Акушерство и гинекология значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы

Термин "неоадъювантная терапия" подразумеваетпроведение системной терапии перед началом локального лечения(операции или лучевой терапии по радикальной программе). По сутисвоей он объединяет два разных подхода. Первый, когда системнаятерапия проводится предоперационно у заведомо операбельных больных,которым после окончания химиотерапии будет в обязательном порядкевыполнена операция. Этот подход в российской литературе получилназвание предоперационной химиотерапии. Целью предоперационнойхимиотерапии (ХТ) у заведомо операбельной больной является уменьшениеразмеров опухоли для выполнения органосохраняющего лечения и воздействиена первичный очаг и микрометастазы для улучшения прогноза заболевания.Второй подход, это проведение системной терапии у заведомо илиусловно неоперабельных больных с целью достижения регрессии опухолидля последующего успешного выполнения локального лечения. Приэтом возможность локального лечения будет определяться эффектомпроведенной ХТ. Такая ХТ носит название индукционной. Таким образом,под термином "неоадъювантная ХТ" объединены предоперационная ииндукционная ХТ, которые проводятся различным группам больныхи преследуют различные цели (см. табл. 1). В своей работе мы рассмотримпроведение предоперационной ХТ у больных раком молочной железы(РМЖ).

Таблица 1.
Отличия предоперационной и индукционной ХТ.

	Предоперационная ХТ	Индукционная ХТ
Категория больных	Операбельный РМЖ	Местно-распространенный неоперабельный РМЖ
Оперативное лечение	Обязательный этап	Возможный этап
Цели	Уменьшение размеров опухоли для выполнения органосохраняющейоперации Достижение полной морфологической регрессии с целью улучшенияпрогноза Воздействие на микрометастазы	Уменьшение размеров опухоли для проведения локорегиональнойтерапии (оперативное и/или лучевое лечение) Воздействие на микрометастазы

Очевидно, что успешная предоперационная ХТ способнаповысить частоту выполнения органосохраняющих операций у больныхоперабельным РМЖ. Однако неизвестно, способна ли предоперационнаяХТ улучшить отдаленные результаты лечения.

В литературе сообщены результаты нескольких рандомизированныхисследований, посвященных изучению роли предоперационной ХТ [1].В большинстве из них было показано, что проведение предоперационнойХТ не улучшает результаты лечения больных операбельным РМЖ посравнению с адъювантной ХТ. В качестве иллюстрации в данной работебудут использованы данные наиболее представительного исследованияNSABP B-18 [2]. В этом исследовании 1500 женщин с операбельнымРМЖ получали 4 курса ХТ комбинацией АС (доксорубицин 60 мг/м2и циклофосфан 600 мг/м2 каждые 3 недели) до или после проведеннойоперации. Исследование предполагало ответить на следующие вопросы:

улучшает ли проведение предоперационной ХТ отдаленные (безрецидивнаявыживаемость и общая выживаемость) результаты лечения?
как эффект от проведенной предоперационной ХТ коррелируетс отдаленными результатами лечения?
способна ли предоперационная ХТ увеличить число больных, которымвозможно выполнение органосохраняющей операции?

В результате исследования были получены следующие ответы:

1) эффективность преоперационной ХТ не уступает (но и не превосходит)результаты адъювантной ХТ. Показатели безрецидивной и общей выживаемостибыли одинаковыми для обеих групп (см. табл. 2).

2) при проведении предоперационной ХТ полный эффект был зарегистрировану 36% больных, частичный - у 43%, стабилизация - у 18% и прогрессирование- лишь у 3%. При морфологическом исследовании у 13% больныхбыла подтверждена полная резорбция опухолевой ткани. Эффектот проведенной химиотерапии коррелировал с продолжительностьюбезрецидивного периода, но не оказывал существенного влиянияна продолжительность жизни. Только больные с морфологическиподтвержденной полной регрессией демонстрировали достовернолучшие результаты как 5-летней безрецидивной, так и общей выживаемости;

3) предоперационная химиотерапия позволила уменьшить стадиюзаболевания как за счет уменьшения размеров первичной опухоли(частота объективного эффекта первичной опухоли на химиотерапиюсоставила 80%), так и подмышечных лимфоузлов (полная клиническаярегрессия отмечена у 73% больных с ранее пальпируемыми узлами,из них у 32% - морфологически подтвержденная). Частота обнаруженияметастазов в подмышечных лимфоузлах составила 41% в группе предоперационнойХТ и 57% в группе адъювантной ХТ. Все это позволило несколькоповысить частоту выполнения органосохраняющих операций, котораясоставила 67% и 60% в группах предоперационной и адъювантнойХТ соответственно.

Таблица 2.
Отдаленные результаты протокола NSABP B-18 в зависимости от проведенноголечения и эффекта предоперационной ХТ [2,3].

Эффект от проведенной ХТ:
	5-летняя безрецидивная выживаемость	5-летняя общая выживаемость
Предоперационная ХТ	67,3%	80%
Адъювантная ХТ	66,7%	79,6%
- Полный	75,9%	81,5%
- Частичный	63,5%	78,4%
- Стабилизация и прогрессирование	60,3%	76,9%
- Морфологически полный	83,6%	87,2%

Означает ли это, что применение предоперационнойХТ не имеет перспектив? Отнюдь нет. Предоперационная ХТ можетбыть использована, в первую очередь, у больных, которым выполнениеорганосохраняющей операции на первом этапе не представляется возможным.В этом случае успешное проведение предоперационной ХТ может позволитьвыполнение подобной операции. Исследование B-18 убедительно показало,что достижение морфологически подтвержденной полной регрессииопухоли достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Т.о.полная регрессия служит индикатором высокой чувствительности кпроводимой химиотерапии не только первичного очага, но и отдаленныхмикрометастазов. Именно успешная элиминация отдаленных микрометастазовприводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости. Становитсяочевидным, что целью проведения предоперационной ХТ является морфологическиподтвержденное полное уничтожение первичной опухоли. Все остальныеклинические эффекты не имеют принципиального значения.

Как же мы можем повысить эффективность предоперационной ХТ?

1. Увеличение числа курсов предоперационнойХТ. Если целью предоперационной ХТ является достижение полнойрезорбции опухоли, то возникает вопрос, достаточно ли для этогопроведения лишь 4 курсов. Во всяком случае, очевидно, что проведениеменее 4 курсов приведет к снижению числа морфологически подтвержденнойполной регрессии. В настоящее время проводятся исследования, вкоторых на этапе предоперационной химиотерапии больные получают8 курсов химиотерапии. Примером этого служит исследование NSABPB-27.

Исследование NSABP B-27

АС х 4 курса -> Операция
АС х 4 курса -> Операция -> Таксотер х 4 курса
АС х 4 курса -> Таксотер -> 4 курса R Операция

После получения результатов этих исследованийстанет понятным, можно ли с помощью увеличения числа курсов предоперационнойХТ увеличить число морфологически подтвержденных полных регрессийопухоли.

2. Использование в комбинациях предоперационнойХТ современных эффективных противоопухолевых препаратов, такихкак таксаны. Паклитаксел и доцетаксел относятся к числу наиболееэффективных препаратов для проведения ХТ у больных метастатическимраком молочной железы. Поэтому оправданным представляется их назначениена ранних стадиях заболевания с целью достижения наилучшего противоопухолевогоэффекта. Так, Pouillart с соавт.[4] сообщили об улучшении результатовпри использовании комбинации АT (доксорубицин 60 мг/м2 + паклитаксел200 мг/м2 3 часа каждые 3 нед. 4 курса) по сравнению со стандартнойАС (доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 нед.4 курса) при проведении предоперационной ХТ у 247 больных операбельнымраком молочной железы (Т2 и Т3). Частота объективного эффектасоставила 83% в группе АТ и 67% в группе АС, полные морфологическиерегрессии опухоли были обнаружены у 16% и 10% больных, и частотавыполнения резекция молочной железы составила 56% и 45% соответственно.Пока неизвестно влияние комбинации с включением паклитаксела наотдаленные результаты лечения.

Авторы другого исследования сравнили эффективностьпредоперационной ХТ комбинацией FEC (5-фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин100 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов) и ED(эпирубицин 100 мг/м2, Таксотер 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов)при лечении 90 больных операбельной формой РМЖ [5]. Частота объективногоэффекта составила 72% для FEC и 94% для ED, частота полных морфологическихрегрессий опухоли 24% в обеих группах, частота выполнения органосохраняющихопераций 69% и 85% соответственно. Обращает на себя внимание болеевысокая частота морфологически подтвержденных полных регрессийпри проведении 6 курсов предоперационной ХТ. Таким образом, первыеработы показывают перспективность дальнейшего изучения новых режимовпредоперационной ХТ с включением не только таксанов, но и другихновых противоопухолевых препаратов.

3. Более тщательный отбор больных с факторами,предсказывающими высокую эффективность предоперационной ХТ.Для этого требуется лишь определить такие предсказывающие факторы.Fisher et al. установили, что при проведении 4 курсов химиотерапииразмер первичной опухоли (менее 2 см) и отсутствие метастазовв подмышечные лимфоузлы сочетается с более частым достижениемполной регрессии [3]. В исследовании Markis et al. (167 больныхоперабельным раком молочной железы) было показано, что толькоотсутствие экспрессии HER-2/neu является фактором, способствующимдостижению объективного эффекта, в то время как размеры первичнойопухоли, наличие рецепторов к эстрогенам, пролиферативная активность,мутация гена p53, экспрессия гена Bcl-2 не имели предсказывающегозначения [6]. В другом исследовании было определено, что отсутствиерецепторов эстрогенов в опухоли и ее высокая пролиферативная активностьассоциируется с чувствительностью к предоперационной ХТ [7]. Можнонадеяться, что более скрупулезное изучение различных факторов,особенно молекулярно-генетических, позволит в дальнейшем правильноотбирать больных, которым показано проведение предоперационнойХТ.

4. Ранняя оценка эффективности проводимойпредоперационной ХТ. Другой возможный подход - определениеэффективности проводимой ХТ на ранних этапах (после 1-2 курсов).В случае недостаточной эффективности целесообразна либо сменасхемы лечения либо выполнение оперативного лечения. Сразу двеработы убедительно показали, что снижение поглощения глюкозы вопухоли (по данным позитронно-эмиссионной томографии с фтордеоксиглюкозой)после первого курса химиотерапии по сравнению с исходным уровнемдостоверно указывает на чувствительность опухоли к ХТ и коррелируетс частотой достижения морфологически подтвержденных полных регрессий[8,9].

Таким образом, исследования предоперационнойХТ показали, что по эффективности она не уступает адъювантнойтерапии у больных операбельным РМЖ. Предоперационная ХТ увеличиваетпримерно на 10% частоту выполнения органосохраняющих операций.Однако не удалось доказать, что проведение предоперационной ХТприводит к улучшению отдаленных результатов лечения. Как следствиепредоперационная ХТ не может рассматриваться как стандартный подход,заменяющий проведение адъювантной терапии у больных операбельнымраком молочной железы. Можно надеяться, что проводимые в настоящеевремя исследования позволят белее четко оценить значение предоперационнойХТ у различных групп больных операбельным раком молочной железы.

Список литературы:

1. Wolff A.C., Davidson N.E: Primary SystemicTherapy in Operable Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1558-1569.

2. Fisher B., Bryant J., Wolmark N. et al: Effectof preoperative chemotherapy on the outcome of women with operablebreast cancer. J. Clin. Oncol. 1998, 16:2672-2685.

3. Fisher B., Brown A., Mamounas E. et al: Effectof Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in WomenWith Operable Breast Cancer: Findings From National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project B-18. J. Clin. Oncol. 1997, 15:2483-2493.

4. Pouillart P., Fumoleau P., Romieu G. et al:Final Results of a Phase II Randomized, Parallel Study of Doxorubicin/Cyclophosphamide(AC) and Doxorubicin/Taxol (paclitaxel) (AT) as Neoadjuvant Treatmentof Local-Regional Breast Cancer [Abstract 275] American Societyof Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

5. Luporsi E., Vanlemmens L., Coudert D. et al.6 Cycles of FEC 100 Vs 6 Cycles of Epirubicin-Docetaxel (ED) asNeoadjuvant Chemotherapy in Operable Breast Cancer Patients (Pts):Preliminary Results of a Randomized Phase II Trial of Girec S01.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology36th Annual Meeting- May 20-23, 2000- New Orleans, Louisiana.Abstract 355.

6. Markis A., Powles T.J., Ashley S.E. et al.A reduction in the requirements for mastectomy in a randomizedtrial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breastcancer. Ann Oncol. 1998, 9: 1179-1184.

7. McGrogan G., Mauriac L., Durand M., Primarychemotherapy in breast invasive carcinoma: predictive value ofthe immunohistochemocal detection of hormonal receptors, p53,c-erbB-2, MiB1/ pS2 and GST. Br. J. Cancer 1996, 74:1458-1465.

8. Schelling M, Avril N, Niihrig J, et al: PositronEmission Tomography Using [F] Fluorodeoxyglucose for MonitoringPrimary Chemotherapy in Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1689-1695.

9. Smith IC, Welch AE, Hutcheon AW, et al: PositronEmission Tomography Using [F] Fluorodeoxy-n-Glucose to Predictthe Pathologic Response of Breast Cancer to Primary Chemotherapy.J. Clin. Oncol. 2000, 18:1676-1688.