Фармакология кампто

Колоректальный рак.

Самым заметным событием в лечении метастатического колоректальногорака является включение Кампто в схемы первой линии химиотерапии.Кампто в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (ЛВ)существенно превосходит химиотерапию только ЛВ/5-ФУ. И хотя ужепрошло два года с момента публикации этих данных, до сих пор продолжаетсяизучение различных доз Кампто в этой комбинации, последовательностьназначения и возможности комбинирования с другими цитостатиками.

Итальянские онкологи представили данные своего исследования,в котором они сравнили эффективность Кампто в сочетании с ЛВ/5-ФУи стандартной комбинации для лечения больных диссеминированнымколоректальным раком, включавшую метотрексат и ЛВ/5-ФУ [1]. Висследование было включено 215 больных, которые получали Кампто200 мг/м2 1 день, ЛВ 250 мг/м2 и 5-ФУ 850 мг/м2 день 2 каждые2 недели либо метотрексат 750 мг/м2 1 день, ЛВ 250 мг/м2 и 5-ФУ850 мг/м2 2 день каждые 2 недели. Частота объективного эффектасоставила 34% в группе Кампто и 24% в группе метотрексата, времядо прогрессирования 29 и 19 недель соответственно и продолжительностьжизни 74 и 67 недель. При использовании комбинации с включениемКампто чаще наблюдали нейтропению и диарею, однако эффективностьэтого режима достоверно выше ранее применявшейся стандартной комбинациис включением метотрексата и ЛВ/5-ФУ.

Авторы данного исследования изучили последовательное и совместноеназначение Кампто и ЛВ/5-ФУ в сравнении с ЛВ5-ФУ только у больныхметастатическим колоректальным раком [2]. В данном исследованиигруппа А получала последовательно Кампто 350 мг/м2 1 день, ЛВ200 мг/м2 и 5-ФУ 400 мг/м2 струйно и 600 мг/м2 инфузия в течение22 часов на 22 и 23 дни лечения, курс повторяли на 35 день. Вгруппе В использовали совместное назначение 3 препаратов: Кампто180 мг/м2 1 день ЛВ 200 мг/м2 и 5-ФУ 400 мг/м2 струйно и 600 мг/м2инфузия в течение 22 часов на 1-2 дни каждые 2 недели. В группеС (контрольная) использовали назначение ЛВ 200 мг/м2 и 5-ФУ 400мг/м2 струйно и 600 мг/м2 инфузия в течение 22 часов на 1-2 дникаждые 2 недели.

Таблица 1.
Результаты совместного и последовательного назначения Кампто,ЛВ/5-ФУ в сравнении с ЛВ/5-ФУ только.

	Группа А	Группа В	Группа С
Число больных	33	33	33
Объективный эффект	15%	42%	12%
Диарея	33%	13%	Не сообщается
Нейтропения	20%	20%	Не сообщается

Из результатов исследования очевидно, что последовательноеприменение Кампто и ЛВ/5-ФУ существенное проигрывает как в эффективноститак и токсичности (диарея) совместному применению этих препаратов.Авторы делают вывод, что совместное применение Кампто, ЛВ и 5-ФУдолжно быть стандартным режимом первой линии для лечения больныхколоректальным раком.

В другом исследовании оценивалось комбинация Кампто с инфузионнымили струйным введением 5-ФУ в сравнении с чередованием Камптои ЛВ/5-ФУ у больных метастатическим колоректальным раком [3].В этом исследовании все три режима примерно равную эффективностьи в отличие от предыдущего исследования чередование Кампто и ЛВ/5-ФУ(режим Мэйо) не уступает в эффективности совместному применениюдвух препаратов.

Ранее в рандомизированных исследованиях, опубликованных в 2000году, было показано, что Кампто и оксалиплатин в сочетании с 5-фторурацилом(5-ФУ) и лейковорином (ЛВ) эффективнее чем 5-ФУ/ЛВ только у больныхметастатическим колоректальным раком [4]. В этой связи стало актуальнымопределить наилучшую последовательность в лечении этой группыбольных, использовать в качестве первой линии химиотерапии комбинациюс Кампто, а в качестве второй - комбинацию с оксалиплатином илинаоборот. В качестве Кампто-содержащей комбинации использовалирежим FOLFORI: иринотекан 180 мг/м2 1 день, ЛВ 200 мг/м2 1 день,5-ФУ 400 мг/м2 струйно 1 день и затеминфузия в течение 46 часовв дозе 2,4 г/м2 каждые 2 недели. FOLFOX - комбинация с включениемоксалиплатина: оксалиплатин 100 мг/м2 1 день, ЛВ 200 мг/м2 1 день,5-ФУ 400 мг/м2 струйно 1 день и затеминфузия в течение 46 часовв дозе 2,4 г/м2 каждые 2 недели. В исследование было включено266 больных метастатическим колоректальным раком, которые получаликомбинацию FOLFORI каждые 2 недели до признаков прогрессированияили токсичности, а в качестве химиотерапии второй линии комбинациюFOLFOX (группа А). Группа В начинала лечение с FOLFOX, а затемпереходила на комбинацию FOLFORI. В группе А частота объективногоэффекта составила комбинации FOLFIRI составила 58%, а комбинациивторой линии FOLFOX - 21%. В группе В эффективность FOLFOX составила56%, а FOLFORI - 7%. Среднее время до прогрессирования 8,4 мес.зарегистрировано в группе А, и 8,9 месяцев в группе В. Авторысделали вывод, что обе комбинации высокоэффективны в первой линиии обладают умеренной токсичностью.

Целый ряд исследований посвящен совместному применению Камптои оксалиплатина у больных колоректальным раком. Итальянские исследователииспользовали Кампто в дозе 175 мг/м2 инфузия 60 минут 1 день,оксалиплатин 100 мг/м2 инфузия 2 часа 1 день, ЛВ 200 мг/м2 инфузия2 часа 1 день и 5-ФУ 3,8 г/м2 в течение следующих 48 часов [5].Курс лечения повторяли каждые 2 недели. В исследование было включено42 больных, из которых 21(50%) ранее получали химиотерапию. Основнымпроявлением токсичности была нейтропения 4 степени, которая наблюдаласьу 23(55%) больных и потребовала введения Г-КСФ у 20 больных припроведении последующих циклов лечения. Диарея 3 степени отмеченау 9 (21%) больных. Изученная комбинация показала превосходныерезультаты: частота объективного эффекта составила 67% (полнаярегрессия у 5 (12%) больных), время до прогрессирования 11,8 месяцев,и при среднем сроке наблюдения более 14 месяцев медиана продолжительностижизни не достигнута. Еще 7 больных с частичной регрессией метастазовв печени произведено их хирургическое удаление и эти больные наблюдаютсябез признаков заболевания.

Сходные результаты получены в испанском исследовании, где 26больных колоректальным раком получили лечение Кампто в дозе 250мг/м2 1 день, оксалиплатин 120 мг/м2 1 день, ЛВ 500 мг/м2 и затем24 часовая инфузия 5-ФУ в дозе 2,6 г/м2 1 и 15 дни, курс леченияповторяли каждые 4 недели [6]. Частота объективного эффекта составляет69% (из них полный эффект у 3(11%), время до прогрессирования14 месяцев, а при среднем сроке наблюдения 16 месяцев 17 (65%)больных живы. Основными проявлениями токсичности были нейтропенияи диарея.

Таким образом, два приведенных выше исследования демонстрируютнеобычно высокую эффективность совместного применения Кампто,оксалиплатина и 5-фторурацила с лейковорином у больных метастатическимколоректальным раком. Частота объективного эффекта более 60% исреднее время до прогрессирования более 12 месяцев, зарегистрированныев этих работах, меняют наше представление о колоректальном раке,как резистентной к химиотерапии опухоли. Совершенно очевидна необходимостьпроведения рандомизированного исследования по сравнению совместногоприменения Кампто и оксалиплатина и Кампто в комбинации с ЛВ/5-ФУ.

Первоначально Кампто, а затем и оксалиплатин, были рекомендованыдля проведения химиотерапии второй линии у больных колоректальнымраком с прогрессированием после лечением 5-ФУ. Это не потерялосвоей актуальности и сейчас, поскольку большинство больных в нашейстране получают в качестве химиотерапии первой линии комбинациюЛВ и 5-ФУ [7]. В рандомизированном исследовании у 101 больногометастатическим колоректальным раком с прогрессированием послепроведенной химиотерапии ЛВ и 5-ФУ использовали следующие комбинации:группа А - иринотекан 180 мг/м2 1 день, ЛВ 200 мг/м2 1 день, 5-ФУ400 мг/м2 струйно 1 день и затем инфузия в течение 46 часов вдозе 2,4 г/м2 каждые 2 недели- группа В - оксалиплатин 85 мг/м2,ЛВ 200 мг/м2 1 день, 5-ФУ 400 мг/м2 струйно 1 день и затем инфузияв течение 46 часов в дозе 2,4 г/м2 каждые 2 недели- группа С -Кампто200 мг/м2 и оксалиплатин 85 мг/м2 каждые 3 недели. Основными проявлениямитоксичности были нейтропения 3-4 степени, которая составила 33%/33%/39%для групп А, В, С соответственно и диарея 3-4 степени 6%/3%/33%.Оценка качества жизни показало его улучшения у больных группыА, и отсутствие улучшения в группе В и С. Частота объективногоэффекта составила 12%/23%/17%, а средняя продолжительность 12,2/11,5/11месяцев соответственно для групп А/В/С. С учетом средней продолжительностижизни 11-12 месяцев у ранее леченных больных можно сделать вывод,что все три комбинации эффективны в качестве химиотерапии второйлинии у больных с метастатическим колоректальным раком. Однакоумеренная токсичность и улучшение качества жизни при проведениихимиотерапии делает предпочтительнее назначение комбинации Камптои ЛВ/5-ФУ.

Рак желудка.

Несмотря на постепенное увеличение продолжительности жизни больныхраком желудка, получающих химиотерапию, прогноз для таких больныхостается неблагоприятным. Большое количество исследований, изучающихновые цитостатики и комбинации на их основе, проводится во всеммире. Одним из перспективных кандидатов для включения в комбинациидля лечения больных раком желудка является иринотекан. ДокторC Pozzo сообщил результаты кооперированного исследования по сравнениюэффективности и токсичности комбинации иринотекана и цисплатина(иринотекан 200 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2 каждые 3 недели) илииринотекана и 5-фторурацилаа с лейковорином (иринотекан 80 мг/м2,лейковорин 500 мг/м2 2 часа и 5 -фторурацил 2 г/м2 инфузия в течении22 часов еженедельно 6 недель с повтором после недельного интервала)у больных распространенным раком желудка [8]. В исследование включено148 больных, оценить на настоящий момент удалось результаты лечения78 больных. Частота объективного эффекта в группе иринотекан+цисплатинсоставила 28%, в группе иринотекан+5-фторурацил и лейковорин -39%, при этом токсичность в группах существенно не отличалась.На основании полученных данных, комбинация иринотекана и 5-фторурацилав сочетании с лейковорином была отобрана для проведения рандомизированногоисследования у больных метастатическим раком желудка.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

Кампто является одним из наиболее эффективных препаратов длялечения больных НМРЛ. A.Sandler et al. попытались ответить навопрос, нельзя ли улучшить эффективность комбинации карбоплатини паклитаксел за счет добавления Кампто [9]. Лечение получили40 ранее нелеченных больных НМРЛ комбинацией в составе: Кампто100 мг/м2, паклитаксел 175 мг/м2 3 часа и карбоплатин AUCx5 однократнокаждые 3 недели 6 курсов. Частота объективного эффекта составила30%, среднее время до прогрессирования 5,6 мес., продолжительностьжизни-12,5 мес., одногодичная выживаемость-50%. Основными проявлениямитоксичности 3-4 степени были нейтропения (68%), диарея (20%) иастения (20%). Авторы сделали вывод, что изученная комбинациянуждается в дальнейшем изучении в рамках рандомизированных исследований.

При НМРЛ актуальным является поиск эффективных "безплатиновых"комбинаций. Использование цисплатина очень часто лимитируетсяплохим общим состояние больных НМРЛ, наличием сопутствующих заболеванийи пожилым возрастом пациентов. Доктор M.Satuochi et al. представилирезультаты рандомизированного исследования по II фазе у больныхметастатическим НМРЛ, в котором сравнили эффективность комбинацииDC (Таксотер 60 мг/м2 и цисплатин 80 мг/м2 каждые 3 недели) иDI (Таксотер 60 мг/м2 1 день и иринотекан 60 мг/м2 1,8 дни каждые3 нед.) [10]. Лечение получили 108 больных, при этом частота объективногоэффекта составила 37% и 32% соответственно. Среднее время до прогрессированиесоставило 146 дней для DC и 123 дня для DI, 1-годичная выживаемость49% и 41% соответственно (разница статистически недостоверна).Тошнота и рвота чаще сопровождала лечение комбинацией DC, в товремя как диарея чаще наблюдалась при назначении DI. Авторы считают,что "бесплатиновая" комбинация DI, продемонстрировавшаяочень близкие результаты с платиновой комбинацией DC, заслуживаетизучения в рамках рандомизированного исследования.

Рак шейки матки.

Метастатический рак шейки матки характеризуется агрессивностьюкоинического течения и низкой чувствительностью к имеющимся внашем распоряжении противоопухолевым препаратам. Чаще всего вэтих случаях назначали цисплатин или цисплатин в сочетании с 5-фторурацилом.В этом исследовании решено оценить эффективность Кампто в дозе250-350 мг/м2 каждые 3 недели, цисплатина 80 мг/м2 каждые 3 неделии их комбинацию (Кампто 160-200 мг/м2 и цисплатин 80 мг/м2 каждые3 недели) при лечении больных метастатическим раком шейки матки[11]. В исследование было включено 97 больных. Частота объективногоэффекта при использовании цисплатина составила 19%, Кампто-13%и их комбинации 37%. Использование комбинации увеличило частотунейтропении без увеличения частоты диареи. Авторы делают вывод,что комбинация Кампто и цисплатина более активный режим по сравнениюс монотерапией каждым препаратом в отдельности.

Профилактика диареи.

Основным проявлением наиболее опасной токсичности Кампто являетсяразвитие отсроченной диареи. Частота тяжелой (3-4 степени) диареисоставляет 20-35% в зависимости от дозы препарата и режима введения(еженедельноевведение в дозе 125 мг/м2 в меньше степени вызывает диарею чемвведение 350 мг/м3 1 раз в 3 недели). При возникновении отсроченнойдиареи рекомендуется назначение лоперамида (Имодиум) и снижениедозы Кампто для проведения последующих циклов лечения. Причинойвозникновения диареи считается повреждение слизистой кишечникаодним из основных метаболитов Кампто - SN-38. SN-38-глюкоранидобразуется в печени и попадает в кишечник с желчью, где под действиемферментов флоры кишечника вновь превращается в активный метаболитSN-38 и ингибирует топоизомеразу I клеток слизистой с развитиеммукозита. Было предложено использовать для адсорбции SN-38 активированныйуголь [12]. 28 больным, получавшим лечение Кампто в дозе 125 мг/м290 минут еженедельно 4 недели каждые 6 недель, при проведениипервого курса перед каждым введение Кампто назначали активированныйуголь 1000 мг в 15 мл водного раствора вечером до введения препаратаи затем 2 раза вдень следующие часов 48 часов. При проведениивторого курса активированный уголь не назначали. Оценено 28 курсовс назначением активированного угля и 24 курса без. Диарея 2 степениотмечена при проведении 4 курсов с активированным углем и 4 курсовбез, 3 степени 2 и 3, 4 степени 0 и 3 соответственно. Суммарныедозы введенного Кампто были примерно одинаковы при проведениипервого и второго курсов лечения. Таким образом, при приеме активированногоугля было отмечено снижение частота диареи 3-4 степени (2/28 посравнению с 6/24), обусловленной введением Кампто, что являетсясерьезным основанием для продолжения изучения использования активированногоугля в качестве профилактики отсроченной диареи.

Библиография.

1. Comella P., De Vita F., Lorusso V. et al. Biweekly Irinotecan(CPT-11) Plus Levo-Leucovorin (LLV)-Modulated 5FU I.V. Bolus inAdvanced Colorectal Carcinoma (ACC). A SICOG Randomized Study.Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco,California. Abstract 537.

2. Labianca R., Martoni A., Galligioni E. et al. CPT-11 Alternatedwith Leucovorin + 5fluorouracil (LV5FU2 Regimen) in Advanced ColorectalCancer (ACC): a Multicentric Randomized Phase II Trial. Programand abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Societyof Clinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco, California.Abstract 535.

3. Ben Ayed F., Khalfallah S., Tujakowsky J. et al. CPT-11 Combinedor Alternating with 5 Fluorouracil/ Folinic Acid (5 FU/FA) inAdvanced Colorectal Cancer (CRC). Program and abstracts of the37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology-May 12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract 536.

4. Tournigand C., Louvet C., Quinaux E. et al. FOLFIRI Followedby FOLFOX Versus FOLFOX Followed by FOLFIRI in Metastatic ColorectalCancer (MCRC): Final Results of a Phase III Study. ChristopheTournigand, Christophe Louvet, Emmanuel Quinaux,. Program andabstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society ofClinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco, California.Abstract 494.

5. Masi G., Allegrini G., Lencioni M. et al. Irinotecan (CPT-11),Oxaliplatin (LOHP), Leucovorin (LV) and 5-Fluorouracil (5-FU)48 Hrs Continuous Infusion Every Two Weeks in Metastatic ColorectalCancer Patients (Pts). Program and abstracts of the 37th AnnualMeeting of the American Society of Clinical Oncology- May 12-15,2001- San Francisco, California. Abstract 539.

6. Calvo E., Cortes J., Rodriguez J. et al. Irinotecan, OxaliplatinPlus 5-FU/Leucovorin in Advanced Colorectal Cancer. Program andabstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society ofClinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco, California.Abstract 542.

7. Rougier P., Lepille D., Douillard J.Y. et al. Final Resultsof a Randomised Phase II Study of Three Combinations: CPT-11 +LV5FU2, LOHP + LV5FU2, and CPT-11 + LOHP in 5-FU Resistant AdvancedColorectal Cancer (ACRC). Program and abstracts of the 37th AnnualMeeting of the American Society of Clinical Oncology- May 12-15,2001- San Francisco, California. Abstract 566.

8. Pozzo C., Bugat R. Peschel C. et al. Irinotecan in Combinationwith CDDP or 5-FU and Folinic Acid is Active in Patients withAdvanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma:Final Results of a Randomised Phase II Study. Program and abstractsof the 37th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract531.

9. Sandler A.B., Sosinsky M.A., Israel V.P., et al. Phase IITrial of Irinotecan (CPT-11), Paclitaxel (P), and Carboplatin(C) in Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC).Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco,California. Abstract 1323.

10. Satouchi M., Takada Y., Takeda K. et al. Randomized PhaseII Study of Docetaxel (DOC) Plus Cisplatin (CDDP) Versus DOC PlusIrinotecan in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)- a WestJapan Thoracic Oncology Group (WJTOG) Study. Program and abstractsof the 37th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract1312.

11. Garin A., Moiseyenko V.M., Roszak A. et al. Randomised PhaseII Study of Irinotecan or Irinotecan in Combination with Cisplatinumor Cisplatinum in First Line in Patients with Metastactic SquamousCell Carcinoma of the Cervix. Program and abstracts of the 37thAnnual Meeting of the American Society of Clinical Oncology- May12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract 826.

12. Michael M., Brittain M., Nagai J. et al. A Phase II Stusyof Activated Charcoal to Prevent Irinotecan (CPT-!!) Induced Diarrhea.Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco,California. Abstract 1615.