Онкология-
С.А. Тюляндин
Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН,Москва
источник RosOncoWeb.Ru
Колоректальный ракДва года назад результаты двух исследований (американского иевропейского), показавшего, что комбинация Кампто и 5-фторурацила(5-ФУ) с лейковорином (ЛВ) эффективнее 5-ФУ и ЛВ, изменили первуюлинию химиотерапии больных метастатическим колоректальным раком[1,2]. Комбинация Кампто в сочетании со струйным или инфузионнымвведением 5-ФУ и ЛВ (комбинация IFL) повсеместно стала использоватьсядля проведения первой линии химиотерапии в рутинной практике ив клинических исследованиях. Год назад появилась сообщение, чтопри проведении исследования Intergroup N9741 4,5% больных, получавшиххимиотерапию IFL, умерли в течение 60 дней от начала терапии [3].Это контрастировало с ранее опубликованными результатами исследований,где число погибших больных от токсичности не превышало 1%, и посеялосомнение в их правдоподобности. Однако, учитывая, что никто неанализировал смертность больных в течение первых 60 дней химиотерапииIFL или режимами с включением 5-ФУ, было проведен анализ этогопоказателя во всех ранее выполненных исследованиях, а также убольных, получающих лечение вне рамок исследований в различныхгоспиталях США. В таблице 1 проведен анализ смертности в течение60 дней от начала терапии больных, получавших ранее различныережимы 5-ФУ, включенных в регистрационные исследования IFL, иполучающие IFL после одобрения этой комбинации в качестве первойлинии химиотерапии [4].
Таблица 1.
Смертность в течение 60 дней от начала химиотерапии.
| Режим | Препараты, способ введения | Число больных | Смертность от всех причин в течение 60 дней о начала химиотерапии |
|---|---|---|---|
| Исторический опыт | |||
| Мэйо | ЛВ + 5-ФУ струйно | 1593 | 6,5% |
| Росвел | ЛВ + 5-ФУ струйно | 1085 | 7,6% |
| Де Грамонт | ЛВ + 5-ФУ инфузионно | 253 | 5,5% |
| Регистрационные испытания [1,2] | |||
| Мэйо | ЛВ + 5-ФУ струйно | 219 | 7,3% |
| Солтц | IFL струйно | 225 | 6,7% |
| Де Грамонт | ЛВ + 5-ФУ инфузионно | 143 | 1,4% |
| Дуиллард | IFL инфузионно | 145 | 2,1% |
| Псотрегистрационные исследования | |||
| Солтц | IFL струйно | 702 | 3,8% |
| Дуиллард | IFL инфузионно | 191 | 2,6% |
Одним из интереснейших докладов, посвященных разработке первойлинии химиотерапии больных метастатическим колоректальным раком,был доклад Goldberg и соавт., которые представили данные рандомизированногоисследования по сравнению трех комбинаций: IFL (Кампто 125 мг/м2,ЛВ 20 мг/м2 и 5-ФУ 500 мг/м2 1,8,15, 22 дни каждые 6 недель),IO (Кампто 200 мг/м2 и оксалиплатин 85 мг/м2 каждые 3 недели),FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м2 1 день, ЛВ 200 мг/м2 и 5-ФУ 400мг/м2 инфузия 2 часа, а затем 600 мг/м2 инфузия 22 часа 1,2 дникаждые 3 недели). Доза Кампто в режиме IFL была снижена со 125до 100 мг/м2 после получения сведений о высокой летальности впервые 60 дней проведения химиотерапии. В исследование было включено795 больных метастатическим колоректальным раком, их которых 15%ранее получала адъювантную терапию. Результаты исследования представленыв таблице 2.
Таблица 2.
Результаты исследования N9741 [4 ].
| IFL | FOLFOX | IO | |
|---|---|---|---|
| Число больных | 279 | 269 | 265 |
| Объективный эффект | 29% | 38 (P = .03 vs IFL) | 28% |
| Время до прогрессирования | 6.9 НЕУ. | 8.8 НЕУ. (P = .0009 vs IFL) | 6.7 НЕУ. |
| Продолжительность жизни | 14.1 НЕУ. | 18.6 НЕУ. (P = .002 vs IFL) | 16.5 НЕУ. |
| 1-годичная выживаемость | 58% | 71% (P = .007 vs IFL) | 65% |
| Смертность от всех причин в течение 60 дней от начала терапии | 4,5% | 1,8% | 1,8% |
| Диарея 3-4 ст. | 37% | 11% | 26% |
| Нейтропения 3-4 ст. | 47% | 48% | 37% |
| Фебрильная нейтропения | 15% | 2% | 9% |
Возможно, что преимущество FOLFOX может быть частично объясненоинфузионным режимом введения 5-ФУ (в IFL использовали струйноевведение 5-ФУ). Известно, что инфузионные режимы обладают несколькобольшей эффективностью при меньшей токсичности терапии. Об этомкосвенно свидетельствуют данные другого исследования, доложенногона ASCO в прошлом году. Tournigand и соавт. сравнивали режим FOLFOXи FOLFIRI (Кампто, ЛВ и инфузионное введение 5-ФУ) и показалиравную эффективность этих комбинаций, в которых введение 5-ФУосуществлялось инфузионно [5]. Возможным объяснением разницы впродолжительности жизни является характер химиотерапии второйлинии. Только 17% больных, получивших IFL, при прогрессированиибыл назначении оксалиплатин, в то время как 57% больных послеFOLFOX получали Кампто в качестве химиотерапии второй линии. Данноеисследование вновь показывает необходимость инфузионного введения5-ФУ, которое не только оказывает влияние на уменьшение токсичностии смертности в первые 60 дней терапии, но и улучшает результатытерапии больных колоректальным раком.
Кампто остается важнейшим препаратом для проведения второй линиихимиотерапии. Кампто в режиме 300-350 мг/м2 каждые 3 недели обладаетсерьезной токсичностью и, в первую очередь, тяжелой диареей. Еженедельноевведение препарата демонстрировало меньшую токсичность, что ипослужило основанием для сравнения Кампто в дозе 350 мг/м2 каждые3 недели и в дозе 125 мг/м2 еженедельно в течение 4 недель каждые6 недель у 291 больного с прогрессированием после химиотерапии5-фторурацилом[6]. Противоопухолевая эффективность двух изученных режимов былаодинаковой: время до прогрессирования составило 4 мес. для еженедельногои 3,1 мес. для 3-недельного введения, продолжительность жизни8,9 и 9,7 мес. соответственно. При еженедельном введении Камптодостоверно чаще наблюдали диарею 3-4 степени (37% и 20%), в товремя как при 3=недельном введении чаще встречали холинэргическуюреакцию на первое введение Кампто. Частота других осложнений былаодинаковой в обеих группах. На основании полученных данных авторысделали вывод о предпочтительном использовании 3-недельного введенияКампто для проведения второй линии химиотерапии.
Рак яичников.
Таксаны и, в частности доцетаксел, играют важнейшую роль припроведении второй линии химиотерапии рака яичников, особенно убольных не получавших эти препараты на первой линии. С этой точкизрения представляет интерес исследование Maenpaa и соавт., которыеиспользовали комбинацию Таксотера 60 мг/м2 с последующим введениемчерез 30 минут Кампто в дозе 200 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов[11]. В исследование было включено 30 больных, которые получилихимиотерапию первой линии комбинациями на основе производных платины,10 из них и с включением паклитаксела. Частота объективного эффектасоставила 63% (5 полных и 14 частичных регрессии) средней продолжительностью6 месяцев. Не отмечено влияния ранее проведенной терапии паклитакселомна эффективность комбинации. Медиана времени до прогрессированиясоставила 8 месяцев. Основным проявлением токсичности была нейтропения,частота которой 3-4 степени была 50%. Диарея 3-4 степени наблюдаласьпри проведении 7 (4%) курсов лечения. Авторы сделали вывод, чтоданная комбинация эффективна в качестве второй линии химиотерапии.Интересно ее изучение у больных с прогрессированием после ранеепроведенной первой линии производными платины и паклитакселом.
Рак легкого.
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ)
Кампто остается единственным препаратом, показавшим способностьулучшить результаты лечения больных МРЛ. В японском исследованиикомбинация Кампто и цисплатина оказалась эффективней стандартнойкомбинации цисплатин и этопозид. Именно этим объяснятся повышенныйинтерес к препарату при лечении МРЛ, особенно в Японии.
Mori и соавт. Сообщили результаты лечения больных ограниченнойформой МРЛ, которые первоначально получали химиолучевое лечение:цисплатин 80 мг/м2 1 день и этопозид 100 мг/м2 1-3 дни и со второгодня лучевую терапию 1,5 Гр 2 раза в день 5 дней в неделю 3 недели[9]. С 29 дня больным проводили 3 курса химиотерапии Кампто 60мг/м2 1, 8, 15 дни и цисплатин 60 мг/м2 1 день каждые 4 недели.В исследование было включено 31 больной, полная и частичная регрессияпосле окончания терапии отмечена у 11 и 18 больных соответственно.1-годичная выживаемость составила 79%. Токсичность была умеренной.Необычно высокая одногодичная выживаемость больных ограниченнойформой МРЛ послужила основанием проведения рандомизированногоисследования.
В другом японском исследовании больным с распространенной формойМРЛ проводили лечение комбинацией цисплатина, Кампто и этопозидаеженедельно или каждые 4 недели [10]. При еженедельном введениицисплатин в водили в дозе 25 мг/м2, Кампто 90 мг/м2 1,3,5,7 и9 недели , этопозид 60 мг/м2 1-3 дни 2,4,6 и 8 недели. При назначениикомбинации каждые 4 недели цисплатин вводили в дозе 60 мг/м2 1день, Кампто 60 мг/м2 1,8,15 дни м этопозид 50 мг/м2 1-3 дни,всего проводили 4 курса. Лечение получили 30 больных, частотаполных и частичных регрессий составила 7% и 77% при еженедельноми 17% и 60% при 4-недельном введении комбинации, медиана продолжительностижизни 8,9 мес.и 13,8 мес. соответственно, 1-годичная выживаемость40% и 56% соответственно. Частота нейтропении была выше в группе4-недельного введения, в то время как тромбоцитопения чаще наблюдаласьпри еженедельном введении. Частота других осложнений 3-4 степенине превышала 10% и была одинаковой в двух группах. На основанииполученных результатов 4-недельное введение цисплатина, Камптои этопозида выбрано для дальнейшего изучения в рамках рандомизированногоисследования.
Комбинация Кампто и карбоплатина была изучена в качестве химиотерапиипервой линии при лечении 61 больного МРЛ. Кампто в дозе 60 мг/м21,8,15 дни и карбоплатин в дозе AUC x 5 вводили каждые 4 недели4 и более курсов. Лечение получило 60 больных, частота объективногоэффекта составила 85% (89% при ограниченной и 84% при распространеннойформе), медиана продолжительности жизни 17,7 мес. (18,2 и 9,7мес.), 2-годичная выживаемость 29,6% (49,8% и 11%). Основнымипроявлениями токсичности 3-4 степени были нейтропения (76%), тромбоцитопения(42%) и диарея (13%). Авторы сделали вывод, что комбинация Камптои карбоплатина эффективная комбинация для лечения больных МРЛ.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
Таксотер является наиболее эффективным препаратом для проведениявторой линии химиотерапии у больным НМРЛ с прогрессированием послепредшествующей терапии с включением цисплатина. Можно ли улучшитьрезультаты монотерапии Таксотером во второй линии за счет использованиикомбинаций на его основе? Sande и соавт. использовали комбинациюКампто в дозе 120 мг/м2 в/в инфузия в течение 90 минут с последующимвведением Таксотера в дозе 50 мг/м2 в течение 60 минут каждые3 недели 6 курсов лечения [13]. В исследование было включено 47больных НМРЛ, ранее получавших химиотерапии с включением производныхплатины. Частота объективного эффекта составила 11%, медиана временидо прогрессирования и продолжительности жизни 3,4 и 7,4 месяцасоответственно. Основными проявлениями токсичности 3-4 степенибыли нейтропения (67%), диарея (30%), слабость (19%). Авторы сделаливывод о хорошей переносимости изученной комбинации. ДобавлениеКампто к Таксотера не привело к улучшению результатов химиотерапиивторой линии Таксотером только.
Комбинации Кампто и винорельбина была изучена в качестве химиотерапиивторой линии у больных, получавших производные платины и таксаныв качестве первой линии. В исследование было включено 41 больной,из которых все получали цисплатин и 27 таксаны в качестве первойлинии химиотерапии. Кампто вводили в дозе 150 мг/м2 и винорельбинв дозе 25 мг/м2 вводили каждые 2 недели. Частичные регрессии отмеченыу 6 (16%) и стабилизация процесса у 10 (24%) больных. Медианавремени до прогрессирования составила 5 мес., продолжительностижизни 7,8 мес. Основными проявлениями токсичности были нейтропенияи диарея, потребовавшая госпитализации 17% больных. Изученнаякомбинация обладает умеренной токсичностью и увеличивает продолжительностьбольных НМРЛ, получающих вторую линию химиотерапии.
Литература.
1. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al: Irinotecan plus fluorouraciland leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med.2000, 343: 905-914.
2. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D. et al: Irinotecancombined with fluorouracil compared with fluorouracil alone asfirst-line treatment for metastatic colorectal cancer: A multicentrerandomised trial. Lancet 2000, 355: 1041-1047.
3. Morton RF, Goldberg RM, Sargent DJ, Fuchs CS, O`Connell MJ.Oxaliplatin (OXAL) or CPT-11 combined with 5FU/leucovorin (LV)in advanced colorectal cancer (CRC): an NCCTG/CALGB study. Programand abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Societyof Clinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco, California.Abstract 495.
4. Goldberg RM, Morton RF, Sargent DJ, et al. N9741: oxaliplatin(OXAL) or CPT-11 + 5-fluorouracil (5FU)/leucovorin (LV) or OXAL+ CPT-11 in advanced colorectal cancer (CRC). Initial toxicityand response data from a GI Intergroup Study. Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 511.
5. Tournigand C., Louvet C., Quinaux E. et al. FOLFIRI Followedby FOLFOX Versus FOLFOX Followed by FOLFIRI in Metastatic ColorectalCancer (MCRC): Final Results of a Phase III Study. ChristopheTournigand, Christophe Louvet, Emmanuel Quinaux,. Program andabstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society ofClinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco, California.Abstract 494.
6. Fuchs CS, Hecht JR, Moore MR, et al. Phase III comparisonof two CPT-11 dosing regimens (weekly x 4 every-6-weeks vs every-3-weeks)in second-line metastatic colorectal cancer (MCRC) therapy. Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38thAnnual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 514.
7. Maenpaa J.U., Ala-Fossi S.-L., Kivinen S.T. et al. Docetaxeland irinotecan in the second-line treatment of ovarian cancer:final results of a phase II study. Program and abstracts of theAmerican Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 894.
8. Noda K., Nishiwaki Y., Kawahara M. et al. Irinotecan pluscisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensivesmall-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2002- 346:85-91.
9. Mori K., Kubota K., Nishiwaki Y. et al. Cisplatin and etoposideplus concurrent accelerated hyperfractionatedd thoracic radiotherapyfollowed by three cycles of irinotecan and cisplatin for the treatmentof limited-stage small-cell lung cancer- updated results: JCOG9903-DI. Program and abstracts of the American Society of ClinicalOncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 1173.
10. Ikuo M., Nishiwaki Y., Noda K. et al. Randomized phase IIstudy of cisplatin, irinotecan, and etoposide combinations administeredweekly or every four weeks for extensive small cell lung cancer:JCOG9902-DI. Program and abstracts of the American Society ofClinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando,Florida. Abstract 1223.
11. Sande J.R., Verdirame J., Hillman S. et al. A phase II studyof irinotecan and docetaxel in patients with recurrent non-smallcell lung cancer. Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando,Florida. Abstract 1295.
12. Pectasides D.G., Fountzilas G., Rigopoulos A. et al. An outpatientsecond-line chemotherapy with irinotecan and vinorelbine in patientswith non-small cell lung cancer previously treated with cisplatin-basedchemotherapy: a phase II study of Hellenic Cooperative OncologyGroup. Program and abstracts of the American Society of ClinicalOncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 1307.
Фармакология кампто