Акушерство и гинекология лечение рака молочной железы в период беременности с использованием единого протокола

Рак молочной железы, диагностированный во времябеременности, может стать для семьи настоящим стихийным бедствием.Активная противоопухолевая терапия и сохранение беременности чащевсего представляются как два взаимоисключающих процесса, выбормежду которыми определяется скорее стремлением сохранить жизньматери, а не ее еще не родившегося ребенка. Учитывая известныйфакт гормонозависимости ряда опухолей молочной железы, а такжерезкое повышение в крови уровня эстрогенов и прогестерона во времябеременности, таким пациенткам чаще предлагается прервать беременность,что, с одной стороны предотвращает возможную дальнейшую гормональнуюстимуляцию опухоли, а с другой - позволяет без каких-либо ограниченийпроводить стандартную противоопухолевую терапию. Однако, сегоднянет убедительных доказательств того, что прерывание беременностисущественно влияет на выживаемость этой категории пациенток (1-4).

Рак молочной железы является наиболее частойформой злокачественных опухолей, диагностируемых во время беременности,и с увеличением возраста женщины начинает превалировать в структурезаболеваемости. Учитывая тенденцию к увеличению возраста рожающихженщин, рак молочной железы может стать одной из основных онкологическихпроблем у беременных. Хотя частота возникновения этой патологиив настоящее время составляет 1 на 3 тыс. беременных женщин, некоторыеакушеры, хирурги и онкологи имеют опыт ведения таких пациенток(6).

Оптимальное лечение рака молочной железы включаетхирургическое вмешательство, лучевую терапию и системную лекарственнуютерапию. Эти же методы могут быть использованы при лечении злокачественныхопухолей молочной железы в период беременности. В то время каклучевая терапия противопоказана беременным женщинам, химиотерапияможет быть успешно использована без какого-либо вреда для плода(6-8). Для некоторых цитостатиков установлено тератогенное действиепри использовании в первый триместр беременности. Вместе с тем,Weibe и Sipila (7) показали безопасность использования большинствапротивоопухолевых препаратов при назначении во втором и третьемтриместрах беременности.

Несмотря на имеющийся ретроспективный материалпо лечению рака молочной железы у беременных, сегодня не ведетсяникаких стандартизованных проспективных исследований, которыепозволили бы оценить эффективность проводимого лечения и его влияниена плод. В данной работе представлен опыт 8-летнего продолжающегосястандартизованного многопрофильного исследования по изучению проблемылечения рака молочной железы у беременных женщин.

Материалы и методы.

К началу 1992 г. совместными усилиями хирургов,радиологов и медицинских онкологов был разработан клиническийпротокол исследования по лечению рака молочной железы у беременных.Все пациентки, принявшие участие в исследовании были ознакомленыс планом лечебно-диагностических мероприятий и дали письменноесогласие на участие в исследовании.

До включения в исследование все пациентки былиполностью обследованы и осмотрены онкологами и хирургами- имеющиесяпроявления болезни (первичная опухоль и метастазы) оценивалисьс помощью ультрасонографии, маммографии и рентгенографии- функцияпечени, почек и кроветворения определялись с помощью соответствующихлабораторных тестов. Во всех случаях диагноз злокачественной опухолимолочной железы был подтвержден морфологически.

После установления диагноза пациентка направляласьк специалисту акушерско-гинекологического профиля, который с помощьюультразвукового исследования устанавливал точный срок беременности.Обязательной была также генетическая консультация, в процессекоторой пациентке разъяснялись как ожидаемая польза в отношенииее здоровья, так и потенциальный вред для плода от планируемойхимиотерапии. После этого женщине предлагалось сделать выбор междупрерыванием беременности и ее сохранением в сочетании с активнойпротивоопухолевой химиотерапией или без нее. В каждом случае женщинаполностью владела информацией относительно потенциальной пользыи риска каждого из возможных вариантов.

Женщины с операбельными формами опухоли, решившиесохранить беременность, осматривались хирургом, и в большинствеслучаев, независимо от срока беременности, им были выполнены модифицированныерадикальные мастэктомии с подмышечной лимфаденэктомией. Послеоперационныйматериал анализировался с позиций послеоперационного уточнениястадии болезни, гистологической формы опухоли, степени ее дифференцировкии рецепторного статуса. Все образцы опухолей, полученные при оперативныхвмешательствах в других лечебных учреждениях, также анализировалисьв M.D. Anderson Cancer Center. У больных с IV стадией или рецидивомзаболевания также проводилась морфологическая верификация диагноза,если этого требовала клиническая ситуация- в этой группе больныхпроводилась химиотерапия. Пациентки с III стадией заболеванияперед проведением местного лечения получали неоадъювантную химиотерапию(до 4 курсов).

Химиотерапия назначалась во время второго и третьеготриместров беременности, включая 37 неделю, и проводилась амбулаторнопо схеме FAC: циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1 день, доксорубицин50 мг/м2 в/в 72-часовая инфузия и два в/в введения 5-фторурацилапо 500 мг/м2 в 1 и 4 дни. Циклы повторялись каждые 21-28 дней.Для введения препаратов каждой пациентке устанавливался центральныйвенозный катетер длительного использования. Во время лечения осуществлялсяконтроль за лабораторными показателями- профилактика тошноты ирвоты проводилась с использованием стандартных антиэметиков. Прерываниеили отсрочка лечения допускались только в случаях токсичности,обусловленной химиотерапией, или отказа пациентки.

За всеми женщинами был установлен тщательныйакушерский контроль, в котором особое значение придавалось наблюдениюза нормальной жизнедеятельностью плода. С этой целью каждые 3-4недели или чаще, если этого требовала клиническая ситуация, проводилосьультразвуковое исследование, а между 28 неделей и окончанием срокабеременности изучались биофизические показатели функционированияплода. Амниоцентез и досрочные роды производились по стандартнымакушерским показаниям. При идиопатической преждевременной родовойдеятельности с целью уменьшения последствий рождения недоношенногоплода проводились активные лечебные мероприятия, включавшие внутривенноевведение токолитиков и кортикостероидов вплоть до 34 недели беременности.

В конечном итоге оценке подвергались предродовыеи послеродовые осложнения, активность родовой деятельности, доношенностьплода, его вес, состояние по шкале Апгар. Оценивались также продолжительностьжизни и длительность безрецидивного периода у матери. Статистическаяобработка производилась с помощью параметрических и непараметрическихметодов.

Результаты.

С апреля 1989 г. 26 беременных женщин, страдающихраком молочной железы, приняли участие в исследовании. Две пациенткибыли исключены из анализа: одна получала цитостатическую терапиюв прошлом, вторая лечилась и наблюдалась в другой клинике, и результатытерапии были недоступны. Таким образом, 24 пациентки были включеныв анализ. Характеристика больных и первичных опухолей представленав таблице 1.

У 22 пациенток рак молочной железы на моментвключения в исследование был установлен впервые, у 2 женщин имелисьрецидивы заболевания. Модифицированная радикальная мастэктомияпосле химиотерапии была выполнена 18 из 22 пациенток с впервыеустановленным диагнозом (14 - во время беременности и 4 - послеродов) и ни в одном случае не сопровождалась какими-либо осложнениями.Оперативное лечение в первом триместре беременности было произведеноу 4 из 14 женщин (29%) и ни в одном случае не сопровождалось выкидышами.У остальных 10 женщин (71%) оперативное вмешательство было выполненово втором и третьем триместрах беременности и также не отразилосьна состоянии плода и последующей родовой деятельности. Двум больнымдо родов была выполнена секторальная резекция и подмышечная лимфаденэктомияс последующей химиотерапией и лучевой терапией в послеродовомпериоде. У трех пациенток с IV стадией заболевания хирургическоелечение не входило в план лечения- одна женщина отказалась отоперации и локорегиональной лучевой терапии после родов.

Проводимая химиотерапия удовлетворительно переносиласьпациентками и не сопровождалась какими-либо серьезными осложнениями.Развивавшаяся гранулоцитопения не требовала каких-либо вмешательств.Основные данные по проведенному лекарственному лечению представленыв таблице 2.

В процессе лечения одна пациентка была госпитализированаиз-за развившейся диареи и подозрения на пиелонефрит, которыйв дальнейшем не был подтвержден- состояние ее нормализовалосьна фоне проводимой симптоматической терапии. У одной больной госпитализациябыла обусловлена необходимостью гепаринотерапии в связи с тромбофлебитомглубоких вен голени, которым она страдала и ранее. Преждевременныероды наступили у 3 (12%) женщин: у двух вследствие идиопатическойпреждевременной родовой деятельности, у одной больной была диагностированапреэклампсия тяжелой степени. Ни одно из этих осложнений не былосвязано во времени с проводимым хирургическим или цитостатическимлечением. Средний срок беременности к моменту родов составил вовсей группе 38 нед. (33-40 нед.). У двух пациенток имело месторазвитие послеродового эндометрита, который был купирован назначениемантибиотиков внутривенно. Лактация в послеродовом периоде былаослаблена, а кормление грудью не разрешалось из-за возможных неблагоприятныхпоследствий химиотерапии.

У родившихся детей не наблюдалось развития каких-либонеобычных осложнений. Состояние новорожденных по шкале Апгар составило9 и выше. Ни у одного из 24 родившихся детей не было отмеченоуродств. Лишь у одного ребенка вес при рождении был на 10% нижесоответствующего сроку беременности. У одного новорожденного быладиагностирована вторичная патология гиалиновых мембран. Ребенок,родившийся на 33 неделе беременности в результате преэклампсии,в дальнейшем развивался без осложнений. Двум детям потребовалоськратковременное вдыхание кислорода в связи с преходящим тахипноев момент рождения- в обоих случаях состояние нормализовалось втечение 48 ч. Единственное осложнение, которое действительно можносвязать с проводимой химиотерапией, развилось у преждевременнородившегося ребенка на 2 день после последнего введения цитостатиковматери- оно проявилось развитием лейкопении без инфекции. Приэтом максимальное падение числа лейкоцитов было сходным у материи ребенка и не требовало ни у кого из них лекарственного лечения.Несмотря на алопецию, развившуюся в результате химиотерапии уматерей, лишь у 2 детей отмечалось выпадение волос.

К моменту написания данной работы средний возрастродившихся детей составил 4,5 года (от 6 мес. до 8 лет). Три женщины,у которых на момент включения в исследование были диагностированырецидивы или IV стадия заболевания, погибли в течение 2 лет послеустановления диагноза. У больной с I стадией рецидив зафиксированчерез 37 мес. При среднем сроке наблюдения 44 мес. (9-88 мес.)6 из 9 (67%) пациенток со II стадией живы без проявлений болезни.При среднем сроке наблюдения 36 мес. (14-73 мес.) 9 из 11 (82%)больных с III стадией живы, из них 8 (72%) - без проявлений болезни.В целом в группе при среднем сроке наблюдения 40 мес. общая выживаемостьдля женщин со II-III стадиями болезни составила 75%, безрецидивнаявыживаемость - 70%.

Обсуждение результатов.

Частота случаев рака молочной железы в периодбеременности колеблется от 1 случая на 1360 до 1 случая на 3200женщин. (10-12). По данным White, основанным на наблюдении за45881 женщиной, рак молочной железы развивается на фоне беременностиили вскоре после родов у 2,8% (11). Аналогично этому, до 7,3%женщин моложе 45 лет, страдающих раком молочной железы, являютсябеременными или кормящими (13).

Поздняя диагностика заболевания в период беременностиявляется типичной ситуацией. Гипертрофия и набухание молочныхжелез в ответ на гормональную стимуляцию затрудняет их осмотри маммографическое обследование. Увеличение массы молочной железыво время беременности и лактации не всегда принимается в расчети может быть расценено как нормальное физиологическое явление(6). Прибавьте сюда нежелание врача и пациентки выполнять какие-либодиагностические процедуры, такие как биопсия, и станет ясно, почемус момента появления первых симптомов до установления диагнозау беременной женщины проходит гораздо больше времени, чем в обычнойситуации: 11 и 4 мес. соответственно (13). Между тем, необходимопомнить, что показания для выполнения маммографии, пункции и биопсиимолочной железы, в том числе и открытой, для беременной и кормящейженщины являются абсолютно такими же, как и в обычной онкологическойпрактике.

Считается, что прогноз при сочетании рака молочнойжелезы с беременностью в целом хуже. Тем не менее, несмотря начувствительность опухолевой ткани к гормональной стимуляции впериод беременности и лактации, при сравнении равнозначных повозрасту и стадии заболевания групп больных выживаемость средибеременных и небеременных женщин оказалась одинаковой (4,14,15).Показано также, что прерывание беременности с последующим проведениемстандартной химиотерапии не улучшает прогноз заболевания (16).Даже при распространенных формах болезни выборочное прерываниебеременности с последующей кастрацией не позволило существенноулучшить выживаемость (17,18). Таким образом, прерывание беременностиу женщины, страдающей раком молочной железы, не является эффективнойи адекватной мерой борьбы с заболеванием.

Поскольку лучевая терапия может привести к возникновениюразличных дефектов развития у ребенка следует ограничить использованиерентгеновских диагностических (19). Мы использовали экранированиепри рентгенографии грудной клетки, снижавшее общую лучевую нагрузкуна плод до 0,00008 Гр, что значительно меньше общепринятой допустимойвеличины, равной 0,05 Гр (20). При обследовании молочных железв связи с высокой чувствительностью их к облучению предпочтениеотдавалось ультразвуковой томографии. Следует отметить, однако,что маммография при адекватном экранировании создает минимальныйриск облучения плода. Оценка отдаленных метастазов в брюшной полостии малом тазу без особого риска может быть произведена с помощьюультразвуковой и магнитно-резонансной томографии (21). Скеннированиескелета, хотя и выполняется сравнительно редко, несет в себе всего0,00194 Гр лучевой нагрузки на плод (6). Несмотря на то, что лучеваятерапия достаточно часто используется в обычной онкологическойпрактике, у беременных пациенток она может вызвать чрезмерныеповреждения, в связи с чем этот метод не был включен в план леченияв нашем исследовании.

Объемные хирургические вмешательства не являютсястандартными у беременных женщин. Вместе с тем, их не следуетсчитать и исключительными. Так, Нaagensen и Stout (22) показали,что выполнение мастэктомии вполне допустимо в период беременностии лактации. Это утверждение было в дальнейшем неоднократно проверено,и многие авторы подтвердили, что мастэктомия во время беременностибезопасна, не несет в себе риска в отношении плода и не приводитк развитию выкидыша (1,11,18,19,24). Общая анестезия во времямастэктомии также является безопасной как для организма матери,так и плода (25).

Спорными вопросами являются безопасность и возможныепобочные действия цитостатиков при проведении химиотерапии в периодбеременности. Weibe и Sipila (7) в своем обзоре описали действиена организм беременной женщины и плода каждого из наиболее частоиспользуемых в такой ситуации цитостатиков. К сожалению, основойдля этого обзора послужили ретроспективные отчеты и выводы. Вомногих проанализированных случаях имело место воздействие многихцитостатиков в сочетании с лучевой терапией в различные срокибеременности. Наибольший риск развития уродств у плода возникалпри проведении химиотерапии в сочетании с лучевой терапией в первомтриместре беременности. В противоположность этому ни в одном случаене было зафиксировано возникновения уродств у плода, если специфическоелечение проводилось во втором или третьем (не в первом!) триместрахбеременности. Выбор цитостатиков и дозовый режим химиотерапиив нашем исследовании соответствовали стандартному протоколу лечениянебеременных женщин, страдающих раком молочной железы. Единственноеограничение касалось времени проводимой терапии (второй-третийтриместры беременности). Лишь одной пациентке из всей группы химиотерапиябыла начата в первом триместре (с 11 недели). Все использованныев исследовании препараты относятся к категории D, т.е. продемонстрировалитератогенное действие на животных. При этом ни один из них небыл оценен в проспективных исследованиях у человека. Приведенныездесь данные показали, что режим FAC при назначении во втором-третьемтриместрах беременности не приводит к развитию аномалий развитияу плода. Кроме того, частота преждевременных родов и преэклампсииу наших пациенток соответствовали таковым в популяции в целом,что свидетельствует об отсутствии побочных действий акушерскогохарактера (26,27).

В 1968 г. Nicholson (28) сообщил о снижении весау 40% новорожденных, чьи матери получали химиотерапию во времябеременности. В противоположность этим данным, мы не отметилиучащения случаев снижения веса у наших новорожденных.

Подобно ситуации в популяции в целом, у большинстванаших пациенток была диагностирована протоковая аденокарцинома.В большинстве случаев эти опухоли плохо дифференцированы и неимеют рецепторов ни к эстрогенам, ни к прогестерону (3). Частотаинфильтративно-отечных форм рака молочной железы в нашей группе(4,2%) также соответствовала данным литературы (1,5-4,0%) (29-31).Большая частота случаев с позитивными подмышечными лимфоузламитакже близка к сообщаемым в литературе цифрам (13,17,30) и связана,скорее всего с трудностями диагностики у беременных, о чем ужеговорилось выше.

Как уже упоминалось, прогноз при сочетании ракамолочной железы с беременностью считается худшим. Тем не менее,многие авторы сообщают об одинаковой в рамках одной стадии выживаемостисреди беременных и небеременных женщин, страдающих этим недугом(3,13,15). Продолжительность жизни наших пациенток обнадеживает.При этом следует напомнить, что лишь 8 женщин со II-III стадияминаблюдаются нами в течение 5 лет. Бесспорно, необходимо большееколичество пациенток и более длительный срок наблюдения за нимии их детьми, чтобы сделать какие бы то ни было серьезные выводы.

Наша работа является первым стандартизованнымпроспективным исследованием, свидетельствующим о том, что лечениерака молочной железы может успешно проводиться в период беременностибез какого-либо ущерба для организма матери и ребенка. Несмотряна предполагаемый риск в отношении плода, ни в одном случае намине было зафиксировано развития уродств или другой патологии враннем послеродовом периоде. Тщательное многопрофильное наблюдениеза этой группой женщин позволило сохранить беременность. При такойорганизации медицинской помощи возможно эффективное лечение ракамолочной железы без особого вреда для организма матери и ребенка.

Литература.

1. Hubay CA, Barry FM, Marr CC: Pregnancy andbreast cancer. Surg Clin North Am 58:819-831, 1978

2. Ribeiro G, Jones DA, Jones M: Carcinoma ofthe breast associated with pregnancy. Br J Surg 73:607-609, 1986

3. Nugent P, O`Connell TX: Breast cancer andpregnancy. Arch Surg120:1221-1224, 1985

4. Barnovan Y, Wallack MK: Management of thepregnant patient with carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet171:347-352, 1990

5. Ries LAG, Hankey BF, Miller BA, et al (eds):Cancer Statistics Review 1973-1988. Bethesda, MD, National CancerInstitute, NIH publication 91-2789, III.39, 1991

6. Donegan WL: Breast carcinoma and pregnancy,in Donegan WL, Spratt JS (eds): Cancer of the Breast (ed 4). Philadelphia,PA, Saunders, 1995, pp 732-741

7. Weibe VJ, Sipila PEH: Pharmacology of antineoplasticagents in pregnancy. Crit Rev Oncol Hematol 16:75-112, 1994

8. Gilliland J, Weinstein L: The effects ofcancer chemotherapeutic agents on the developing fetus. ObstetGynecol Surv 38:6-13, 1983

9. Lubchenco LO, Hansman C, Boyd E: Intrauterinegrowth in length and head circumference as estimated from livebirths at gestational ages from 26 to 42 weeks. Pediatrics 37:403-408,1966

10. Finn WF: Pregnancy complicated by cancer.Bull Margaret Hague Maternity Hosp 5:2-6, 1952

11. White TT: Prognosis for breast cancer forpregnant and nursing women: Analysis of 1413 cases. Surg GynecolObstet 100:661-666, 1955

12. Parente JT, Amsel KM, Lerner R, et al: Breastcancer associated with pregnancy. Obstet Gynecol 71:861-864, 1988

13. Applewhite RR, Smith LR, DiVencenti F: Carcinomaof the breast associated with pregnancy and lactation. Am Surg39:101-104, 1973

14. Rissanen PM: Carcinoma of the breast duringpregnancy and lactation. Br J Cancer 22:663-668, 1968

15. Peters MV: The efTect of pregnancy in breastcancer, in Forrest APM, Kunkler PB, (eds): Prognostic Factorsin Breast Cancer. Edinburgh, United Kingdom, Livingstone, 1968,pp 65-89

16. Bush H, McCredie JA: Carcinoma of the breastduring pregnancy and lactation, in Allen HH, Nisker JA (eds):Cancer in Pregnancy: Therapeutic Guidelines. Mount Kisco, NY,Futura, 1986, pp 91-101

17. Holleb AI, Farrow JH: The relation of carcinomaof the breast and pregnancy in 283 patients. Surg Gynecol Obstet115:65-71, 1962

18. Bunker ML, Peters MV: Breast cancer associatedwith pregnancy or lactation. Am J Obstet Gynecol 85:312-321, 1963

19. Theriault RL, Hortobagyi GN: When breastcancer complicates pregnancy: What options are available? PrimCare Cancer 9:27-32, 1989

20. Brent RL: Ionizing radiation. Contemp Ob/Gyn30:20-29, 1987

21. Cunningham FG, McDonald PC, Gant NF, etal: Neoplasticdiseases, in Williams Obstetrics (ed 19). Norwalk,CT, Appleton and Lange, 1993, pp 1267-1270

22. Haagensen CD, Stout AP: Carcinoma of thebreast: Criteria of operability. Ann Surg 118:859-870, 1943

23. Haagensen CD: Diseases of the Breast (ed1). Philadelphia, PA, Saunders, 1956, p 538

24. Kilgore AR, Bloodgood JC: Tumors and tumor-likelesions of the breast` in association with pregnancy and lactation.Arch Surg 18:2079-2098, 1929

25. Mazze RI, Kallen B: Reproductive outcomeafter anesthesia and operation during pregnancy: A registry studyof 5405 cases. Am J Obstet Gyneco1 161:1178-1185,1989

26. Creasy RK: Preterm labor and delivery, inCreasy RK, Resnik R (eds): Maternal-Fetal Medicine: Principlesand Practice (ed 3). Philadelphia, PA, Saunders, 1994, p 494

27. American College of Obstetricians and Gynecologists:Hypertension in Pregnancy. ACOG Technical Bulletin 219. Washington,DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, 1996

28. Nicholson HO: Cytotoxic drugs in pregnancy.J Obstet Gynecol Br Commonw 75:307-312, 1968

29. Clark RM, Reid J: Carcinoma of the breastin pregnancy and lactation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 4:693-698,1978

30. Montgomery TL: Detection and disposal ofbreast cancer in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 81:926-933, 1961

31. Rosemond GP: Management of patients withcarcinoma of the breast in pregnancy. Ann NY Acad Sci 114:851-860,1964

Перевод Стениной М.Б., 1999