Акушерство и гинекология рак яичников и шейки матки

Ранний рак яичников.

Примерно у 20 % больных рак яичников диагностируется в раннихстадиях (I и IIa стадии по FIGO). До сих пор нет единого мненияна тактику лечения подобных больных. Немногочисленные исследования,посвященные лечению ранних стадий рака яичника, сталкиваются спроблемой медленного набора достаточного количество больных дляполучения достоверной разницы между различными лечебными подходами,необходимостью длительного наблюдения вследствие малого числобольных с прогрессированием заболевания, проблемой неадекватногостадирования при постановке диагноза раннего рака яичников и отсутствияконтрольной группы (группы, не получавшей какого-либо леченияпосле выполнения хирургического этапа).

Анализ хирургического лечения примерно 1200 больных ранним ракомяичников показал, что степень дифференцировки опухоли являетсянаиболее важным прогностическим фактором, предсказывающим прогрессированиезаболевания [1]. Не менее важным прогностическим фактором являетсяполнота выполнения всех необходимых диагностических мероприятийдля установления истинной ранней стадии заболевания. Под этимподразумевается выполнение многочисленных биопсий диафрагмы, брюшинытаза, брыжейки тонкой и толстой кишки, малого сальника и лимфоузловтаза и забрюшинного пространства. Так, при биопсии забрюшинногопространства у больных с предполагаемой I стадией рака яичникаметастазы в забрюшинне лимфоузлы обнаружены у 15% пациенток [2].

Считается, что больные c Ia,b стадиями рака и высоко дифференцированнойопухолью яичника относятся к группе низкого риска прогрессированиязаболевания (5-летняя выживаемость выше 90%), в то время как больныес Ic-IIa стадиями, низкой степенью дифференцировкой опухоли относятсяк группе высокого риска с частотой рецидивов 30% и более. Поэтомуоправданны попытки проведения адъювантной терапии в группе высокогориска с целью снижения частоты рецидивов. Вместе с тем, проведенныеранее исследования не дали основания утверждать, что проведениеадъювантной терапии улучшает результаты лечения больных с высокимриском.

В связи с этим EORTC и MRC объединили свои усилия для включенияв исследование 923 больных ранним раком яичников с высоким рискомпрогрессирования, которым после выполнения оперативного вмешательствав объеме экстирпации матки с придатками и резекции большого сальникапроводили наблюдение или назначали адъювантную системную химиотерапию(4 курса комбинации цисплатин-циклофосфамид или 6 курсов карбоплатина)[3]. При среднем сроке наблюдения 5,5 лет в группе адъювантнойтерапии отмечено увеличение 5-летней безрецидивной выживаемостина 11% (с 65% до 76%, р.=0.001) и общей выживаемости на 7% (с75% до 82%, р.=0.01). Таким образом, полученные данные свидетельствуюто пользе проведения адъювантной терапии у больных с высоким риском,тем более, что выигрыш отмечен у всех больных, получавших терапиюнезависимо от возраста, стадии, гистологии или степени дифференцировки.

В группе наблюдения, основным прогностическим фактором являласьполнота интраоперационной диагностики. Больные с недостаточновыполненным стадированием живут достоверно хуже, чем больные сполным объемом стадирования. В этом исследовании только у 34%больных были выполнены все необходимые биопсии, в то время каку 66 % больных отсутствовала биопсия забрюшинных и тазовых лимфоузлов.В группе адъювантной терапии полнота стадирования не имела прогностическогозначения. Можно предположить, что химиотерапия была способна улучшитьпрогноз больных с неполным стадированием.

Авторы подчеркивают, что данное исследование, как и многие другие,еще раз свидетельствуют о необходимости проведения полного интраоперационногообследования больных с ранним раком яичников. Группе высокогориска показано проведения адъювантной терапии. Это является обязательнымдля больных с неполным стадированием.

Авторы другого исследования проследили судьбу больных I стадиейрака яичников с рецидивом заболевания после хирургического лечениятолько [4]. Рецидив заболевания отмечен у 61 больной из 194 сI стадией. Средний интервал от момента постановки диагноза домомента прогрессирования составил 17 месяцев. Химиотерапию комбинациямис включением производных платины получили 56 больных с частотойобъективного эффекта 47%. 3 и 5-летняя выживаемость составила53 и 46%. Полученные результаты свидетельствуют, что прогноз больныхI стадией c прогрессированием после хирургического лечения толькоаналогичен прогнозу больных III стадией рака яичников. Принимаяво внимание, что проведение адъювантной терапии достоверно снижаетчисло рецидивов у больных ранними стадиями рака яичников, данноеисследование еще раз свидетельствует о важности проведения системнойхимиотерапии после оперативного лечения.

Распространенный рак яичников.

В середине 90 годов комбинации с включение паклитаксела и производныхплатины стали стандартными при проведении химиотерапии первойлинии больных раком яичников [5-7]. Это позволило увеличить среднююпродолжительность жизни больных III-IV стадиями с 18-24 месяцевдо 28-36 месяцев. Вместе с тем, даже получая лечение новыми комбинациями,большинство больных распространенным раком яичников погибает отпрогрессирования заболевания. Кроме того, паклитаксел в сочетаниис производными платины обладает серьезной токсичностью, в первуюочередь, неврологической. Все это делает актуальным поиск болееэффективным и менее токсичных режимов для проведения первой линиихимиотерапии.

Доцетаксел, другой представитель таксанов, обладает меньшей нейротоксичностьюи ранее продемонстрировал эффективность при лечении больных ракомяичников как отдельно, так и в комбинации с прозводными платины.Поэтому выглядит логичным сравнение комбинации CT (карбоплатинAUC x 5, паклитаксел 175 мг/м2 3 часа) и СD (карбоплатин AUCx5,доцетаксел 75 мг/м2) у больных Ic-IV стадиями рака яичников [8].В исследование было включено 1077 больных, которые получали 6курсов химиотерапии каждые 3 недели.

Две сравниваемые комбинации продемонстрировали различный спектртоксичности. Комбинация СТ достоверно чаще обуславливала развитиепериферической нейропатии, частота которой составила 77% ( в группедоцетаксела-55%). В то же время комбинация CD была более миелосупрессивной,частота нейтропении 3-4 степени составила 94% (в группе паклитаксела- 82%). Частота фебрильной нейтропении, потребовавшей госпитализации,составила 10% и 2 % соответственно.

Видео: Патологии шейки матки

Оба режима продемонстрировали одинаковую эффективность, частотаобъективных эффектов составила 62% и 65% в группе CT и CD соответственно.При среднем сроке наблюдения 8 месяцев кривые времени до прогрессированияи общей выживаемости не имеют достоверных отличий. Полученныеданные позволили авторам сделать вывод, что комбинация карбоплатинаи доцетаксела является еще одним эффективным режимом для проведенияпервой линии химиотерапии больных раком яичников.

Другой попыткой улучшения результатов первой линии химиотерапииявляется добавление третьего компонента к комбинации паклитакселаи производных платины. Перспективным кандидатом для включениятретьим компонентом выглядит доксорубицин. Ранее было показано,что добавление доксорубицина к комбинации цисплатин и циклофосфанувеличивает 5-летнюю выживаемость больных распространенным ракомяичников с 10% до 15% [9]. Кооперированная группа немецких гинекологов-онкологовпровела рандомизированное исследование, в котором у 1280 больныхраком яичников IIb-IV стадиями сравнили эффективность и токсичностькомбинации PC (карбоплатин AUC x 5 и паклитаксел 175 мг/м2 3 часа)и PAC (карбоплатин и паклитаксел как ранее и эпидоксорубицин 60мг/м2) [10]. Проводили 6 курсов терапии с интервалом 3 недели.87% больных, получавших комбинации РС или РАС, смогли получитьзапланированные 6 курсов лечения. При назначении трех-компонентнойкомбинации чаще отмечали нейтропению 3-4 степени (74% и 54%),частота других токсических проявлений была одинаковой . Не отмеченопроявлений кардиотоксичности, в группе, получавшей антрациклины.Частота объективного эффекта составила 72% и была одинаковой независимоот режима химиотерапии. Время до прогрессирования, также былоодинаковым для обеих групп и составило 17,5 месяцев. Данное исследованиепоказало, что добавление антрациклинов не повышает терапевтическуюэффективность комбинации производных платины и таксанов, но приводитк усилению гематологической токсичности.

Одно из исследований вновь подчеркивает важность выполнения оптимальнойциторедукции у больных распространенным раком яичников. Под оптимальнойциторедукцией подразумевается удаление всех опухолевых узлов размером2 см и более. Авторы проанализировали результаты лечения 6885больных распространенным раком яичников, включенных в 53 различныхисследования [11]. В группе больных, у которых оптимальная циторедукциябыла выполнена у 75% и более пациенток, средняя продолжительностьжизни составила 37 месяцев. В группе больных, у которых оптимальнаяциторедукция была выполнена у 25% и менее пациенток, этот показательсоставил 23 месяца. Таким образом, увеличение частоты выполненияоптимальной циторедукции на 10% приводит к увеличению среднейпродолжительности жизни на 6%. Не один другой изученный показатель(возраст, стадия, интенсивность введения цисплатина) не оказывалитакого влияния на продолжительность жизни. Таким образом, дажепроводя химиотерапию с включением производных платины, оптимальновыполненная циторедуктивная операция является важнейшим фактором,определяющим прогноз больной.

В ведущих клиниках мира, специализирующихся на лечении рака яичников,удается выполнить циторедуктивную операцию в оптимальном объемеу 75% и более больных. Показано, что наименьшая частота оптимальнойциторедукции наблюдается в гинекологических стационарах общегопрофиля. Поэтому жизненно важно, чтобы все больных с подозрениемна рак яичников оперировались в специализированных стационараху опытных онкологов-гинекологов.

Рак шейки матки.

Лечение этой локализации опухоли переживает существенные изменения.Ранее, при начальных стадиях заболевания использовали хирургическийи лучевой метод лечения. Серия рандомизированных исследований,опубликованных в 1999-2000 годах, продемонстрировала преимуществоодновременной химиолучевой терапии при лечении больных Ib-IVaстадиями рака шейки матки по сравнению с лучевой терапией только[12-16].

Серьезной проблемой остается лечения больных с рецидивом илиметастазами после ранее проведенной лучевой терапии. До недавнеговремени основным препаратом для проведения системной терапии вподобных случаях был цисплатин отдельно или в сочетании с 5-фторурацилом.Однако эффективность подобного лечения не превышала 30%, а большинствобольных умирало в первые 6-8 месяцев от момента развития прогрессированиязаболевания.

В этом году представлены результаты рандомизированного исследования,в котором 280 больных с рецидивом или метастазами рака шейки маткиполучали химиотерапию цисплатином 50 мг/м2 или цисплатином 50мг/м2 в сочетании с паклитакселом 135 мг/м2 24 часа каждые 3 недели6 курсов [17]. Комбинация цисплатина и паклитаксела продемонстрироваладостоверно более высокую частоту объективного эффекта (26% и 19%)и увеличение времени до прогрессирования (4,8 и 2,8 месяца). Однакоболее высокая эффективность комбинации не сказалась существенныхобразом на увеличении общей продолжительности жизни, которая составила9,7 и 8,8 месяца для комбинации и цисплатина соответственно. Авторысчитают, что несмотря на отсутствие выигрыша в выживаемости, комбинацияцисплатина и паклитаксела должна стать стандартным режимом лечениябольных с рецидивами и метастазами рака шейки матки после ранеепроведенной лучевой терапии.

Библиография.

1. Vergote I, Fyles A, Bertelsen K, et al. Analysis of prognosticfactors in 1287 patients with FIGO stage I invasive ovarian carcinoma.Program and abstracts of the 34th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 16-19, 1998- Los Angeles, California.Abstract 1389.

2. Li AJ, et al. Program and abstracts of the 31st Annual Meetingof the Society of Gynecologic Oncologists- February 5-9, 2000-San Diego, California.

3. Vergote IB, Trimbos BJ, Guthrie D, et al. Results of a randomizedtrial in 923 patients with high-risk early ovarian cancer, comparingadjuvant chemotherapy with no further treatment following surgery.Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco,California. Abstract 802

4. Kolomainen DF, A`Hern R, Gore M. Can patients with relapsedpreviously untreated stage I epithelial ovarian cancer (EOC) besalvaged? Program and abstracts of the 37th Annual Meeting ofthe American Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001- SanFrancisco, California. Abstract 803.

5. McGuire P, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide andcisplatin versus paclitaxel and cisplatin: a phase III randomizedtrial in patients with suboptimal stage III/IV ovarian cancer(from the Gynecologic Oncology Group). Semin Oncol. 1996-23:40-47.

6. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomized Intergrouptrial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamidein women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results.J Natl Cancer Inst. 2000-92:699-708.

7. Berek JS, Betelsen K, du Bois A, et al. Advanced epithelialovarian cancer: 1998 consensus statements. Ann Oncol. 1999-10:S87-S92.

8. Vasey P, on behalf of the Scottish Gynaecologic Cancer TrialsGroup. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a phase III comparisonof paclitaxel-carboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC)as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovariancancer (EOC). Program and abstracts of the 37th Annual Meetingof the American Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001-San Francisco, California. Abstract 804.

9. A`hern RP, Gore ME. Impact of doxorubicin on survival in advancedovarian cancer. J Clin Oncol. 1995-13:726-732.

10. du Bois A, Wber B, Pfisterer J, et al. Epirubicin/paclitaxel/carboplatin(TEC) vs. paclitaxel/carboplatin (TC) in first-line treatmentof ovarian cancer FIGO stages IIb - IV. Interim results of anAGO-GINECO Intergroup phase III trial. Program and abstracts ofthe 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology-May 12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract 805.

11. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, MontzFJ. Survival impact of maximum cytoreductive surgery for advancedovarian carcinoma during the platinum-era: a meta-analysis of6,848 patients. Program and abstracts of the 37th Annual Meetingof the American Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001-San Francisco, California. Abstract 807.

12. Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al. A randomized comparisonof fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunctto radiation therapy in stages IIB-IVA carcinoma of the cervixwith negative para-aortic lymph nodes. A Gynecologic OncologyGroup and Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol. 1999-17:1339-1348.

13. Keys H, Bundy B, Stehman F, et al. A comparison of weeklycisplatin during radiation therapy versus irradiation alone eachfollowed by adjuvant hysterectomy in bulky stage IB cervical cancer:a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. N Engl JMed. 1999-340:1154-1161.

14. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al. Concurrent chemotherapyand pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapyalone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stagecancer of the cervix. J Clin Oncol. 2000-18:1606-1613.

15. Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al. Pelvic radiation with concurrentchemotherapy versus pelvic and para-aortic radiation for high-riskcervical cancer: a randomized Radiation Therapy Oncology GroupClinical Trial. N Engl J Med. 1999-340:1137-1143.

16. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Concurrent cisplatin-basedchemoradiation improves progression free and overall survivalin advanced cervical cancer: results of a randomized GynecologicOncology Group study. N Engl J Med. 1999-340:1144-1153.

17. Moore DH, McQuellon RP, Blessing JA, et al. A randomizedphase III study of cisplatin versus cisplatin plus paclitaxelin stage IVB, recurrent or persistent squamous cell carcinomaof the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. Program andabstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society ofClinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco, California.Abstract 801.