Фармакологияesmo 2000: таксотер

URL

Рак молочной железы.

Вновь сообщается о высокой эффективности Таксотерапри проведении предоперационной химиотерапии у больных раком молочнойжелезы II-III стадий [1]. Лечение проведено 63 больным, которымназначали Таксотер в дозе 100 мг/м²каждые 3 недели 6 курсов. Объективный противоопухолевый эффектсоставил 69%, из них 19% полный. Органосохранная операция былавыполнена у 73% больных, при этом частота полной резорбции опухолипри морфологическом обследовании ставила 29%. Как известно, больныес морфологически полными регрессия опухоли после предоперационнойхимиотерапии в последующем демонстрируют лучшую безрецидивнуюи общую выживаемость по сравнению со всеми остальными. Основнымпроявлением токсичности была нейтропения. Авторы считают перспективнымназначение 6 курсов предоперационной химиотерапии Таксотером,при которой достигается морфологически полная регрессия опухолиу одной трети больных и возможно выполнение органосохранной операцииу большинства пациенток.

Подтверждением высокой эффективности комбинацииТаксотера и доксорубицина у больных метастатическим раком молочнойжелезы является работа Sancho J.F. et al.[2]. При лечении 40 больныхприменяли доксорубицин в дозе 50 мг/м²в/в капельно 15 минут каждые 4 недели и Таксотер 36 мг/м²в/в капельно 30 минут еженедельно 3 введения с повтором на 28день, всего старались провести 6 курсов терапии. Две трети больныхранее получала адъювантную химиотерапию. Полная регрессия опухолиотмечена у 7 больных, частичная у 21, общая эффективность комбинациисоставила 70%. Основным проявлением токсичности была нейтропения.Еженедельное назначение Тасотера в комбинации с доксорубициномявляется высокоэффективным и безопасным режимом для лечения больныхметастатическим раком молочной железы.

Еженедельное введение Таксотера обладает лучшейпереносимостью по сравнению с классическим 3-х недельным назначением.Благодаря этому стало возможным назначение Таксотера для лечениярезистентного метастатического рака молочной у больных пожилоговозраста (60 лет и старше) в качестве терапии третьей линии терапии[3]. Лечение получали 29 больных, которые получали Таксотер еженедельнов дозе 36 мг/м² с предварительнымназначением метил-преднизолона в дозе 32 мг за 12 и 3 часа дои 1 и 12 часов после введения препарата. Основным проявлениемтоксичности была нейтропения III-IV степени, частота которой составила29%. У 6 (21%) больных отмечена частичная регрессия опухоли. Еженедельныйрежим введения Таксотера обладает умеренной токсичностью и можетбыть использован при лечении больных раком молочной железы пожилоговозраста.

Продолжается поиск комбинаций для проведенияхимиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы срезистентностью к современным противоопухолевым препаратам, вчастности к антрациклинам. Авторы использовали комбинацию Таксотерав дозе 80 мг/м² 1 день и винорельбинав дозе 30 мг/м² 1 и 14 дни каждые28 дней [4]. Лечение проведено 35 больным, из которых 32 ранееполучали высокодозную химиотерапию, 32 (94%) и 26 (74%) ранеелечились антрациклинами и таксанами. Несмотря на крайне неблагоприятныйпрогноз изученная комбинация оказалась высокоэффективной: частотаобъективного эффекта составила 51% при среднем времени до прогрессирования7 месяцев. При среднем сроке наблюдения 19 месяцев медиана продолжительностижизни еще не достигнута.

Авторы другого интересного сообщения заметили,что у больных раком молочной железы, успешно получавших лечениеТаксотером и доксорубицином в качестве первой-линии химиотерапии,в дальнейшем часто диагностируются метастазы в головной мозг [5].Лечение получало 92 больных раком молочной железы, из них у 26(28%) отмечено развитие метастазов в головной мозг в среднем через15 месяцев после начала терапии. Интересно, что у 11 больных появлениеметастазов в головной мозг является единственным признаком прогрессированиязаболевания. Возможным объяснением этого феномена является высокаяэффективность комбинации доксорубицина и Таксотера, которая позволяетбольшему числу больных дожить до момента клинического проявленияметастазирования в мозг. До недавнего времени эти больные погибалив более ранние сроки от прогрессирования заболевания в другихорганах. В связи с недостаточной эффективностью химиотерапии.

Рак желудка.

Таксотер в комбинации с другими препаратамиактивно изучается при лечении больных раком желудка. В частности,сообщены результаты II фазы рандомизированного исследования прилечении 155 больных раком желудка [6]. Больные получали комбинациюТС в составе Таксотер 85 мг/м²и цисплатин 75 мг/м² 1 день каждые3 недели- или комбинацию TCF: Таксотер 75 мг/м²и цисплатин 75 мг /м² 1 деньи 5-фторурацил в суточной дозе 750 мг/м²в/в инфузия в течение 5 суток каждые 3 недели. Результаты леченияпредставлены в таблице 1.

Таблица 1.
Эффективность комбинаций TC и TCF.

Обе комбинации продемонстрировали высокую эффективностьпри лечении больных раком желудка. Более высокая частота объективныхэффектов, несмотря на серьезную токсичности, послужила основаниемдля выбора комбинации TCF для дальнейшего изучения в рамках IIIфазы. В этом проводящемся сейчас рандомизированном исследованиикомбинация TCF будет сравнена с комбинацией цисплатина и 5-фторурацилау больных метастатическим раком желудка.

Рак простаты.

До сегодняшнего дня отсутствует эффективноелечение больных с гормоно-резистентным раком простаты. В данномсообщении приводится опыт лечения 33 подобных больных комбинациейТаксотера в дозе 70 мг/м² и эстрамустинав дозе 280 мг внутрь каждые 6 часов 5 доз, курсы лечения повторяликаждые 3 недели, всего 6 курсов [7]. Предварительные данные свидетельствуют,что проведение химиотерапии привело к падению концентрации ПСАв крови более чем на 50% и улучшение общего самочувствия у 14(42%) и 18 (60%) больных соответственно. Авторы планируют продолжениеизучения данной комбинации у больных раком простаты.

Рак яичников.

Таксотер активно используется на различных этапахлечения больных распространенным раком яичников. Наибольшие трудностивызывает лечение больных с резистентностью к платине. Этому вопросубыло посвящено исследование Aravantinos et al. [8], которые назначаликомбинацию винорельбина в дозе 25 мг/м²1 и 8 дни и Таксотера 70 мг/м²8 день каждые 3 недели 6 курсов. Всем больным профилактическиназначали Г-КСФ с 12 по 16 дни. Лечение получило 33 больных спрогрессированием в течение 6 месяцев после прекращения предшествующейтерапии с включением производных платины. Объективный эффект былзарегистрирован у 10 (33%) больных, из них у 3 полный. Средняяпродолжительность ремиссии составила 3 месяца, медиана временидо прогрессирования была 5 месяцев. Основным проявлением токсичностибыла нейтропения с присоединением лихорадки. Авторы делают выводо возможности использования изученной комбинации в качестве химиотерапиивторой линии у больных с резистентностью к производным платины.

Рак головы и шеи.

Использованию Таксотера для лечения больныхплоскоклеточным раком головы и шеи были посвящены два исследования.В первом из них проводилось сравнение двух комбинаций ТС (Таксотер75 мг/м² и цисплатин 75 мг/м²каждые 3 недели) и TF (Таксотер 85 мг/м²1 день и 5-фторурацил в суточной дозе 750 мг/м²в/в инфузия в течение 5 суток каждые 3 недели) в качестве неоадъювантнойтерапии при лечении 72 больных [9]. Частота объективного эффектасоставила 54% для обеих комбинаций. Комбинация TC обладала меньшейчастотой развития фебрильной нейтропении, диареи и стоматита.Авторы делают вывод, что обе изученные комбинации могут быть использованыв качестве неоадъювантной терапии у больных местно-распространеннымраком головы и шеи.

Комбинация Таксотера в дозе 75 мг/м²и цисплатина 75 мг/м² каждые3 недели (3 курса) была использована при лечении 35 больных местно-распространеннымплоскоклеточным раком головы и шеи [10]. После окончания химиотерапииполный эффект отмечен у 6 и частичный эффект у 17 больных, общаяэффективность составила 62%. В дальнейшем у 28 проведено лучеваятерапия по радикальной программе, у 8 в сочетании с оперативнымвмешательством. Средняя продолжительность жизни леченных больныхсоставила 416 дней. Основным проявлением токсичности химиотерапиибыла нейтропения. Авторы делают вывод об эффективности назначениякомбинации Таксотера и цисплатина в качестве неоадъювантной терапииу больных раком головы и шеи.

Рак легкого.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) являетсяодним из показаний к назначению Таксотера. В настоящее время идетпоиск оптимальных комбинаций, в том числе и "бесплатиновых" длялечения распространенных форм этого заболевания. Японскими исследованиебыли представлены результаты рандомизированного исследования поII фазе, в котором проведено сравнение эффективности и токсичностикомбинации ТС (Таксотер 60 мг/м²и цисплатин 80 мг/м² каждые 3недели) и TI (Кампто 60 мг/м²1 и 8 дни и Таксотер 60 мг/м²8 день каждые 3 недели) (484). В исследование было включено 108больных IIIB-IV стадиями НМРЛ (см. таблицу 2)

Таблица 2.
Эффективность комбинаций TC и TI.

Комбинация ТС чаще обуславливала развитие тошнотыи рвоты, в то время как комбинация TI чаще сочеталась с появлениемдиареи. Учитывая равную продолжительность жизни при сравнимойпереносимости, авторы отдают предпочтение дальнейшему изучениюкомбинации TI, представляющей пример "бесплатинового режима".

Примером назначения интенсивных режимов химиотерапиис включением Таксотера у больных НМРЛ служит исследование CrownJ. et al. [12]. Авторы использовали комбинацию в составе Таксотерв дозе 75 мг/м², цисплатин 75мг/м² и ифосфамид 3 г/м²каждые 3 недели с поддержкой Ленграстима (Г-КСФ). Лечение получили33 больных IIIB-IV стадиями НМРЛ, при этом частота объективногоэффекта у больных III стадией составил 63%, IV-56%. Медиана временидо прогрессирования для всех больных была 192 дня (III ст.-236,IV ст.-110), медиана продолжительности жизни 400 дней (III ст.-417,IV ст.-353). Одногодичная выживаемость для всех больных была 51%.Авторы делают вывод, что изученная комбинация обладает существеннойактивностью и может быть использована на более ранних стадияхзаболевания в качестве неоадъювантной терапии.

Комбинация Таксотера в дозе 30 мг/м²и гемцитабина 800 мг/м² 1 и 8дни каждые 3 недели была использована в качестве химиотерапиивторой линии у 40 больных с прогрессированием после лечения комбинациейцисплатина и гемцитабина [13]. Частота объективного эффекта составила32%, медиана времени до прогрессирования 15 недель. Основнымипроявлениями токсичности были нейтропения и тромбоцитопения. Удвух больных отмечено развитие интерстициального пневмонита нафоне проведения химиотерапии, что послужило причиной смерти уодного больного. Авторы делают вывод, что изученная комбинацияэффективна в качестве химиотерапии второй линии у больных НМРЛранее получавших цисплатин и гемцитабин.

Заключение.

Приведенные выше исследования еще раз убедительнодемонстрируют эффективность Таксотера при лечении различных злокачественныхопухолей. Следующим логичным этапом изучения препарата будет проведениерандомизированных исследований для определения выигрыша в продолжительностивремени до прогрессирования и общей выживаемости по сравнениюс используемыми в настоящее время стандартными комбинациями.

Литература.

1. Chollet P., Amat S., Penault-Llorca F. Etal. Late results of primary docetaxel monotherapy in operablebreast cancer. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol.2000-11(Suppl 4):Abstract 69.

2. Sancho J.F., Enrech S., Menendez P. Et al.Weekly docetaxel in combination with doxorubicin for advancedbreast cancer. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol.2000-11(Suppl 4):Abstract 116.

3. D`hondt R., Paridaens R., Wilders J. et al.Weekly docetaxel in aged or frail metastatic breast cancer patients:toxicity profile and activity. European Breast Cancer Conference2000. Ann Oncol. 2000-11(Suppl 4):Abstract 319.

4. Rodriguez J., Santisteban M., Cortes J. etal. Phase II study of docetaxel and vinorelbine in heavily pretreatedmetastatic breast cancer. European Breast Cancer Conference 2000.Ann Oncol. 2000-11(Suppl 4):Abstract 117.

5. Crivellari D., Pagani O., Matinelli G. etal. High incidence of central nervous system metastases in patientstreated with upfront epidoxorubicin and docetaxel for advancedbreast cancer. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol.2000-11(Suppl 4):Abstract 118.

6. Van Cutsem E., Ajani J., Tjulandin S. etal. Docetaxel in combination with cisplatin with or without 5-fluorouracilin patients with advanced gastric or GE junction adenocarcinoma:preliminary results. European Breast Cancer Conference 2000. AnnOncol. 2000-11(Suppl 4):Abstract 276.

7. Sinibaldi V., Carducci M., Moore-Cooper S.et al. A phase II study evaluating docetaxel and one day of estramustinphosphate in hormone refractory prostate cancer. European BreastCancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000-11(Suppl 4):Abstract 341.

8. Aravantinos G., Bafaloukos D., Skarlos D.et al. A multicenter phase II study of docetaxel and vinorelbinein recurrent ovarian cancer: activity in platinum-resistant, paclitaxelpretreated disease. European Breast Cancer Conference 2000. AnnOncol. 2000-11(Suppl 4):Abstract 383.

9. Biakhov M., Betka J., Shah P. et al. Resultsof a randomized phase II trial of docetaxel (TXT) with cisplatinor TXT with 5-fluorouracil in patients with unresectable locallyadvanceed squamous carcinoma of the head and neck. European BreastCancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000-11(Suppl 4):Abstract 411.

10. Mel Lorenzo J.R., Rodriguez M.-R., ConsteniaM. et al. Multicentre phase II study of docetaxel as inductionchemotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of thehead and neck. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol.2000-11(Suppl 4):Abstract 412.

11. Yamamoto N., Fukuoka M., Nakagawa K. etal. Randomized phase II study of docetaxel (DOC) plus cisplatinversus DOC plus irinotecan in advanced non-small cell lung cancer:a West Japan Thoracic Oncology Group study. European Breast CancerConference 2000. Ann Oncol. 2000-11(Suppl 4):Abstract 484.

12. Crown J., Fennely D., Collins C. et al.Mature results of a phase I/II evaluation of docetaxel, ifosfamide,cisplatin supported by lenograstim in patients with advanced non-smallcell lung cancer: an Irish Clinical Oncology Research Group study.European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000-11(Suppl4):Abstract 540.

13. Chen Y.-M., Perng R.-P., Whang-Peng J. etal. Phase II study of docetaxel plus gemcitabine in patients withnon-small cell lung cancer that failed previous chemotherapy.European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000-11(Suppl4):Abstract 522.