Акушерство и гинекология сочетанное химиолучевое лечение улучшает результаты лечения местнораспространенного рака шейки матки

Несмотря на возможности ранней диагностики ипрофилактики предопухолевых состояний эпителия шейки матки ежегоднов России диагностируется около 12000 новых случаев плоскоклеточногорака шейки матки. Более того, у 40% больных заболевание диагностируютсяв поздних (III-IV) стадиях.(1)

Лучевая терапия всегда считалась наиболее эффективнымметодом лечения больных с распространенным процессом (IB-IVA).(2)С ее помощью 5-летняя выживаемость больных достигала 65% и варьировалаот 15 до 80% в зависимости от степени распространения опухолевогопроцесса. Прогрессирование процесса в области малого таза являетсянаиболее частой причиной смерти больных с распространенным ракомшейки матки. Хотя проведение лучевой терапии с использованиемповышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования,лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируют возможностидальнейшего увеличения дозы.

Другим перспективным подходом к повышению эффективностилечения больных раком шейки матки является совместное использованиелучевой терапии и химиотерапии. Такой подход имеет ряд теоретическихобоснований.(3) Противоопухолевые препараты усиливают лучевоеповреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарацияповрежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток вфазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению,уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя,и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клеткинаходящиеся в гипоксиии. Кроме того, сами противоопухолевые препаратыобладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичнойопухоли и региональных метастазов, но и способны контролироватьимеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применениелучевой терапии и химиотерапии должно повысить противоопухолевыйэффект лечения больных раком шейки матки.

Многочисленные исследования в рамках I-II фазыклинических испытаний показали возможность совместного применениядвух лечебных подходов, в первую очередь дав представления о переносимостиподобного лечения.(3) Однако, подобные исследования не могли ответитьна вопрос, что дает совместное назначение лучевой терапии и цитостатиковс точки зрения противоопухолевого эффекта. Этот ответ мог бытьполучен только в результате проведения рандомизированных исследований.В апрельском номере New England Jornal of Medicine (http://nejm.com)сообщены результаты первых подобных исследований.

В исследовании Keys и соавт. больные раком шейкиматки IB стадии (при наличии подозрения на увеличенные региональныелимфоузлы по данным компьютерной томографии требовалась пункционнаябиопсия) на первом этапе получали либо лучевую терапию, либо лучевуютерапии совместно с цисплатином.(4) Суммарная доза облучения напараметрий составляла 75 Гр и на стенки таза 55 Гр. Цисплатинв дозе 40 мг/м² вводили еженедельнов течение 6 недель, в течение которых проводилась лучевая терапия.В последующем всем больным выполняли гистерэктомию. В исследованиебыло включено 183 больных, которые получали химиолучевое лечениеи 186 пациенток, которым проводили только облучение. Совместноеназначение лучевой терапии и цитостатиков обладало хорошей переносимостьюи не привело к увеличению продолжительности лечения, которое составило50 дней в обеих группах. Однако, химиолучевое лечение значительноуменьшило частоту местного прогрессирования (16% по сравнениюс 39% в группе лучевой терапии), что привело к значительному увеличениюпродолжительности жизни. Показатели 3-летней выживаемости составили84% и 74% в группе химиолучевого лечения и лучевой терапии соответственно(р.=0.008). Совместное применение облучения и цитостатиков уменьшилириск смерти от рака шейки матки на 46% ( Таблица1 ).

Второе исследование посвящено лечению рака шейкиматки в более поздних стадиях (IIB, III, IVA) у 526 больных, которымпроводилась лучевая терапия с одновременным назначением гидроксимочевины(Гидреа) 3 г/м² 2 раза в неделювнутрь 6 недель (1 группа), либо цисплатина в дозе 40 мг/м²еженедельно 6 недель (2 группа), либо комбинации цисплатина 50мг/м² 1 и 29 дни, 5-фторурацила4г/м² в/в инфузия в течение 96часов 1 и 29 дни и гидроксимочевины 2 г/м²внутрь 2 раза в неделю 6 недель(3 группа).(5) Дистанционная лучеваятерапия проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр (24 фракции) или51 Гр (30 фракций) с последующим проведением через 3 недели брахитерапиив дозе 40 Гр при стадии IIВ или 30 Гр при стадии III-IVA. Такимобразом суммарная очаговая доза на шейку матки и параметрий составила80,8 Гр (стадия IIB) или 81 Гр (стадия III-IVA) и на стенки таза55 Гр и 60 Гр соответственно при общей продолжительности лечения63 дня. Двухлетняя безрецидивная выживаемость была значительновыше в группах больных, получавших цисплатин (67% и 64%), по сравнениюс группой, получавшей гидроксимочевину (47%). Относительный рисксмерти больных, получавших цисплатин только или в комбинации составил0,61 и 0,58 соответственно ( риск смерти в группе гидроксимочевинабыл принят за 1), т.е. был уменьшен на 39% и 42% (Таблица 1).Принимая во внимание меньшую токсичность и простоту введения цисплатинапо сравнению с комбинацией цисплатина, 5-фторурацила и гидроксимочевины,следует считать предпочтительным назначение цисплатина совместнос облучением.

В третье исследование было включено 388 больныхраком шейки матки в стадии IB-IV, которым проводилась дистанционнаялучевая терапия на область малого таза до суммарной очаговой дозы45 Гр (разовая 1,8 Гр) и через 2 недели после ее окончания брахитерапиярадиоактивным цезием или радием так, что общая доза облученияна шейку матки составила 85 Гр.(6) Лучевая терапия была проведена193 больным, а 195 пациенток одновременно получали химиотерапиюцисплатином в дозе 75 мг/м² 1 деньи 5-фторурацилом в дозе 4000 г/м²постоянная в/в инфузия с 1- по 5 дни, подобный курс повторялина 22 день и затем еще один одновременно с проведением брахитерапии.5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40% и 67% в группелучевой и комбинированной терапии соответственно, 5-ти летняяобщая выживаемость 58% и 73% соответственно (р.=0.004). Проведениехимиотерапии значительно уменьшило частоту развития отдаленныхметастазов ( 13% по сравнению с 33% в группе лучевой терапии)и риск смерти больных раком шейки матки на 48% по сравнению случевой терапией только (Таблица 1). Токсичность сочетания двухлечебных методов была умеренной.

Таким образом, представленные данные свидетельствуюто целесообразности совместного назначения лучевой терапии и химиотерапииу больных местнораспространенным раком шейки матки. Трудно сказать,какой режим химиотерапии должен быть рекомендован. Независимоот использованных цитостатиков добавление химиотерапии к лучевойтерапии уменьшало риск смерти на 40% и более по сравнению с контрольнойгруппой (Таблица 1). Очевидно, что гидроксимочевина значительноуступает цисплатину и комбинациям на его основе в потенциированииэффекта облучения. В отсутствии рандомизированных исследованийо преимуществе какой-либо комбинации у этой группы больных можетбыть рекомендовано еженедельное введение цисплатина в дозе 40-50мг/м² как наименее токсичный режим.Следует продолжить поиск хорошо сочетающихся с лучевой терапиейэффективных и малотоксичных комбинаций цитостатиков, в том числес включением таким препаратов как ифосфамид, блеомицин, таксаныи т.д. Вероятно при разных стадиях заболевания добавление химиотерапиидолжно преследовать различные цели. Если на ранних стадиях химиотерапияв первую очередь должна потенциировать местный эффект лучевойтерапии, то в более поздних стадиях заболевания назначение химиотерапиидолжно преследовать и подавление отдаленного метастазирования.Отсюда разница как в выборе цитостатиков, так и в интенсивностипроведения химиотерапии.

Следует отметить, что улучшение результатовлечения больных раком шейки матки в трех приведенных исследованияхбыло достигнуто при одновременном сочетании облучения и химиотерапии.У больных раком шейки матки до недавнего времени пользовалосьпопулярностью проведение неоадъювантной химиотерапии с последующимоблучением или хирургическим лечением. В восьми из девяти опубликованныхрандомизированных исследований применение неоадъювантной химиотерапииу больных раком шейки матки не улучшило результаты лучевого илихирургического лечения.(7) Поэтому сегодня назначение только химиотерапиибольным местнораспространенным раком шейки матки на первом этапелечения противоречит результатам проведенных научных исследований.

Похоже, что длительный период `застоя` в лечениибольных раком шейки матки закончился. Определена перспективнаястратегия лечения этого заболевания, предполагающая одновременноепроведение химиотерапии и лучевой терапии. Предстоит еще многосделать, чтобы оптимизировать комбинацию этих двух лечебных подходовкак с точки зрения эффективности при различных стадиях заболевания,так и переносимости лечения.

Список литературы.

1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М.Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996 году.Москва, ОНЦ РАМН, 1997, 192 с.

2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinomaof the uterine cervix: current status and future directions. SeminOncol 1994- v.21(2) (suppl 2): 43-54.

3. Rose PG. Locally advanced cervical carcinoma:the role of chemoradiation. Semin Oncol 1994, v.21(1): 47-53.

4. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al. Cisplatin,radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation andadjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. NEngl J Med 1999- 340:1154-1161.

5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrentcisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advancedcervical cancer. N Engl J Med 1999- 340:1144-1153.

6. Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvic radiationwith concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aorticradiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999- 340:1175-1178.

7. Thomas GM. Improved treatment for cervicalcancer -concurrent chemotherapy and radiotherapy. N Engl J Med1999-340:1175-1178

Таблица 1.
Результаты рандомизированных исследований по совместному применениюхимиотерапии и лучевой терапии у больных раком шейки матки.

Автор	Стадия FIGO	Число больных	Лечение	Относительный риск смерти
Keys et al. (4)	IB	186183	ЛТЛТ + DDP еженед.	10.54
Rose et al. (5)	IIB - IVA	192192191	ЛТ + ГидреаЛТ + DDP еженед.ЛТ + DDP+5-ФУ+ Гидреа	10.610.58
Morris et al. (6)	IB - IVA	193193	ЛТЛТ+ DDP + 5ФУ	10.52