогнозом, чаще всего при воспалительнойформе рака молочной железы (T4d стадии) или в качестве адъювантноголечения, если при гистологическом исследовании выявлено вовлечение>10 аксиллярных лимфоузлов. Наилучший результат достигаетсяв тех случаях, когда индукционная химиотерапия антрациклин-содержащимикомбинациями оказалась эффективной.

Gravis с соавт. у 23 больных с воспалительной формой рака молочнойжелезы проводили индукционную химиотерапию антрациклин-содержащимирежимами с последующей высокодозной химиотерапией циклофосфаном120 мг/м2, мелфаланом 140 мг/м2 и митоксантроном 36 мг/м2. 4 из12 оперированных больных имели полную патоморфологическую ремиссию.Выживаемость при 36-месячном наблюдении составила: общая - 59%,безрецидивная - 45% (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996).

Viens с соавт. (Bone-Marrow-Transplant., 21, 3, 1998) провели17 больным с воспалительной формой рака молочной железы НАТ митоксантроном36 мг/м2, циклофосфаном 120 мг/м2, мелфаланом 140 мг/м2 с последующейтрансплантацией периферических стволовых клеток. Макро- и микроскопическаяполная морфологическая ремиссия составили соответственно 56% и39%. 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 59%.

Arun с соавт. (Сancer, 85, 1999) проводили высокодозную химиотерапиюс включением карбоплатина 1,2-1,8 г/м2 и циклофосфана 4,8-6,0г/м2 с последующей аутологичной трансплантацией костного мозгаили периферических стволовых клеток 24 больным с воспалительнойформой рака молочной железы. Двухлетняя безрецидивная и общаявыживаемость составили 71 и 73% соответственно.

Stemmer с соавт. (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996) включили висследование 69 больных раком молочной железы II-III стадии сплохим прогнозом, ответивших на индукционную химиотерапию антрациклин-содержащимирежимами. На следующем этапе вводили циклофосфан 6000 мг/м2, карбоплатин800 мг/м2 и тиотепа 500 мг/м2 с аутологичной трансплантацией периферическихстволовых клеток. При среднем периоде наблюдения 12 месяцев отмеченрецидив болезни у 5 (7,2%) больных (2 - стадия II, 3 - стадияIII).

Garcia-Conde с соавт. (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996) включилив исследование 62 больных с II-III-IV стадией рака молочной железы(с плохими прогностическими факторами), имевших ответ на первичнуюхимиотерапию антрациклин-содержащими режимами. Режим кондиционированияпроводился по схеме циклофосфан + TSPA + карбоплатин или циклофосфан+ этопозид + L-PAM с последующей аутотрансплантацией периферическихстволовых клеток. У всех больных с воспалительным раком молочнойжелезы получен объективный ответ. 40-месячная безрецидивная выживаемостьпри II-III стадиях и воспалительном раке молочной железы составиласоответственно 81% и 60%, а в группе исторического контроля -35%.

Несмотря на обнадеживающие результаты приведенных исследований,ряд авторов считают, что повышение безрецидивной и общей выживаемостипри проведении высокодозной химиотерапии обусловлено не эффективностьюлечения, а отбором больных. Garcia-Carbonero с соавт. (J. Clin.Oncol., 15, 1997) сравнили общую и безрецидивную выживаемостьу 128 больных, отвечавших критериям отбора для проведения высокодознойхимиотерапии и получавших лечение в стандартных дозах, и 39 больных,отвечавших тем же критериям и получившим химиотерапию в высокихдозах. В обеих группах не получено значимых различий. Rahman ссоавт. (J. Clin. Oncol., 15, 1997) разделили 1581 больных диссеминированнымраком молочной железы, получивших стандартное лечение, на отвечающихкритериям для проведения высокодозной химиотерапии и не отвечающихтаковым. Во второй группе медиана общей и безрецидивной выживаемостиоказалась значительно ниже, чем в первой.

В 1993-96 гг. группой EORTC, Национальным институтом онкологииКанады (NCIC CTG) и швейцарской группой клинических исследованийпо онкологии (SAKK) проводилось рандомизированное исследованиеIII фазы, включавшее 448 пациенток с местно-распространенным ракоммолочной железы. Рандомизация проводилась по 2 направлениям: (1)FEC: 5-фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин 60 мг/м2 в/в дни 1 и 8,циклофосфан 75 мг/м2 внутрь с 1 по 14 дни, интервал между курсами28 дней- (2) EC + Г-КСФ: эпирубицин 120 мг/м2 в/в и циклофосфан830 мг/м2 в/в день 1, с поддержкой Г-КСФ, интервал между курсами2 недели, всего проводилось 6 курсов НАТ. При анализе результатовсущественных различий в 3-летней общей и безрецидивной выживаемости,частоте полных морфологических регрессий не выявлено (Pritchard,Prоgrams and abstracts from ECCO 10, 1999, Vienna).

Таким образом, стандартным режимом для проведения НАТ рака молочнойжелезы остается комбинация доксорубицина и циклофосфана в стандартныхдозах. Однако, возможно, после получения новых результатов исследований,особенно c использованием комбинаций таксанов с антрациклинамии интенсивных режимов, появятся новые рекомендации по стандартамНАТ.