Акушерство и гинекология адъювантная и неоадъювантная терапия рака молочной железы

Адъювантное применение тамоксифена: поиски альтернатив.

С большим интересом всеми ожидаются результатыбольшого международного рандомизированного исследования АТАС,в котором приняло участие около 6000 постменопаузальных женщинс эстроген-положительными рецепторами (ЭР+) с I-II стадиями РМЖ.Им адъювантно назначался тамоксифен, либо анастрозол, либо ихкомбинация на протяжении 5 лет.

Dowsett с коллегами [1] из Великобритании, отлица исследовательской группы АТАС представил некоторые результатыанализа фармакокинетики анастрозола и тамоксифена (а также егоактивного метаболита дисметилтамоксифена [ДМТ]). Анастрозол неоказывал никакого влияния на кинетику тамоксифена и ДМТ. Однакопри совместном применении препаратов средний уровень анастрозолаоказался на 27% ниже, чем при монотерапии. Концентрация эстрадиолав обеих группах с анастрозолом была сходна (3,6 пмоль/л), тогдакак при монотерапии тамоксифеном она составляла 20,9 пмоль/л.Таким образом, не выявлено фармакологически значимых взаимодействиймежду анастрозолом и тамоксифеном.

Видео: Дневной стационар

Финляндская Исследовательская Группа по РМЖ [2]сравнивала тамоксифен (20 мг/сутки) с селективным модуляторомэстрогеновых рецепторов торемифеном (40 мг/сутки), назначаемыхадъювантно в течение 3 лет 1480 постменопаузальным женщинам сN+ РМЖ. В настоящее время известны результаты промежуточного анализапо 899 пациентам. Не выявлено существенных различий в профилетоксичности и продолжительности безрецидивной выживаемости. Тоесть, можно сделать вывод о терапевтической эквивалентности этихдвух препаратов. Вопрос, сможет ли торемифен снизить частоту возникновениятромбоэмболических осложнений и рака эндометрия, остается открытымиз-за еще недостаточного срока наблюдения за больными.

Рутинное использование трансвагинальной ультразвуковойтомографии (ТВУЗ) не показано у постменопаузальных пациенток,принимающих тамоксифен.

На симпозиуме было представлено 2 сообщения,касающихся проблеме возникновения патологии эндометрия у женщин,получавших тамоксифен в рамках вышеупомянутого исследования АТАС.ТВУЗ и гистероскопия (с биопсией) были выполнены 254 бессимптомнымпациенткам [3]. У 21 (8%) найдена патология эндометрия: в 20 случаяхполипы и в 1 - гиперплазия. Показано, что ТВУЗ отличался низкойчувствительность в диагностики изменений эндометрия, как и в предсказаниипатологий, найденных при гистероскопии. Эти данные согласуютсяс предыдущими сообщениями об отсутствии необходимости использованияТВУЗ в скрининге рака эндометрия у постменопаузальных женщин,получающих тамоксифен.

Во втором сообщении с этого же исследования сообщалось,что у 25 % женщин при ТВУЗ уже исходно наблюдалась патология эндометрия(его неоднородность или толщина > 5 мм). Среди них только у 8%были найдены изменения при гистероскопии (полипы или гиперплазия),что привело исследователей к выводу не проводить эту процедурудаже перед назначением тамоксифена [4].

АС + паклитаксел: новый стандарт?

В США назначение 4 курсов доксорубицина и циклофосфамида(АС) с последующими 4 курсами паклитаксела (Т) в настоящее времярассматриваются как стандарт в адъювантном лечении больных РМЖс наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы (N+). Основаниемдля этого послужили результаты исследования CALGB C9344, показавшеепочти 25% снижение частоты рецидивов и смертности у пациенток,получавших последовательно АС/Т в сравнении с одним АС при среднемсроке наблюдения 30 месяцев. И хотя этот успех был зафиксировантолько у ЭР- больных, ожидалось, что аналогичные различия появятсяи в ЭР+ группе с увеличением срока наблюдения. Однако два другихсообщения подвергают сомнению необходимости назначения АС/Т ЭР+пациентам.

Видео: Профилактика и скрининг рака шейки матки: как мы можем снизить смертность от РШМ?

Первое из них - это повторный анализ вышеупомянутогоисследования, выполненный при сроке наблюдения 52 месяца. Таки не зафиксирован улучшение результатов лечения в ЭР+ группе,при этом отмечен меньший выигрыш, хотя и достовеерный, в снижениичастоты рецидивов (14%) и смерти (13%) при добавлении паклитакселав группе ЭР- по сравнении с данными первых 30 месяцев наблюдения[5]. Второе - это сообщение NSABP касательно исследования В28,имеющего дизайн, чтсло включенных больных и средний срок наблюденияза больными идентичные вышеупомянутому CALGB C9344. Не было обнаруженоулучшение результатов лечения от дополнительного назначения паклитаксела[5]. При сравнительном анализе этих двух исследований оказалось,что пациенты в В28 были старше, реже имели метастазы в регионарныелимфоузлы, чаще получали тамоксифен (84% и 60%), особенно конкурентнос химиотерапией. Тем не менее, эти новые данные позволяют с сомнениемподойти к необходимости введения паклитаксела в адъювантную химиотерапиюбольных РМЖ с ЭР+.

Также существует мнение, что адъювантная химиотерапияу пременопаузальных ЭР+ пациенток своим успехом обязана вызываемойею аменореей. E.R. Stone [6] из США изучил частоту аменореи у81 пременопаузальной больной, получавших стандартный АС или АС/Т.Частота аменореи в обеих группах достоверно не различалось (48%и 38%, соответственно). Как известно из предыдущих исследований,риск возникновения аменореи наиболее сильно зависит от возрастапациентки.

Неоадъювантная терапия: модель для тестирования наиболее эффективныхадъювантных режимов.

I.E. Smith [9] из Великобритании от лица исследовательскойгруппы TOPIC представил результаты исследования, сравнивающегонеоадъювантные комбинации эпирубицин+цисплатин+5-фторурацил (ECF)и стандартный АС (по 6 курсов) у 426 больных РМЖ с первичной опухолью? 3 см. При среднем сроке наблюдения 30 месяцев, не смотря наотсутствие различий в частоте клинического и патологического ответов,режим ECF продемонстрировал превосходство в длительности безрецидивной(77% против 66%) и общей (90% против 80%) выживаемости. В противоположностьсообщению Smith9 в исследовании В-18 было показано, что достижениеполного клинического и патологического ответов ведет к улучшениюбезрецидивной выживаемости.

Результаты многочисленных II фаз небольших исследованийпо неоадъювантной терапии трудны для сравнения, прежде всего из-заразличий в пациентах, препаратах и даже их порядке применения.В таблице 3 приведено несколько неоадъювантных режимов, вызывающихзначительную клиническую регрессию опухоли, однако частота полныхпатологических ответов остается, в целом, прежней.

Таблица 3.
Неоадъювантная химиотерапия: результаты II фаз исследований.

Dox - доксорубицин

Ctx - циклофосфамид

Epi - эпирубицин

5-FU - 5-фторурацил

NR - не сообщено.

Литература.

1. Dowsett M. Pharmacokinetics of Arimidexand tamoxifen alone and combination in the ATAC adjuvant breastcancer trial. Program and abstracts of the 23rd Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio,Texas. Abstract 236. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:64.

2. Holli K, Valavaara R, Blanco G, et al.Toxicity and early survival results of a prospective, randomizedadjuvant trial comparing toremifene and tamoxifen in node-positivebreast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio,Texas. Abstract 226. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:62.

Видео: Молекулярно-генетические маркеры при опухолях ЖКТ

3. Jackson T, Duffy SRG. That ATAC trial:the effectiveness of transvaginal ultrasonography and diagnostichysteroscopy in the prediction of endometrial abnormalitiesin asymptomatic postmenopausal women. Program and abstractsof the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 232. Breast CancerRes Treat. 2000-64:63.

4. Jackson TL, Duffy SRG. The ATAC trial:transvaginal ultrasound scan findings overestimate observedpathological findings in postmenopausal gynecologically asymptomaticwomen before treatment. Program and abstracts of the 23rdAnnual San Antonio Breast Cancer Symposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 233. Breast Cancer ResTreat. 2000-64:64.

5. Adjuvant Therapy for Breast Cancer. NIHConsensus Statement Online 2000 November 1-3- [2000, December14]-17:1-23.

6. Stone ER, Slack RS, Vovielli A, et al.Rate of chemotherapy related amenorrhea associated with adjuvantAdriamycin and Cytoxan and Adriamycin and Cytoxan followedby Taxol in early stage breast cancer. Program and abstractsof the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 224. Breast CancerRes Treat. 2000-64:61.

7. Smith IE, A`Hern RP, Howell A, et al.Improved survival with continuous infusional EcisF over conventionalAC as preoperative chemotherapy for early breast cancer. Programand abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract244. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:66.

8. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al.Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of womenwith operable breast cancer. J Clin Oncol. 1988-16:2672-2685.

9. Chollet P, Amat S, Penault-Llorca F,et al. High pathological response rate induced by primarydocetaxel monotherapy in operable breast cancer. Program andabstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium-December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 251. BreastCancer Res Treat. 2000-64:68.

10. Limentani S, Erban J, Sprague K, etal. Phase II study of doxorubicin and docetaxel as neoadjuvanttherapy for women with stage IIB or III breast cancer. Programand abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract252. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:68.

11. Valero V, Esteva FJ, Booser DJ, et al.Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy with docetaxeland doxorubicin, surgery, adjuvant CMF, and radiotherapy +/-tamoxifen in locally advanced breast cancer. Program and abstractsof the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 253. Breast CancerRes Treat. 2000-64:69.

12. Baltali E, Altundag MK, Abbasoglu O,et al. Neoadjuvant chemotherapy with Taxotere-epribucin-5-fluorouracilin locoregionally advanced breast cancer: preliminary report.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio BreastCancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas.Abstract 254. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:69.

13. Dresel VC, Rinas N, Feltmann K, et al.Epirubicin/cyclophosphamide high dose as primary chemotherapyin locally advanced beast cancer -- preliminary data/toxicities.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio BreastCancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas.Abstract 257. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:70.

14. Valdivia S, Santillana S, Cotrina J,et al. Phase II trial of modified sequential CAF regimen inlocally advanced breast carcinoma: safety and efficacy report.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio BreastCancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas.Abstract 255. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:69.

15. Tolnai E, Cooper B, Silverman P, etal. Dose-dense preoperative chemotherapy with sequential doxorubicinand docetaxel for operable and inoperable stage II-IIIB breastcancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San AntonioBreast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio,Texas. Abstract 256. Breast Cancer Res Treat. 2000-64:69.