Онкология-

С.А. Тюляндин

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН,Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Данная лекция посвящена важнейшим этапам лечения распространенногорака яичника, которыми являются оперативное вмешательство, проводимоес целью максимальной циторедукции, индукционная химиотерапия и лечениерецидивов заболевания.

Циторедуктивная операция.

Оперативное лечение больных раком яичников преследует две важнейшиецели:

1) установление стадии заболевания;

2) удаление первичной опухоли и максимально возможная резекциявсех ее метастазов.

Опыт работы с больными раком яичником дает возможность утверждать,что сегодня при проведении оперативного лечения хирурги не уделяютдолжного внимания определению стадии заболевания независимо оттого, где оперирована больная: в обще-хирургическом стационарерайонной больницы или в специализированном отделении ведущей онкологическойклиники. По моему мнению, основной причиной этого является отсутствиеединого, общепризнанного в России, протокола операции, которомуобязан следовать любой оперирующий хирург при подозрении на ракяичников.

В США и Европе считается необходимым выполнение следующих оперативныхи диагностических мероприятия при подозрении на рак яичников (см.таблицу 1) [1].

Таблица 1. Оперативные и диагностические мероприятия при подозрениина рак яичников[1].

Срединный разрез.
Взятие на цитологическое исследование асцитической жидкости, апри ее отсутствии - смывов с тазовой брюшины, диафрагмы, малогои большого сальников.
Экстирпация матки, двухсторонняя сальпингоовариоэктомия.
Удаление большого сальника
Аппендэктомия.
Тщательный осмотр и описание состояния тонкой и толстой кишки,брыжейки, париетальной и висцеральной брюшины, включая капсулупечени, мочевого пузыря, селезенки, желудка, поджелудочной железы,почек.
Биопсия всех подозрительных участков.
Удаление или биопсия лимфоузлов таза и забрюшинных лимфоузлов(только пальпации недостаточно).
Множественные биопсии брюшины, покрывающей мочевой пузырь и стенкитаза, малого сальника, брыжейки тонкой и толстой кишки, диафрагмы.
Правильное стадирование болезни позволяет разделить больных наравноценные прогностические группы, определить оптимальную длякаждой стадии тактику лечения и в последующем проводить сравнениерезультатов лечения.

Второй целью оперативного лечения распространенного рака яичниковявляется удаление или максимальная резекция как самой первичнойопухоли, так и всех ее метастазов. Удаление основной массы опухолиулучшает общее состояние больных за счет уменьшения интоксикациии нормализации функции кишечника. Кроме того, циторедукция повышаетэффективность последующей химиотерапии за счет уменьшения числаопухолевых клеток, в том числе и резистентных к химиотерапии,перехода большей части оставшихся клеток из фазы покоя в фазуделения, и удаления плохо васкуляризованных участков опухоли,в которые затруднено попадание противоопухолевых препаратов.

Размеры опухолевых образований после циторедуктивной операциисущественно влияют на результаты последующей терапии и прогнозпациентки. Так, средняя продолжительность жизни больных с размерамиостаточных опухолевых узлов менее 0,5 см составляет 40 месяцев,а при размерах 0,5-2 и более 2 см 18 и 6 месяцев соответственно[2]. Именно поэтому оптимально выполненной циторедуктивной операциейсчитается та, при которой максимальные размеры оставшихся опухолевыхобразований не превышают 2 см. В некоторых центрах под оптимальнойциторедукцией принимают размеры оставшихся опухолевых образованийменее 1 см. Для достижения подобной циторедукции хирургу подчасприходится выполнять множественные резекции кишки, печени, селезенки,мочевого пузыря, диафрагмы, использовать ультразвуковой аспиратори лазерный коагулятор для удаления мелких диссеминатов. Понятно,что циторедуктивные операции считаются технически сложными и требуютвысокой квалификации хирурга, специализирующегося в онкогинекологии.Несмотря на все это, частота выполнения оптимальной циторедукциив ведущих клиниках мира составляет 23-54%, и только отдельныеавторы добиваются этого у 75-90% больных.

Остается неясным значение циторедуктивной операции у больныхIV стадией рака яичников. Большинство авторов согласны с тем,что при общем удовлетворительном состоянии больных целесообразнапопытка максимального удаления массы опухоли на первом этапе споследующим проведением химиотерапии.

Первая линия химиотерапии.

В связи с заведомо нерадикальным характером циторедуктивной операциивсем больным раком яичника IC-IV стадиями показано проведениехимиотерапии. В последние годы происходит интенсивный поиск наиболееэффективной комбинации для проведения первой линии химиотерапии.В таблице 2 приведены результаты наиболее важных рандомизированныхисследований, опубликованных в литературе или доложенных в предварительномвиде на международных съездах и конференциях. При анализе результатовлечения бросается в глаза существенное увеличение продолжительностижизни больных распространенным раком яичников. Если в конце 80-х-- начале 90-х годов средняя продолжительность жизни составляла18-24 месяца, то в большинстве приведенных исследований этот показательувеличился до 30-38 месяцев.

Можно предложить два объяснения этого феномена. Во-первых, улучшилоськачество выполнения циторедуктивных операций, в результате чегосущественно сократились размеры остаточных образований и объемостаточной опухолевой массы после выполнения оперативного вмешательства.Вторая причина связана с появлением новых противоопухолевых препаратов,обладающих активностью при раке яичников. К таким препаратам относятся,в частности, таксаны (паклитаксел и доцетаксел).

Таблица 2.
Результаты рандомизированных исследований, посвященных определениюоптимальной первой линии химиотерапии распространенного рака яичников.

Исследование (год публикации) [ccылка]Режим (дозы в мг/м² или AUC))	Время до прогрессирования	Продолж. жизни
GOG-111 (1996) [3] Цисплатин-циклофосфан (75/750) Цисплатин-паклитаксел (75/175)	13 мес.* 18 мес.*	24 мес.* 38 мес.*
OV-10 (2000) [4] Цисплатин-циклофосфан (75/750) Цисплатин-паклитаксел (75/135)	12 мес.* 17 мес.*	25 мес.* 35 мес.*
GOG 132 (2000) [5] Цисплатин (100)Паклитаксел (200)	16 мес.* 11 мес.*	30 мес. 26 мес.
Цисплатин-паклитаксел (75/135)	14 мес.	27 мес.
Neijt J.P. (2000) [6] Цисплатин-паклитаксел (75/175) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx5/175)	16 мес. 16 мес.	30 мес. 32 мес.
AGO (1999) [7]** Цисплатин-паклитаксел (75/185) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx6/185)	16 мес. 17 мес.	Нетданных
GOG-158 (1999) [8]** Цисплатин-паклитаксел (75/135) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx7,5/175)	22 мес. 22 мес.	Нетданных
ICON-3 (2000) [9]** Карбоплатин (AUC x 6) или CAP (50/50/500) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx6/175)	17 мес. 16 мес.	62%* 64%*
AGO-GINECO(2001) [10]** Карбоплатин-паклитаксел (AUCx5/175) Карбоплатин-паклитаксел-эпирубицин (AUCx5/175/60)	18 мес. 18 мес.	Нетданных
SCOTROC (2001) [11]** Карбоплатин-паклитаксел (AUCx5/175) Карбоплатин-доцетаксел (AUCx5/75)	Одинакова	Одинакова

СAP-цисплатин-доксорубинин-циклофосфан
*-статистически достоверная разница
**-предварительные данные
Первоначально в исследованиях GOG 111 и OV-10 было показано, чтопаклитаксел в сочетании с цисплатином существенно улучшают результатылечения по сравнению с комбинацией цисплатин-циклофосфан. Высокаянейротоксичность комбинации цисплатин-паклитаксел сделала актуальнымзамену цисплатина на карбоплатин. В нескольких исследованиях [NeijtJ.P., AGO, GOG-158] было продемонстрировано, что такая замена неприводит к ухудшению отдаленных результатов и существенно улучшаетпереносимость лечения. Затем в исследовании GOG-132 обнаружено,что при назначении как комбинации паклитаксела и цисплатина, таки последовательного использования двух препаратов (цисплатина дляпервой линии и паклитаксела для второй линии), продолжительностьжизни больных одинакова. Таким образом, еще раз была подчеркнутанеобходимость использования таксанов на различных этапах лечениядля достижения наилучших результатов.

Особняком стоит исследование ICON-3, в котором приняли участие2039 больных Ic-IV стадиями рака яичников. В контрольной группебольные получали карбоплатин в дозе AUC>5 или комбинацию САР(500/50/50 мг/м2), в сравниваемой группе - комбинацию цисплатинаи паклитаксела (75/175 мг/м2). Лечение проводилось каждые 3 неделив объеме 6 курсов. Предварительные данные свидетельствуют о том,что время до прогрессирования и общая продолжительность жизнибыла одинаковой независимо от применяемой химиотерапии. Большинствобольных (57%) в группе карбоплатина и CAP получали таксаны в качествехимиотерапии второй линии, что объясняет сравнительно хорошиеотдаленные результаты.

В исследовании AGO-GINECO авторы оценили целесообразность добавленияантрациклинов к комбинации карбоплатин паклитаксел. Включениеэпирубицина усилило токсичность комбинации, но не улучшило результатытерапии [10]. В исследовании SCOTROC произведено сравнение имеющихсясегодня в нашем распоряжении таксанов: паклитаксела и доцетаксела[11]. Оба препарата в комбинации с карбоплатином продемонстрировалиодинаковую частоту объективных эффектов и время до прогрессирования.Комбинация карбоплатин-паклитаксел обладала более выраженной нейротоксичностью,в то время как карбоплатин-доцетаксел чаще обуславливал развитиенейтропении.

Таким образом, сегодня в нашем распоряжении имеется целый рядэффективных препаратов и режимов для лечения больных распространеннымраком яичников. В качестве первой линии химиотерапии можно использоватькомбинированные режимы (карбоплатин-паклитаксел, цисплатин-паклитаксел,карбоплатин-доцетаксел или CAP) или монотерапию препаратами платины(цисплатин 100 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов или 50 мг/м2 еженедельнов течение 9 недель, карбоплатин AUC x 5-7 каждые 3-4 недели 6курсов). Больные, получившие на первом этапе лечения режимы безвключения таксанов, должны обязательно получать таксаны во второйлинии химиотерапии. При назначении вышеуказанных препаратов икомбинаций в полных дозах и рекомендуемых интервалах можно рассчитыватьна получение среднего времени до прогрессирования 15-17 месяцеви средней продолжительности жизни 30-36 месяцев.

Нерешенным остается вопрос об оптимальной продолжительности химиотерапиипервой линии. Сегодня можно рекомендовать индивидуальный подходв каждом конкретном случае. На этапе химиотерапии первой линиинужно стремиться к достижению полной регрессии с исчезновениемвсех проявлений болезни, в том числе и нормализацией уровня СА-125,а затем закрепить достигнутый эффект проведением еще 2-3 дополнительныхкурсов. При достижении частичной регрессии следует продолжатьхимиотерапию до момента, когда в течение двух последних курсовотмечается стабилизация болезни, оценивая по размерам остаточныхопухолевых масс и концентрации опухолевых маркеров. По собственномуопыту могу сказать, что в этих случаях у большинства больных числокурсов лечения составит от 6 до 12, но не менее 6. В случае стабилизацииболезни объем лечения следует ограничить 6 курсами, по завершениикоторых терапия может быть прекращена до признаков прогрессированияили продолжена с использованием режимов второй линии в зависимостиот общего состояния больной и ее отношения к дальнейшему проведениюхимиотерапия. При прогрессировании болезни следует переходитьна режимы второй линии химиотерапии.

Химиотерапия второй линии.

Многолетний опыт показывает, что химиотерапия второй линии позволяетконтролировать симптомы заболевания у большинства больных, в томчисле и резистентных к производным платины, существенно увеличиватьпродолжительность ремиссии и жизни у отдельных больных с высокойчувствительностью к платиновым производным, но не способна приводитьк излечению. Таким образом, для подавляющего большинства больныххимиотерапия второй линии носит паллиативный характер [12].

Арсенал противоопухолевых средств, используемых для проведенияхимиотерапии второй линии необычайно велик. К ним относятся паклитаксел,доцетаксел, топотекан, липосомальный доксорубицин, пероральныйэтопозид, винорельбин, гемцитабин, оксалиплатин, алтретамин, ифосфамид.Столь большой перечень препаратов - это скорее свидетельство того,что ни один из них не позволяет достигнуть длительных ремиссийу большинства пациенток. Эффективность их колеблется от 12 до40% при средней продолжительности жизни 9-12 месяцев.

Решение о выборе препаратов для химиотерапии второй линии должнобазироваться, в первую очередь, на определении чувствительностиопухоли к производным платины после химиотерапии первой линии.Интервал между окончанием терапии первой линии и прогрессированиемзаболевания более 6 месяцев свидетельствует о высокой чувствительностиопухоли к производным платины. Таким больным для лечения рецидивовследует назначать комбинацию производных платины и новых препаратовиз числа тех, что используются для проведения второй линии химиотерапии.У отдельных больных с длительностью ремиссии более 12 месяцеввозможно проведение химиотерапии второй линии той же комбинацией,которая использовалась на этапе индукции. Частота объективногоэффекта при использовании комбинации производных платины (чащекарбоплатина ввиду его меньшей токсичности) и новых препаратовсоставляет 30-50% при средней продолжительности жизни больных12-14 месяцев.

У больных с резистентными (интервал менее 6 месяцев) или рефрактернымик цисплатину опухолями яичника для проведения химиотерапии следуетвыбирать препараты, ранее не использовавшиеся на этапе индукции.Производные платины этим больным не назначаются. В этом случаечастота объективного эффекта не превышает 20-25% при средней продолжительностижизни 6-10 месяцев. Список литературы:

1. Trimbos J.B., Bolis G. Guidelines for surgical staging ofovarian cancer. Obstet. Gynecol. Surv. 1994, 49:814.

2. Boente M.P., Chi D.S., Hoskins W.J. The role of surgery inthe management of ovarian cancer: primary and interval cytoreductivesurgery. Semin. Oncol. 1998, 25:326.

3. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF et al. Cyclophosphamide andcisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients withstage III and IV ovarian cancer. NEJM 1996, 334: 1-6.

4. Piccart M. J., Bertelsen K., James K., et al. Randomized Intergrouptrial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamidein women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year result.J.Natl. Cancer Inst. 2000, 92:699.

5. Muggia F. M., Braly P. S., Brady M. F. al. Phase III RandomizedStudy of Cisplatin Versus Paclitaxel Versus Cisplatin and Paclitaxelin Patients With Suboptimal Stage III or IV Ovarian Cancer: AGynecologic Oncology Group Study. J.Clin.Oncol. 2000, 18:106.

6. Neijt J. P., Engelholm S. A., Tuxen M. K. et al. ExploratoryPhase III Study of Paclitaxel and Cisplatin Versus Paclitaxeland Carboplatin in Advanced Ovarian Cancer. J.Clin.Oncol. 2000,18:3084.

7. duBois A., Lueck H.J., Meier W. et al. Cisplatin/paclitaxelvs carboplatin/paclitaxel in ovarian cancer: update of an ArbeitsgemeinschaftGynaekologische Onkologie (AGO) study group trial. Proc. ASCO1999, 18:356a (abst. 1374).

8. Ozols R.F., Bundy B.N., Clarke-Pearson D. et al. Randomizedphase III study of cisplatin (CIS)/paclitaxel (PAC) versus carboplatin(CARBO)/PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (OC):a Gynecologic Oncology Group trial (GOG 158). Proc. ASCO 1999,18:356a (abst. 1373).

9. Colombo N. Randomized trial of paclitaxel and carboplatinversus a control arm of carboplatin or CAP (cyclophosphamide,doxorubicin and cisplatin): the Third International CollaborativeOvarian Neoplasm Study (ICON3). Proc.ASCO 2000, 19: abst. 1500.

10. Du Bois A., Weber B., Pfisterer J. et al. Epirubicin/paclitaxel/carboplatin(TEC) vs. paclitaxel/carboplatin (TC) in first-line treatmentof ovarian cancer FIGO stages IIb - IV. Interim results of anAGO-GINECO Intergroup phase III trial. Proc.ASCO 2001, 21: abst.805.

11. Vasey P., on behalf of the Scottish Gynaecologic Cancer TrialsGroup. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a phase III comparisonof paclitaxel-carboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC)as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovariancancer (EOC). Proc. ASCO 2001, 20: abst. 804.

12. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии. Практическаяонкология 2000, N 4, с.32.