Онкология-

Е.Б. Кампова-Полевая, С.М. Портной

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН,Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Сокращения: РМЖ - рак молочной железы, РМЖАБ - РМЖ, ассоциированныйс беременностью- РМЖНАБ - РМЖ, не ассоциированный с беременностью-ХТ - химиотерапия- ЛТ - лучевая терапия.

РМЖАБ наблюдается в 0,03% случаев среди беременных (1) и у 0,2-3,8%больных РМЖ (2). Под РМЖАБ понимается совпадение во времени беременностии выявления РМЖ, либо выявление РМЖ на фоне лактации или не позднееодного года после завершения беременности. Беременность можетснижать риск развития РМЖ, а может провоцировать бурное прогрессированиеэтой опухоли. Потенциальный вред больной женщине от плода связан,прежде всего, с мощным эндокринным влиянием на опухоль. Вред дляплода - это чаще всего ятрогенное воздействие, от кюретки гинекологадо химиотерапевтических препаратов. Метастатическое поражениеплода при РМЖ не описано, хотя при меланоме и лимфоме оно наблюдалось(3).

1. Защитное действие беременности

Возраст первых родов - хорошо известный фактор, влияющий на заболеваемостьРМЖ. Так, у женщин, имевших поздние первые роды (в возрасте старше30 лет) или не имевших родов вообще, риск заболеть РМЖ в 2-3 разавыше, чем у рожавших до 20 лет (4). Каждые последующие роды ввозрасте до 30 лет сопровождаются дальнейшим снижением риска развитияРМЖ (5). Риск возникновения РМЖ в возрасте до 40 лет в 5,3 разавыше у женщин, рожавших в возрасте >30 лет по сравнению с рожавшимидо 20 лет (6). Рожавшие женщины-носительницы мутаций BRCA1 илиBRCA2 существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают РМЖ в возрастедо 40 лет, чем не рожавшие. Каждая беременность у них ассоциируетсяс возрастанием риска возникновения РМЖ. Ранняя беременность неоказывает защитного действия у женщин, имеющих мутации BRCA1 илиBRCA2 (7).

Лактация. Отсутствие лактации сопровождается повышением рискавозникновения РМЖ в 1,5 раза (4). Позитивный защитный эффект лактацииреализуется как у женщин репродуктивного периода, так и у находящихсяв менопаузе, причём прослеживается обратная зависимость междуобщей длительностью лактаций и риском развития РМЖ (8, 9).

2. Диагностика рака молочной железы у беременных.

Трудности диагностики объективного (быстрый рост опухоли, изменениеконсистенции молочных желёз, осложнения лактации) и субъективногохарактера (психологическая неготовность больной и врача заподозритьРМЖ) приводят к запоздалой диагностике РМЖАБ, и лечение начинаетсяпри более распространённых стадиях болезни, чем у небеременных(10, 11, 12, 13).

В связи с опасностью лучевого воздействия на плод исключаютсярентгенологические (кроме рентгенографии органов грудной клетки)и радионуклидные методы, а диагностика и определение стадии болезниосновываются на ультразвуковом, магнитнорезонансном и гистологическомисследовании биопсийного материала (11, 14). Гиперпластическиеизменения ткани молочной железы на фоне беременности и лактациимогут давать ложноположительную цитологическую картину РМЖ (15).

Определение уровня рецепторов эстрогенов в опухоли на фоне беременностибиохимическим методом обычно даёт отрицательный результат, чтоотчасти связано с блокированием рецепторов эстрогенами, присутствующимив этот период в повышенных концентрациях. По данным иммуногистохимическогоисследования оказывается, что частота рецепторопозитивных опухолейу беременных не отличается от таковой у небеременных больных (16).

3. Лечение рака молочной железы, сочетающегося с беременностью.

Планирование лечения РМЖ после аборта или родов не отличаетсяот такового у небеременных пациенток. Фактор бывшей беременностив таких случаях может учитываться как фактор плохого прогноза.Кормление молоком больной, получающей ХТ, ЛТ, эндокринную терапиюне должно осуществляться.

При планировании лечения на фоне имеющейся беременности в каждомслучае неизбежно обсуждение трёх тактических концепций:

1) концепция сохранения плода направлена на устранение каких-либорисков для плода. Лечение РМЖ откладывается до естественного завершениябеременности;

2) концепция спасения матери. Немедленное прекращение беременности(аборт, кесарево сечение, удаление матки с придатками) и началолечения РМЖ.;

3) компромиссная концепция. РМЖ лечится без прерывания беременноститак же, как и при её отсутствии, за исключением ХТ (не проводитсяв первый триместр беременности) и ЛТ (исключается на всём протяжениибеременности).

Первая концепция обычно выдвигается больной. Выполнение органосохраняющейоперации с отсрочкой ЛТ до послеродового периода связано с определённымриском, который весьма трудно оценить (17). Yip CH с соавторамиописывают 6 больных РМЖ, выявленным на фоне беременности. Пятьбольных отказались от какого-либо лечения до наступления родов,одна согласилась только на операцию. На протяжении беременностинаблюдалось прогрессирование болезни, и лечение было начато вболее поздних стадиях, чем на момент диагностики. Все больныеумерли в сроки от 14 до 52 месяцев (18).

Вторая концепция подразумевает немедленное прекращение беременностикак источника гормональной стимуляции опухоли.

Предлагаем собственный опыт лечения РМЖАБ, проводившегося в 1961-1974гг. в нашем Центре под руководством проф. О.В. Святухиной (10).

Проанализированы результаты лечения 47 больных раком молочнойжелезы- стадия определена в соответствии с последней версией классификацииTNM (19): I стадия - 2 больных, II стадия - 13 больных (T2N0M0- 5, T1N1M0 - 2, T2N1M0 - 6), III стадия - 26 больных (T2-3N1-2M0- 6, T4N0M0 - 1, T4N1M0 - 9, T4N2M0 - 10), IV стадия - 6 больных.У 26 из них лечению предшествовало прерывание беременности, у2 больных - оперативное родоразрешение с двусторонним удалениемпридатков матки и ещё у 2 - пангистерэктомия. У 16 больных лечениеначиналось на фоне лактации. Одной больной беременность была сохранена[РМЖ I стадии, возраст 35 лет, первая 24-недельная беременность,была выполнена радикальная резекция молочной железы (В.В. Вишнякова)].У больных раком I, II и IIIa стадий лечение включало радикальнуюмастэктомию, двустороннее удаление придатков матки, ХТ тиофосфамидоми эндокринную терапию кортикостероидами или андрогенами. При ракеIIIb стадии десяти больным проводилось аналогичное лечение- удевяти пациенток лечение включало ХТ, затем следовали радикальнаямастэктомия, двустороннее удаление придатков матки, и профилактическаятерапия- ещё у одной больной лечение началось с ЛТ, затем - радикальнаямастэктомия, двустороннее удаление придатков матки, и профилактическаятерапия.

Обе больные РМЖ I стадии прослежены без рецидива болезни 13 и17 лет. Результаты лечения больных РМЖ II и III стадий представленына графиках. Для РМЖ II стадии 5-летняя безрецидивная выживаемостьи общая выживаемость составили 62+14% и 62+14%, 10-летние результаты- аналогичные. Для РМЖ III стадии 5-летняя безрецидивная выживаемостьи общая выживаемость составили 38+10% и 46+9%, 10-летние результаты- 38+10% и 39+9% соответственно.

Третья из рассматриваемых нами концепций сформировалась на протяжениипоследних 20 лет. Предложение проводить противоопухолевое лечениебеременным женщинам основывалось в основном на двух позициях.Во-первых, рядом исследований было показано отсутствие терапевтическогоэффекта аборта (20, 21, 22). Во-вторых, при оценке воздействияХТ на плод было показано, что тератогенный эффект характерен приприменении ХТ в первом триместре беременности, а ХТ, проводимаяво втором и третьем триместрах, менее опасна для плода. Так, припроведении ХТ в первом триместре беременности частота врождённыхуродств составляет 10-20%, возрастает частота спонтанных абортов.ХТ, проводимая во втором и третьем триместрах беременности, можетосложниться преждевременными родами, миелосупрессией у материи плода, кровотечением и инфекцией, задержкой роста плода, рождениеммертвого плода (23, 11, 24, 25).

Практически не оцененными остаются риски возникновения рака,развития стерильности, мутаций половых клеток у людей, перенесшихХТ во внутриутробном периоде. Такая оценка произведена для лучевоговоздействия у жителей Японии, подвергшихся атомным бомбардировкам.Наиболее частыми врождёнными аномалиями у лиц, облучённых во внутриутробномпериоде, являются микроцефалия, умственная отсталость, задержкароста. Риск развития рака на протяжении жизни составляет 14% на1 Гр облучения, а наследуемых болезней - 1% на 1 Гр (26).

24 больные РМЖАБ получали противоопухолевое лечение в M.D. AndersonCancer Center. ХТ по схеме FAC проводилась амбулаторно с интервалом3-4 недели после первого триместра беременности- в среднем былопроведено 4 курса ХТ. Модифицированная радикальная мастэктомиябыла выполнена 18 больным, двум больным - органосохраняющая операция.Хирургическое лечение производилось в любом триместре беременности.ЛТ проводилась после родов. Осложнений от ХТ не наблюдали. Среднийсрок родов - 38 недель. Состояние новорожденных по всем показателямне отличалось от нормы (27).

Ibrahim E.M. с соавторами сообщают о 10 больных РМЖ, оперированныхво время беременности, и о 7 больных, получавших ХТ во время второгоили третьего триместров беременности- ЛТ на фоне беременностине проводили. У новорожденных не наблюдалось врождённых уродств.Результаты лечения РМЖАБ были такими же, как и в группе больныхРМЖНАБ (12).

Выбор лечебной тактики у больных РМЖ на фоне беременности долженосуществляться индивидуально с участием онколога, акушера, больнойи её родственников. При раке I и II стадий возможно выполнениеоперации во время любого триместра беременности, более надёжновыполнение модифицированной радикальной мастэктомии. Проведениепрофилактической ХТ в первом триместре беременности противопоказано.

При раке III стадии, выявленном в первом триместре беременности,возможности для лечения отсутствуют, В этой ситуации необходимонастаивать на прерывании беременности. Проведение предоперационнойХТ во втором и третьем триместрах беременности, по-видимому, возможно-при этом следует обсудить с пациенткой вопрос о необходимостидлительного и тяжёлого лечения, проинформировать ее о плохом прогнозеи о нецелесообразности сохранения беременности. Аналогичный подходможно предложить и при диссеминированном РМЖ.

4. Прогноз при раке молочной железы, сочетающемся с беременностью.

По данному вопросу в литературе существует некоторое противоречие.Все согласны с тем, что РМЖАБ имеет худший прогноз, чем РМЖ вцелом. Часть исследователей утверждает, что это обусловлено толькобольшей распространённостью болезни, а в рамках одинаковых стадийтечение болезни одинаково (10, 11, 28, 29)- другие авторы считают,что даже в рамках одинаковых стадий беременность отягощает прогноз.Как и при анализе любого другого фактора прогноза, вывод будетзависеть от числа наблюдений, срока прослеженности, точности подборагрупп сравнения и качества математического анализа. Рассматриваянаши результаты лечения РМЖАБ III стадии, представленные в настоящейпубликации, можно было бы сказать, что они не хуже результатовлечения РМЖ III стадии в целом в том же учреждении (10-летняябезрецидивная выживаемость 31,4+1,9%), (30), однако такой подходнельзя признать корректным.

Анализ отдалённых результатов лечения рака по материалам MemorialSloan-Kettering Cancer Center показал, что 10-летняя общая выживаемостьбольных РМЖАБ I-IIа стадий составляет 73%, при РМЖНАБ - 74%. Прираке IIIа стадии эти показатели составляют 0% и 35% соответственно(31). Кооперированное исследование, основанное на анализе 407случаев РМЖ в возрасте от 20 до 29 лет, показало, что беременностьповышает риск смерти больной в 2,83 раза вне зависимости от размераопухоли и числа поражённых лимфатических узлов. Каждое увеличениеинтервала между беременностью и выявлением РМЖ на 1 год снижаетриск смерти на 15% (32).

Французское кооперированное исследование провело анализ влияниябеременности у 154 больных РМЖАБ в сравнении с 308 больными РМЖНАБ.Показано, что беременность является независимым фактором, достоверноухудшающим прогноз заболевания (33).

5. Беременность "после рака молочной железы".

В литературе практически отсутствуют сведения о повышении рискарецидива болезни, связанного с беременностью. Только Clark R.M.и Chua T. отмечали ухудшение выживаемости больных, забеременевшихв течение 6 месяцев после завершения лечения по поводу РМЖ (22).Другие авторы не наблюдали ухудшения выживаемости больных РМЖ,имевших в последующем беременности (34-38). Collichio F.A. с соавт.сообщают, что сексуальная функция больных не зависит от объёмаоперации, а частота бесплодия пропорциональна возрасту больных,а также дозе применявшихся алкилирующих препаратов (39). Сужденияже о минимальном безопасном интервале между лечением РМЖ и наступлениембеременности колеблются от 6 месяцев до 5 лет (11).

Список литературы:

1. Kaiser HE, Nawab E, Nasir A, Chmielarczyk W, Krenn M. Neoplasmsduring the progression of pregnancy. In Vivo. 2000, 14, 1, 277-285.

2. Wallack M.K., Wolf J.A. Jr., Bedwinek J., et al. Gestationalcarcinoma of the female breast. Curr. Probl. Cancer, 1983, 7,1.

3. PotterJ.F., Schoeneman M. Metastases of maternal cancer tothe placenta and fetus. Cancer, 1970, 25, 380.

4. L.A.Brinton & S.S.Devesa. Incidence, Demographics, andEnvironmental Factors. In: Harris JR, Morrow M, Lippman ME, etal., eds.: Diseases of the Breast. Lippincott-Raven Publishers:Philadelphia, Pa, 1996, pp 159-168.

5. Wohlfahrt J., Melbye M. Age at any birth is associated withbreast cancer risk. Epidemiology, 2001, 12, 1, 68-73.

6. Tavani A, Gallus S, La Vecchia C, Negri E, Montella M, DalMaso L, Franceschi S. Risk factors for breast cancer in womenunder 40 years. Eur J Cancer, 1999, 35, 9, 1361-1367.

7. Jernstrom H, Lerman C, Ghadirian P, et al. Pregnancy and riskof early breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2. Lancet,1999, 354(9193), 1846-1850.

8. Newcomb PA Lactation and breast cancer risk. J Mammary GlandBiol Neoplasia, 1997, 2, 3, 311-318.

9. Newcomb PA, Egan KM, Titus-Ernstoff L, et al. Lactation inrelation to postmenopausal breast cancer. Am J Epidemiol 1999,150, 2, 174-182.

10. Е.Б. Кампова-Полевая. Рак молочной железы у молодых женщин.Дисс. : к.м.н. Москва, 1975, 239с.

11. Petrek J.A. Breast cancer and pregnancy In: Harris JR, MorrowM, Lippman ME, et al., eds. Diseases of the Breast. Lippincott-RavenPublishers: Philadelphia, Pa, 1996, 883-892.

12. Ibrahim EM, Ezzat AA, Baloush A, et al. Pregnancy-associatedbreast cancer: a case-control study in a young population witha high-fertility rate. Med Oncol, 2000, 17, 4, 293-300.

13. Wohlfahrt J, Andersen PK, Mouridsen HT, Melbye M. Risk oflate-stage breast cancer after a childbirth. Am J Epidemiol, 2001,153, 11,1079-1084.

14. Nicklas AH, Baker ME. Imaging strategies in the pregnantcancer patient. Semin Oncol, 2000, 27, 6, 623-632.

15. Mitre BK, Kanbour AI, Mauser N. Fine needle aspiration biopsyof breast carcinoma in pregnancy and lactation. Acta Cytol, 1997,41,4, 1121-1130.

16. Elledge R.M., Ciocca D.R., Langone G., et al. Estrogen receptor,progesterone receptor, and HER-2/neu protein in breast cancersfrom pregnant patients. Cancer ,1993,71,8,2499-2509.

17. Nettleton J., Long J., Kuban D., et al. Breast cancer duringpregnancy: quantifying the risk of treatment delay. Obstetricsand Gynecology 1996, 87,3, 414-418.

18. Yip CH, Taib NA, Abdullah MM, Wahid I. Breast cancer in pregnancy:our experience with six patients in the University Hospital, KualaLumpur. Med J Malaysia, 2000, 55, 3, 308-310.

19. TNM Classification of Malignant Tumors. Fifth edition,1997,Willey-Liss, 227p.

20. King R.M., Welch J.S., Martin J.L., et al. Carcinoma of thebreast associated with pregnancy. Surg. Gynecol. Obstet., 1985,160, 228.

21. Nugent P., O`Connell T.X. Breast cancer and pregnancy. Arch.Surg., 1985, 120, 1221.

22. Clark R.M., Chua T. Breast cancer and pregnancy: the ultimatechallenge. Clin.Oncol. 1989, 1, 11.

23. Schapira D.V., Chudley A.E., Successful pregnancy followingcontinuous treatment with combination chemotherapy before conceptionand throughout pregnancy. Cancer, 1984, 54, 800.

24. Buekers TE, Lallas TA. Chemotherapy in pregnancy. ObstetGynecol Clin North Am, 1998, 25, 2, 323-329.

25. Giacalone PL, Laffargue F, Benos P. Chemotherapy for breastcarcinoma during pregnancy: A French national survey. Cancer,1999, 86, 11, 2266-2272.

26. Greskovich JF Jr, Macklis RM. Radiation therapy in pregnancy:risk calculation and risk minimization. Semin Oncol, 2000, 27,6, 633-645.

27. Berry DL, Theriault RL, Holmes FA, et al. Management of breastcancer during pregnancy using a standardized protocol. J ClinOncol, 1999, 17, 3, 855-861.

28. Ezzat A, Raja MA, Berry J, et al. Impact of pregnancy onnon-metastatic breast cancer: a case control study. Clin Oncol(R Coll Radiol) 1996, 8, 6, 367-370.

29. Gemignani ML, Petrek JA, Borgen PI. Breast cancer and pregnancy.Surg Clin North Am, 1999, 79, 5, 1157-1169.

30. Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В., и др. Рак молочнойжелезы, 1996, 150.

31. Anderson BO, Petrek JA, Byrd DR, Senie RT, Borgen PI. Pregnancyinfluences breast cancer stage at diagnosis in women 30 yearsof age and younger. Ann Surg Oncol, 1996, 3, 2, 204-211.

32. Guinee VF, Olsson H, Moller T, et al. Effect of pregnancyon prognosis for young women with breast cancer. Lancet, 1994,343 (8913), 1587-1589.

33. Bonnier P, Romain S, Dilhuydy JM, et al. Influence of pregnancyon the outcome of breast cancer: a case-control study. Int J Cancer,1997, 72, 5, 720-727.

34. Lethaby AE, O`Neill MA, Mason BH, et al. Overall survivalfrom breast cancer in women pregnant or lactating at or afterdiagnosis. Int J Cancer, 1996, 67, 6, 751-755.

35. Malamos NA, Stathopoulos GP, Keramopoulos A, PapadiamantisJ, Vassilaros S. Pregnancy and offspring after the appearanceof breast cancer. Oncology, 1996, 53, 6, 471-475.

36. Kroman N, Jensen MB, Melbye M, Wohlfahrt J, Mouridsen HT.Should women be advised against pregnancy after breast-cancertreatment? Lancet, 1997, 350 (9074), 319-322.

37. Velentgas P, Daling JR, Malone KE, Weiss NS, Williams MA,Self SG, Mueller BA Pregnancy after breast carcinoma: outcomesand influence on mortality. Cancer, 1999, 85, 11, 2424-2432.

38. Gelber S, Coates AS, Goldhirsch A, et al. Effect of pregnancyon overall survival after the diagnosis of early-stage breastcancer. J Clin Oncol, 2001, 19, 6, 1671-1675.

39. Collichio FA, Agnello R, Staltzer J. Pregnancy after breastcancer: from psychosocial issues through conception. Oncology(Huntingt), 1998, 12, 5, 759-765, 769.