Акушерство и гинекология химиотерапия распространенных форм рака шейки матки

Рак шейки матки (РШМ) является второй по частотезлокачественной опухолью у женщин после рака молочной железы.

В США ежегодно регистрируется 16000 новых случаевинвазивного РШМ, а умирает от прогрессирования болезни около 5000женщин. Пик заболеваемости для инвазивных форм падает на 48-55лет, а для карциномы "in situ" - на 25-40 лет.

Гистологически чаще всего встречается плоскоклеточныйрак (90%), значительно реже - аденокарцинома (около 10%). Крайнередки такие варианты опухоли как аденоэпидермоидный и мелкоклеточныйрак.

Больные с распространенными формами заболеванияимеют неблагоприятный прогноз, а основной вид лечения для них- системная химиотерапия. К этой категории относятся пациенткис IVB стадией, т.е. имеющие отдаленные метастазы, а также больныес рецидивами и/или отдаленными метастазами после проведенногоранее радикального лечения.

Возможности химиотерапии в лечении РШМ интенсивноизучаются последние 20-30 лет, но роль ее до сих пор окончательноне определена по сравнению с хирургическим и лучевым методами.К сожалению, эффективность лекарственного лечения распространенныхформ заболевания не высока. Кроме того, имеется ряд объективныхтрудностей, возникающих при проведении химиотерапии:

  1. предшествующее облучение в дозах 40-50 Гр снижает резервыкроветворения и не позволяет вводить цитостатики в максимальноэффективных дозах;
  2. при рецидивах опухоли вследствие постлучевого фиброза частонарушена функция почек, что повышает токсичность лечения и требуетснижения доз препаратов;
  3. при выраженном фиброзе нарушен доступ лекарств к опухоли изатруднена оценка эффективности химиотерапии;
  4. поскольку механизмы лекарственной и радиорезистентности вомногом сходны, результаты цитостатической терапии снижаются.

За прошедшие десятилетия при плоскоклеточномРШМ оценены более 50 химиопрепаратов. Около 20 показали активностьв пределах 15% и выше, но широкое практическое применение получилитолько некоторые из них. В таблице 1 представлена эффективностьнекоторых цитостатиков при запущенном РШМ.

Таблица 1.
Эффективность некоторых цитостатиков при плоскоклеточном РШМ.

ПрепаратЧисло больныхЭффективность (%)
Алкилаты
Циклофосфан [1, 2]25138 (15%)
Дибромодульцитол [3, 4]10223 (23%)
Ифосфамид [5, 6]15735 (22%)
Соли тяжелых металлов
Цисплатин [7-10]815190 (23%)
Карбоплатин [11, 12]17527 (15%)
Антибиотики
Доксорубицин [13-18]26645 (17%)
Блеомицин [13]17217 (10%)
Митомицин С [13]7010 (14%)
Антиметаболиты
5-фторурацил [13, 19]14229 (20%)
Метотрексат [13, 14]9617 (18%)
Винкаалкалоиды
Винкристин [20]5510 (18%)
Виндезин [21]215 (24%)
Другие
Гексаметилмеламин [20]6412 (19%)
Тенипозид [22]223 (14%)

Производные платины (цисплатин, карбоплатин)наиболее полно оценены в исследованиях Gynecological Oncologygroup (GOG) [7-10]. В результате установлено, что цисплатин эффективенв дозе 50 мг/м2 1 раз в 3 недели.Увеличенная в два раза доза 100 мг/м2дает небольшое, но статистически достоверное увеличение эффекта.Введение цисплатина в дозе 100 мг/м2в виде 24-часовой инфузии не улучшает результатов, но менее токсично.На сегодняшний день цисплатин является наиболее активным цитостатикомпри РШМ.

Вторым по активности является алкилирующий препарат- ифосфамид, применяемый обязательно с уропротектором mesna. Ифосфамидизучен в различных дозах и режимах: 1) по 1,5 г/м2/дх 3 дня 8-час. инфузия- 2) по 1,5 г/м2/дх 5 дней 1-час. инфузия- 3) 5 г/м2/дх 1 день 1-час. инфузия и др. [23]. Его эффективность у нелеченныхпациенток колеблется от 21 до 50%, у получавших ранее лучевуютерапию или химиотерапию - от 0 до 11%.

Активность доксорубицина при РШМ по результатамIII фазы, проведенной GOG, составляет 20% [17].

Из новых цитостатиков внимания заслуживают таксаны(таксол, таксотер), иринотекан, навельбин, гемзар. Их эффективностьпредставлена в таблице 2.

Таблица 2.
Эффективность новых цитостатиков при распространенном РШМ.

ПрепаратАвторРежим введенияЧисло б-ных (оценено)Эффект, % (ПР)
НавельбинMorris [24]30 мг/м2 20 мин.инфузия 1 раз в неделю длительно35 (33)18 (1 ПР)
НавельбинLhomme [25]30 мг/м2 20 мин.инфузия 1 раз в неделю длительно46 (41)17 (4 ПР)
ИринотеканVerschraegen [26]125 мг/м2 90мин. инфузия 1 раз в неделю х 44221% (1 ПР)
ИринотеканTakouchi [27]100 мг/м2 каждые7 дней или
150 мг/м2 каждые 14 дней		69 (55)24% (5 ПР)
ИринотеканIrvin [28]125 мг/м2 90мин. инфузия 1 раз в неделю х 416 (14)0
ИринотеканLook [29]125 мг/м2 90мин. инфузия 1 раз в неделю х 454 (45)13% (1 ПР)
ИринотеканLhomme [30]350 мг/м2 1 разв 3 недели55 (53)
А - 34 (33)
В - 17 (16)		15,7%
23,5 (1 ПР)
0
ТаксолMcGuire [31]175 мг/м2 24-час.инфузия 1 раз в 3 недели55 (52)17% (2 ПР)
ТаксолKudelka [32]250 мг/м2 3-час.инфузия1 раз в 3 недели + G-CSF3225% (1 ПР)
ГемзарGoedhals [33]1250 мг/м2 1раз в неделю х 3, 1 неделя перерыв49 (45)11,1%

В настоящее время монохимиотерапия при распространенномРШМ практически не применяется. Обычно лечение проводят различнымилекарственными комбинациями, включающими цисплатин как наиболееактивный агент. Чаще используют двойные комбинации: цисплатин+ ифосфамид или цисплатин + 5-фторурацил. Однако существует мнение,что комбинированная химиотерапия при распространенном РШМ не превышаетэффективности одного цисплатина.

В 1997 году были опубликованы результаты большогорандомизированного исследования, проведенного GOG (протокол 110),в котором сравнивались: цисплатин (137 больных), комбинация цисплатинас ифосфамидом (140 больных) и комбинация цисплатина с дибромодульцитолом(141 больная) [23]. Более 80% больных в каждой группе ранее получалилучевую терапию. Во всех трех группах цисплатин вводился в дозе50 мг/м2 1 раз в 3 недели. Наиболееэффективной оказалась комбинация цисплатина с ифосфамидом - 33%,включая полные регрессии у 19 и частичные - у 28 пациенток. Комбинацияцисплатина с дибромодульцитолом (митолактол) дала 22% общих эффектов,а монотерапия цисплатином - 19%, т.е. разницы в этих двух группахпрактически нет.

В последние годы производные платины комбинируютс новыми цитостатиками, результаты этих исследований представленыв таблице 3.

Таблица 3.
Эффективность лекарственных комбинаций, включающих новые цитостатикипри распространенном РШМ.

Комбинация Режим леченияЧисло б-ныхЭффект, %Автор
Таксол + цисплатин135 мг/м2 24-час.инфузия
75 мг/м2 после таксола 1 разв 3 недели		4746,3% (5 ПР)Rose [34]
Таксотер + карбоплатин75 мг/м2 1-час.инфузия 1 д. AUC=5 1 д. 1 раз в 3 недели1267%Schroeder [35]
Иринотекан + цисплатин60 мг/м2 90-мин.инфузия 1,8,15 д.
60 мг/м2 90-мин. инфузия 1д. после иринотекана		2959% (2 ПР)Sugiyama [36]
Гемзар + цисплатин1250 мг/м2 30-мин.инфузия 1, 8 д.
70 мг/м2 1 д. после гемзара1 раз в 3 недели		25 (20)
4-нелеч
16-леч.		75 (5 ПР)
100% (3 ПР)
69% (2 ПР)		Bouzid [37]
Гемзар + цисплатин1250 мг/м2 1,8 д.
50 мг/м2 1 д. 1 раз в 3 недели		19 (17)
7-нелеч
10-леч.		41% (1 ПР)
57%
30%		Burnett [36]
Гемзар + цисплатин1250 мг/м2 30-мин.инфузия 1, 8 д.
70 мг/м2 1 д. после гемзара1 раз в 3 недели		24 (19)68,4% (1 ПР)Lorvidhaya [39]
Доксил + карбоплатин40 мг/м2 1 д.AUC=534 (18)38,8% (1 ПР)Kavanagh [40]

Применяются более сложные лекарственные комбинации,например: цисплатин + вепезид + митомицин С (МЕР), цисплатин +ифосфамид + 5-фторурацил (PIF) и др. Схема МЕР по результатамлечения 31 больной с распространенной аденокарциномой шейки маткипоказала 16,1% регрессий опухоли, включая полную регрессию у 4пациенток. При этом, у не получавших ранее химиотерапию эффективностьсоставила 26,7% [43].

Все большую популярность приобретает комбинацияTIP: таксол + ифосфамид + цисплатин. Результаты двух исследованийсо схемой TIP представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Эффективность схемы TIP (таксол + ифосфамид + цисплатин) при распространенномРШМ.

Схема леченияРежим леченияЧисло больных (оценено)ЭффектАвтор
TIP:
Таксол
Ифосфамид
Цисплатин		175 мг/м2 3-час.инфузия 1 день
5 г/м2 2 день (+ mesna)
50 мг/м2 2 день 		45 (40)66,6% (15 ПР)Zanetta [41]
TIP:
Таксол
Ифосфамид
Цисплатин		175 мг/м2 3-час.инфузия 1 день
1,5 г/м2 1,2,3 дни (+ mesna)
50-70 мг/м2 1 день		56 (52)44%(10ПР)Papadimitriov [42]

В исследовании Zanetta с соавт. [41] цисплатинв дозе 50 мг/м2 вводился ранееоблучавшимся больным, а 75 мг/м2- не облучавшимся. Эффективность лечения у облучавшихся составила52,1% по сравнению с 75% во второй группе. 10 пациенток с полнойклинической регрессией в дальнейшем были прооперированы, у 6 изних полная ремиссия подтверждена морфологически.



То, что эффективность химиотерапии зависит отпредшествующего лечения (у не леченных больных она выше) показываюти другие авторы [30, 37, 38].

Комбинированная химиотерапия, давая больший процентнепосредственных эффектов, в большинстве случаев не улучшает безрецидивнуюи общую выживаемость больных распространенным РШМ [23].

В последние годы при РШМ активно разрабатываютсяметоды биотерапии: интерфероны, вакцины, антиангиогенные препараты,молекулярные модификаторы онкогенов и др. Возможно, в будущемони помогут улучшить результаты лечения этого заболевания, переведяего на качественно новый уровень.

Список литературы:

1. Muscato MS, Perry MC, Yarbo JW. Semin. Oncol., 1982- 9:373-87.

2. Omura GA, Velez-Garcia E, Birch R. Cancer Treat. Rep., 1981-65:901-3.

3. Stehman FB, Blessing JA, McGehee R, Barrett RJ, J. Clin. Oncol.,1989- 7:1892-95.

Видео: Отзыв о лечении рака шейки матки в клинике Рамбам с Израильским онкологическим центром

4. Lira-Puerto V, Piccart M, Wiernik P, et al. Proc. ASCO, 1985-4:117.

5. Sutton GP, Blessing JA, Photopoulos G, et al. Semin. Oncol.,1989- 16 (suppl.3):68-72.

6. Sutton GP, Blessing JA, Adcock L, et al. Invest. New drugs,1989- 7:341-3.

7. Thigpen JT, Shingleton H, Homesley H, et al. Cancer, 1981-48:899-903.

8. Bonomi P, Blessing J, Stehman F, et al. J. Clin. Oncol., 1985-3:1079-85.



9. Thigpen JT, Blessing JA, DiSaia PJ, et al. Gynecol. Oncol.,1989- 32: 198-202.

10. Baker L, Boutselis J, Alberts D, et al. Proc. ASCO, 1985-4:120.

11. Arseneau J, Blessing J, Stehman F, et al. Invest. New Drugs,1986- 4:187-191.

12. McGuire WP, Arseneau J, Blessing JA. J. Clin. Oncol., 1989-7:1462-8.

13. Wasserman T, Cartes S. Cancer Treat. Rev., 1977- 4:25-46.

14. Cavin SJ, Geisler H. Gynecol. Oncol., 1978- 6:256-60.

15. Piver M, Barlow J, Xynos F. Am. J. Obstet. Gynecol., 1978-131:311-3.

16. Malkasian G, Decker D, Green S, et al. Gynecol. Oncol., 1981-11:235-239.

17. Wallace H, Hreshchyshyn M, Wilbank G, et al. Cancer Treat.Rep., 1978- 62:1435-1441.

18. Freeman R, Herson J, Wharton T, et al. Cancer Clin. Trials,1980- 3:345-50.

19. Malkasian G, Decker D, Jorgensen E. Gynecol. Oncol., 1977-5:109-20.

20. Thigpen JT, Vance RB, Balducci Z, et al. Cancer, 1981- 48:658-65.

21. Thigpen JT. Boston : Martinus Nijhoff, 1987: 119-36.

22. Muss HB, Bundy BN, Yazigi R, et al. Cancer Treat. Rep., 1987-71:873-4.

23. Thigpen JT. in book edit by MC Perry "The chemotherapy sourcebook", 1997, p.1253-88.

24. Morris M, Brader K, Levenback C, et al. J. Clin. Oncol.,1998- 16:1094-8.

25. Lhomme C, Vermorken J, Mickiewicz E, et al. Eur. J. Cancer,2000- 36 (2):194-9.

26. Verschraegen C, Zevy T, Kudelka A, et al. J. Cin. Oncol.,1997- 15: 625-31.

27. Takeuchi S, Noda K, Yakushiji M. Proc. ASCO, 1992- 11:224,abs. 708.

28. Irvin W, Price F, Bailey H. Cancer, 1998- 82:328-33.

29. Look K, Blessing J, Levenback C. Gynecol. Oncol., 1998- 70:334-8.

30. Lhomme C, Fumoleau P, Fargeot P, et al. J. Clin. Oncol.,1999, 17:3136-42.

31. McGuire W, Blessing J, Moor D, et al. J. Clin. Oncol., 1996-14:792-5.

32. Kudelka A, Winn R, Edwards C. Anticancer Drugs, 1997- 8:657-61.

33. Goedhals L, Bezwoda W. Proc. ASCO, 1996, 15, 296, abs. 819.

Видео: 5-я научно-практическая конференция КОЛЬПОСКОПИЯ: ШЕЙКА МАТКИ

34. Rose P, Blessing J, Gershenson D, et al. J. Clin. Oncol.,1999- 17:2676-80.

35. Schroeder W, Reitmaier M, Junker A, et al. Proc. ASCO, 2000,19, 408a, abs. 1618.

Видео: Химиолучевая терапия рака шейки матки

36. Sugiyama T, Yakushiji M, Noda K, et al. Oncology, 2000, 58(1), 31-7.

37. Bouzid K, Mahfouf H. Proc. ASCO, 2000, 19, 391a, abs. 1549.

38. Burnett A, Roman L, Garcia A. Gynecol. Oncol., 2000, 76 (1):63-6.

39. Lorvidhaya V, Chitapanarux, Kamnerdpaphon P. Proc. ASCO,2000, 19, 393a, abs. 1554.

Видео: Шейка матки и вульвовагинальные болезни

40. Kavanagh J, Verschraegen C, Levenback C, et al. Proc. ASCO,2000, 19, 394a, abs. 1561.

41. Zanetta G, Fei F, Parma G, et al. Semin. Oncol, 2000, 27(suppl. 1): 23-27.

42. Papadimitriov C, Aravantinos G, Bafaloukos D, et al. Proc.ASCO, 2000, 19, 391a, abs. 1546.

43. Umesaku N, Izumi R, Fushiki H, et al. Gynecol. Oncol., 1999,75 (1):142-4.


Похожее