Акушерство и гинекологияопыт лечения больных прогностически отягощённым местно-распространённым раком молочной железы

Сокращения:

РМЖ - рак молочной железы

МРРМЖ - местно-распространённый рак молочной железы

ХТ - химиотерапия

ЭТ - эндокринотерапия

ВДХТ - высокодозная химиотерапия

Отдалённые результаты лечения больных отёчно-инфильтративнойформой рака молочной железы остаются неудовлетворительными. Отёчно-инфильтративнаяформа рака молочной железы (inflammatory breast cancer) клинико-рентгенологическихарактеризуется диффузным распределением опухолевой ткани в молочнойжелезе по типу инфильтрата (без выявляемого опухолевого узла)и отёком кожи, отличается особой агрессивностью течения, выражающейсяв быстром местно-регионарном распространении опухоли по лимфатическойсистеме с быстрым развитием отдалённых метастазов.

Местное лечение (оперативное, лучевое, сочетаниелучевого с оперативным) отёчно-инфильтративной формы РМЖ даёт0-4 % 5-летней выживаемости при средней длительности жизни от18 до 22 месяцев (1).

После эффективной предоперационной химиотерапиии радикальной операции, несмотря на проведение профилактическойХТ по схеме CMF и профилактической ЭТ, уже на первом году наблюденийрецидивы и метастазы развиваются в 50% случаев, 3-летняя безрецидивнаявыживаемость составляет 24%, 5-летняя - 19% (2). Сходным плохимпрогнозом отличается также узловая форма рака с вторичным выраженнымотёком кожи (3).

Целью настоящего исследования было изучениевозможности повышения эффективности лечения путём последовательногоприменения химиотерапии, химиолучевой терапии, операции и адъювантнойсистемной терапии, одним из компонентов которой является высокодознаяХТ с аутотрансплантацией клеток-предшественников периферическойкрови или костного мозга.

Таблица 1
Характеристика больных

Материалы и методы. В исследование включена51 больная. Критериями включения были: отёчно-инфильтративнаяформа рака (T4d - 13), узловая форма с отёком кожи, занимающимболее половины поверхности железы (31), либо наличие метастатическогопоражения надключичных лимфатических узлов на стороне поражения(7). Исключались больные, имевшие отдалённые метастазы другихлокализаций.

В первый день лечения производилась биопсия опухолии начинался курс химиотерапии по схеме CAF (циклофосфан 700 мг/м²в/в 1 и 8 дни, доксорубицин 40 мг/м²в/в 1 и 8 дни, 5-фторурацил 600 мг/м²в/в 1 и 8 дни). Через 3 недели проводился второй курс леченияпо аналогичной схеме. Больные, имевшие частичный или "минимальный"(уменьшение размеров опухолевого поражения от 25% до 50%) эффектот химиотерапии, расценивались как перспективные в плане проведенияадъювантной высокодозной химиотерапии.

Сокращения в схеме:

CAF - химиотерапия циклофосфаном, доксорубицином и 5-фторурацилом-

CMF - химиотерапия циклофосфаном, метотрексатом и 5-фторурацилом,

40 Гр, 20-30 Гр - лучевая терапия в соответствующих суммарныхдозах,

ВДХТ - высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией стволовыхклеток.

Через 3 недели после химиотерапии начиналосьхимиолучевое лечение, включавшее лучевую терапию на молочную железуи зоны регионарного метастазирования расщепленным курсом: первыйэтап - 40 Гр за 4 недели, второй этап - 20-30 Гр на молочную железуи 10-20 Гр на зоны регионарного метастазирования за 2-3 недели.На протяжении последних недель облучения первого и второго этаповбольным проводились 2 курса химиотерапии по схеме CMF. Интервалмежду этапами химиолучевого лечения составлял 2-3 недели.

Еще через 3-4 недели, в случае перевода в операбельноесостояние, больным выполнялась радикальная мастэктомия в одномиз её вариантов. Оперированы 46 больных. Радикальная мастэктомияпо Halsted выполнена 4 больным в связи с врастанием опухоли вбольшую грудную мышцу, модифицированная радикальная мастэктомия(по Patey-Madden) - 40 пациенткам, модифицированная радикальнаямастэктомия с одномоментной реконструкцией молочной железы поперечнымректоабдоминальным лоскутом - 2 больным.

Адъювантное лечение проводилось по одному издвух вариантов:
a) 6 курсов однодневной ХТ по схеме CAF (500/50/500 мг/м²)+ эндокринная терапия (39 больных);
b) 2-3 курса однодневной ХТ по схеме CAF (500/50/500 мг/м²)+ высокодозная ХТ (тиофосфамид 500-600 мг/м²,циклофосфан 6000 мг/м², карбоплатин1200-1500 мг/м²) с аутотрансплантациейклеток предшественников кроветворения + эндокринная терапия (6больных).

Эндокринная терапия проводилась больным с рецепторопозитивнымипо рецепторам эстрогенов и/или рецепторам прогестерона опухолямии состояла в выключении функции яичников (у больных репродуктивногопериода) и назначении тамоксифена по 20 мг в сутки на протяжении5 лет. Общая выживаемость вычислялась актуариальным методом отначала лечения, безрецидивная выживаемость - с момента операции.

План лучевой терапии по разным причинам выполненне полностью у 7 больных, суммарная очаговая доза в этой группесоставляла 40 Гр.

Результаты. 4 больные находятся в процессепредоперационного лечения, эффект предоперационного лечения оценену 47 больных. Результаты предоперационного лечения по клиническойоценке таковы: полный эффект - у 5 больных (10,6%), частичныйэффект - у 34 больных (72,3%), стабилизация - у 6 больных (12,8%),прогрессирование - у 2 больных (4,3%). Полный морфологическийэффект зафиксирован у 4 больных (8,5%). Общая выживаемость всейгруппы больных: 1 год - 95,3+3,2%, 3 года - 78,0+7,5%. У оперированныхбольных безрецидивная выживаемость: 1 год - 66,7+7,9%, 3 года- 66,7+7,9%. В подгруппе "a" безрецидивная выживаемость: 1 год- 61,3+8,7%, 3 года - 61,3+8,7%. В подгруппе "b" возврата болезнии летальных исходов не наблюдалось при средних сроках наблюдения18 месяцев. Частота местных и регионарных рецидивов после лучевойтерапии в дозе 40 Гр - 43% (3/7), после лучевой терапии в дозе60-70 Гр - 5% (2/39), различия статистически значимы, р<0,05.Заживление первичным натяжением после лучевой терапии в дозе 40Гр наблюдалось в 71% (5/7), после лучевой терапии в дозе60-70Гр - в 59% (23/39), нарушения заживления были связаны с трофическиминарушениями в мягких тканях грудной стенки, развивающимися обычнопозже 2 недель после операции.

Обсуждение. Катастрофически низкие результатыместного лечения МРРМЖ [пятилетняя выживаемость 0-4 %- (1)] являютсяярким свидетельством того, что мы имеем дело с системной болезнью.Естественно, что основой её лечения должна быть системная терапия,с которой всё лечение должно начинаться. Такой подход к лечениюМРРМЖ традиционен для Российского онкологического научного центраначиная с 60-х годов, его становление связано с именами проф.О.В. Святухиной и её учеников: Б.Г. Гольдманом (4,5), Е.Б. Полевой(6), У.Э. Викманисом (7), И.Г. Соколовой (8). Комплексный методлечения МРРМЖ с применением предоперационной химиотерапии получилразвитие в работах Р.А. Керимова (9), В.П. Летягина с соавт. (2),М.В. Шомовой (10).

Несмотря на системный характер МРРМЖ, толькосистемная терапия этой болезни недостаточно эффективна, болеетого, сочетание химиотерапии с лучевой терапией сопровождаютсянеприемлемо высокой частотой местно-регионарных рецидивов: F.Baillet et al. (11) - 20%, McLaren D.B. et al. (12) - 46%, M.Buric et al. - 73% (13). Отсюда следует необходимость выполненияоперативного вмешательства, что косвенно подтверждают и наши данные,морфологически полный эффект отмечался только у 8,5% больных.

Роль лучевой терапии МРРМЖ очевидна хотя бы изсравнения групп больных, получавших лучевую терапию в дозе 40Гр (43% местно-регионарных рецидивов) и в дозе 60-70 Гр (5% местно-регионарныхрецидивов, р<0.05).

Высокодозная ХТ в качестве адъювантной терапииМРРМЖ активно изучается, в том числе и в рандомизированных исследованиях.Результаты исследований к настоящему моменты неоднозначны: в двухиз них не было обнаружено улучшения показателей выживаемости больных,получавших ВДХТ по сравнению с больными, получавшими традиционноелечение (14,15), в третьем ВДХТ сопровождалась очевидным улучшениемотдалённых результатов (16).

Выводы.

1. Комплексное лечение местно-распространенногорака молочной железы с отягощённым прогнозом, включающее химиотерапиюпо схеме CAF, лучевую терапию в максимально возможных дозах, радикальнуюоперацию и эндокринную терапию, эффективно примерно у 60% больных.Предел эффективности комплекса лечения, по-видимому, лимитированэффективностью химиотерапии.

2. Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе40 Гр недостаточно подавляет способность опухоли к местному рецидивированиюу больных местно-распространенным раком молочной железы с отягощённымпрогнозом.

3. Исследования по оценке эффективности высокодознойхимиотерапии как средству профилактики возврата болезни должныбыть продолжены.

Список литературы:

1. I.A. Jaiyesimi, A.U. Buzdar, G. Hortobagyi.Inflammatory breast cancer: a review. J.Clin.Oncol.,1992,10, 1014-1024.

2. Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В.,Котов В.А. Рак молочной железы. М., 1996, 150 с.

3. Портной С.М. Рак молочной железы (факторыпрогноза и лечение). Дисс. ... д.м.н. М., 1997, 306 с.

4. Гольдман Б.Г. "Внутриартериальная регионарнаяхимиотерапия в комплексном лечении местно-распространённого ракамолочной железы." Дисс. ... к.м.н. 1966, 261с.

5. Гольдман Б.Г. Непосредственные результатыпредоперационной химиотерапии рака молочной железы. Вопросы Онкологии,1975, N 10, с. 19-21.

6. Полевая Е.Б. Лечение распространённого ракамолочной железы у молодых женщин. Тезисы симпозиума, Л., 1975,95-96.

7. Викманис У.Э. Лечение первично распространённогорака молочной железы. Дисс. ... к.м.н. М. 1975.

8. Соколова И.Г. Предоперационная полихимиотерапияв комплексном лечении местно-распространённого рака молочной железы.Дисс. ... к.м.н. М. 1983, 143 с.

9. Керимов Р.А. Клиническая оценка факторов прогнозапри III стадии рака молочной железы. Автореферат дисс. к.м.н.М., 1989, 24 с.

10. Шомова М.В. Местно-распространённый рак молочнойжелезы (лечение и факторы прогноза). Автореферат дисс. ... д.м.н.М. 1999, 45 с.

11. Baillet F., Rozec C., Ucla L., et al. Treatmentof locally advanced breast cancer without mastectomy: 5- and 10-yrresults of 135 tumors larger than 5 cm treated by external-beamtherapy, brachytherapy and neoadjuvant chemotherapy. Pisa Symposiain Oncology. Breast Cancer: From Biology to Therapy. October 19-21,1992, Pisa, Italy, p. 22.

12. McLaren D.B., Keen C.W., Webster D.W., Barrett-LeeP.J. 15 years of neoadjuvant chemotherapy in advanced carcinomaof the breast. Br. J. Cancer 1995,72, Suppl. 25, 4.

13. Buric M., Filipovic S., Projevic M., VeselinovicS. Metastatic dissemination in the inflammatory breast cancer(IBC). European J. Cancer, 1996, v.32A, Suppl. 2, рр 8-22 (abstract).

14. W. Peters, G. Rosner, J. Vredenburgh, etall. Proc. ASCO, 1999, v 18, abst.2.

15. The Scandinavian Breast Cancer Study Group9401. Proc. ASCO, 1999, v 18, abst.3.

16. Rodenhuis S, Botenbal M, Beex L, et al. Randomizedphase III study of high-dose chemotherapy with cyclophosphamide,thiotepa and carboplatin in operable breast cancer with 4 or moreaxillary lymph nodes. Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 36th Annual Meeting- May 20-23, 2000- NewOrleans, Louisiana. Abstract 286.