Онкология-

Давид Берри, Ричард Теро, Франки Холмс и соавт

Онкологический научный центр им. М.Д.Андерсона, Хьюстон, Техас. США

URL
Рак молочной железы, диагностированный во время беременности,может стать для семьи настоящим стихийным бедствием. Активнаяпротивоопухолевая терапия и сохранение беременности чаще всегопредставляются как два взаимоисключающих процесса, выбор междукоторыми определяется скорее стремлением сохранить жизнь матери,а не ее еще не родившегося ребенка. Учитывая известный факт гормонозависимостиряда опухолей молочной железы, а также резкое повышение в кровиуровня эстрогенов и прогестерона во время беременности, такимпациенткам чаще предлагается прервать беременность, что, с однойстороны предотвращает возможную дальнейшую гормональную стимуляциюопухоли, а с другой - позволяет без каких-либо ограничений проводитьстандартную противоопухолевую терапию. Однако, сегодня нет убедительныхдоказательств того, что прерывание беременности существенно влияетна выживаемость этой категории пациенток (1-4).

Рак молочной железы является наиболее частой формой злокачественныхопухолей, диагностируемых во время беременности, и с увеличениемвозраста женщины начинает превалировать в структуре заболеваемости.Учитывая тенденцию к увеличению возраста рожающих женщин, ракмолочной железы может стать одной из основных онкологических проблему беременных. Хотя частота возникновения этой патологии в настоящеевремя составляет 1 на 3 тыс. беременных женщин, некоторые акушеры,хирурги и онкологи имеют опыт ведения таких пациенток (6).

Оптимальное лечение рака молочной железы включает хирургическоевмешательство, лучевую терапию и системную лекарственную терапию.Эти же методы могут быть использованы при лечении злокачественныхопухолей молочной железы в период беременности. В то время каклучевая терапия противопоказана беременным женщинам, химиотерапияможет быть успешно использована без какого-либо вреда для плода(6-8). Для некоторых цитостатиков установлено тератогенное действиепри использовании в первый триместр беременности. Вместе с тем,Weibe и Sipila (7) показали безопасность использования большинствапротивоопухолевых препаратов при назначении во втором и третьемтриместрах беременности.

Несмотря на имеющийся ретроспективный материал по лечению ракамолочной железы у беременных, сегодня не ведется никаких стандартизованныхпроспективных исследований, которые позволили бы оценить эффективностьпроводимого лечения и его влияние на плод. В данной работе представленопыт 8-летнего продолжающегося стандартизованного многопрофильногоисследования по изучению проблемы лечения рака молочной железыу беременных женщин.

Материалы и методы.

К началу 1992 г. совместными усилиями хирургов, радиологов имедицинских онкологов был разработан клинический протокол исследованияпо лечению рака молочной железы у беременных. Все пациентки, принявшиеучастие в исследовании были ознакомлены с планом лечебно-диагностическихмероприятий и дали письменное согласие на участие в исследовании.

До включения в исследование все пациентки были полностью обследованыи осмотрены онкологами и хирургами- имеющиеся проявления болезни(первичная опухоль и метастазы) оценивались с помощью ультрасонографии,маммографии и рентгенографии- функция печени, почек и кроветворенияопределялись с помощью соответствующих лабораторных тестов. Вовсех случаях диагноз злокачественной опухоли молочной железы былподтвержден морфологически.

После установления диагноза пациентка направлялась к специалистуакушерско-гинекологического профиля, который с помощью ультразвуковогоисследования устанавливал точный срок беременности. Обязательнойбыла также генетическая консультация, в процессе которой пациенткеразъяснялись как ожидаемая польза в отношении ее здоровья, таки потенциальный вред для плода от планируемой химиотерапии. Послеэтого женщине предлагалось сделать выбор между прерыванием беременностии ее сохранением в сочетании с активной противоопухолевой химиотерапиейили без нее. В каждом случае женщина полностью владела информациейотносительно потенциальной пользы и риска каждого из возможныхвариантов.

Женщины с операбельными формами опухоли, решившие сохранить беременность,осматривались хирургом, и в большинстве случаев, независимо отсрока беременности, им были выполнены модифицированные радикальныемастэктомии с подмышечной лимфаденэктомией. Послеоперационныйматериал анализировался с позиций послеоперационного уточнениястадии болезни, гистологической формы опухоли, степени ее дифференцировкии рецепторного статуса. Все образцы опухолей, полученные при оперативныхвмешательствах в других лечебных учреждениях, также анализировалисьв M.D. Anderson Cancer Center. У больных с IV стадией или рецидивомзаболевания также проводилась морфологическая верификация диагноза,если этого требовала клиническая ситуация- в этой группе больныхпроводилась химиотерапия. Пациентки с III стадией заболеванияперед проведением местного лечения получали неоадъювантную химиотерапию(до 4 курсов).

Химиотерапия назначалась во время второго и третьего триместровбеременности, включая 37 неделю, и проводилась амбулаторно посхеме FAC: циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1 день, доксорубицин50 мг/м2 в/в 72-часовая инфузия и два в/в введения 5-фторурацилапо 500 мг/м2 в 1 и 4 дни. Циклы повторялись каждые 21-28 дней.Для введения препаратов каждой пациентке устанавливался центральныйвенозный катетер длительного использования. Во время лечения осуществлялсяконтроль за лабораторными показателями- профилактика тошноты ирвоты проводилась с использованием стандартных антиэметиков. Прерываниеили отсрочка лечения допускались только в случаях токсичности,обусловленной химиотерапией, или отказа пациентки.

За всеми женщинами был установлен тщательный акушерский контроль,в котором особое значение придавалось наблюдению за нормальнойжизнедеятельностью плода. С этой целью каждые 3-4 недели или чаще,если этого требовала клиническая ситуация, проводилось ультразвуковоеисследование, а между 28 неделей и окончанием срока беременностиизучались биофизические показатели функционирования плода. Амниоцентези досрочные роды производились по стандартным акушерским показаниям.При идиопатической преждевременной родовой деятельности с цельюуменьшения последствий рождения недоношенного плода проводилисьактивные лечебные мероприятия, включавшие внутривенное введениетоколитиков и кортикостероидов вплоть до 34 недели беременности.

В конечном итоге оценке подвергались предродовые и послеродовыеосложнения, активность родовой деятельности, доношенность плода,его вес, состояние по шкале Апгар. Оценивались также продолжительностьжизни и длительность безрецидивного периода у матери. Статистическаяобработка производилась с помощью параметрических и непараметрическихметодов.

Результаты.

С апреля 1989 г. 26 беременных женщин, страдающих раком молочнойжелезы, приняли участие в исследовании. Две пациентки были исключеныиз анализа: одна получала цитостатическую терапию в прошлом, втораялечилась и наблюдалась в другой клинике, и результаты терапиибыли недоступны. Таким образом, 24 пациентки были включены в анализ.Характеристика больных и первичных опухолей представлена в таблице1.

У 22 пациенток рак молочной железы на момент включения в исследованиебыл установлен впервые, у 2 женщин имелись рецидивы заболевания.Модифицированная радикальная мастэктомия после химиотерапии былавыполнена 18 из 22 пациенток с впервые установленным диагнозом(14 - во время беременности и 4 - после родов) и ни в одном случаене сопровождалась какими-либо осложнениями. Оперативное лечениев первом триместре беременности было произведено у 4 из 14 женщин(29%) и ни в одном случае не сопровождалось выкидышами. У остальных10 женщин (71%) оперативное вмешательство было выполнено во второми третьем триместрах беременности и также не отразилось на состоянииплода и последующей родовой деятельности. Двум больным до родовбыла выполнена секторальная резекция и подмышечная лимфаденэктомияс последующей химиотерапией и лучевой терапией в послеродовомпериоде. У трех пациенток с IV стадией заболевания хирургическоелечение не входило в план лечения- одна женщина отказалась отоперации и локорегиональной лучевой терапии после родов.

Проводимая химиотерапия удовлетворительно переносилась пациенткамии не сопровождалась какими-либо серьезными осложнениями. Развивавшаясягранулоцитопения не требовала каких-либо вмешательств. Основныеданные по проведенному лекарственному лечению представлены в таблице2.

В процессе лечения одна пациентка была госпитализирована из-заразвившейся диареи и подозрения на пиелонефрит, который в дальнейшемне был подтвержден- состояние ее нормализовалось на фоне проводимойсимптоматической терапии. У одной больной госпитализация былаобусловлена необходимостью гепаринотерапии в связи с тромбофлебитомглубоких вен голени, которым она страдала и ранее. Преждевременныероды наступили у 3 (12%) женщин: у двух вследствие идиопатическойпреждевременной родовой деятельности, у одной больной была диагностированапреэклампсия тяжелой степени. Ни одно из этих осложнений не былосвязано во времени с проводимым хирургическим или цитостатическимлечением. Средний срок беременности к моменту родов составил вовсей группе 38 нед. (33-40 нед.). У двух пациенток имело месторазвитие послеродового эндометрита, который был купирован назначениемантибиотиков внутривенно. Лактация в послеродовом периоде былаослаблена, а кормление грудью не разрешалось из-за возможных неблагоприятныхпоследствий химиотерапии.

У родившихся детей не наблюдалось развития каких-либо необычныхосложнений. Состояние новорожденных по шкале Апгар составило 9и выше. Ни у одного из 24 родившихся детей не было отмечено уродств.Лишь у одного ребенка вес при рождении был на 10% ниже соответствующегосроку беременности. У одного новорожденного была диагностированавторичная патология гиалиновых мембран. Ребенок, родившийся на33 неделе беременности в результате преэклампсии, в дальнейшемразвивался без осложнений. Двум детям потребовалось кратковременноевдыхание кислорода в связи с преходящим тахипное в момент рождения-в обоих случаях состояние нормализовалось в течение 48 ч. Единственноеосложнение, которое действительно можно связать с проводимой химиотерапией,развилось у преждевременно родившегося ребенка на 2 день послепоследнего введения цитостатиков матери- оно проявилось развитиемлейкопении без инфекции. При этом максимальное падение числа лейкоцитовбыло сходным у матери и ребенка и не требовало ни у кого из нихлекарственного лечения. Несмотря на алопецию, развившуюся в результатехимиотерапии у матерей, лишь у 2 детей отмечалось выпадение волос.

К моменту написания данной работы средний возраст родившихсядетей составил 4,5 года (от 6 мес. до 8 лет). Три женщины, у которыхна момент включения в исследование были диагностированы рецидивыили IV стадия заболевания, погибли в течение 2 лет после установлениядиагноза. У больной с I стадией рецидив зафиксирован через 37мес. При среднем сроке наблюдения 44 мес. (9-88 мес.) 6 из 9 (67%)пациенток со II стадией живы без проявлений болезни. При среднемсроке наблюдения 36 мес. (14-73 мес.) 9 из 11 (82%) больных сIII стадией живы, из них 8 (72%) - без проявлений болезни. В целомв группе при среднем сроке наблюдения 40 мес. общая выживаемостьдля женщин со II-III стадиями болезни составила 75%, безрецидивнаявыживаемость - 70%.

Обсуждение результатов.

Частота случаев рака молочной железы в период беременности колеблетсяот 1 случая на 1360 до 1 случая на 3200 женщин. (10-12). По даннымWhite, основанным на наблюдении за 45881 женщиной, рак молочнойжелезы развивается на фоне беременности или вскоре после родову 2,8% (11). Аналогично этому, до 7,3% женщин моложе 45 лет, страдающихраком молочной железы, являются беременными или кормящими (13).

Поздняя диагностика заболевания в период беременности являетсятипичной ситуацией. Гипертрофия и набухание молочных желез в ответна гормональную стимуляцию затрудняет их осмотр и маммографическоеобследование. Увеличение массы молочной железы во время беременностии лактации не всегда принимается в расчет и может быть расцененокак нормальное физиологическое явление (6). Прибавьте сюда нежеланиеврача и пациентки выполнять какие-либо диагностические процедуры,такие как биопсия, и станет ясно, почему с момента появления первыхсимптомов до установления диагноза у беременной женщины проходитгораздо больше времени, чем в обычной ситуации: 11 и 4 мес. соответственно(13). Между тем, необходимо помнить, что показания для выполнениямаммографии, пункции и биопсии молочной железы, в том числе иоткрытой, для беременной и кормящей женщины являются абсолютнотакими же, как и в обычной онкологической практике.

Считается, что прогноз при сочетании рака молочной железы с беременностьюв целом хуже. Тем не менее, несмотря на чувствительность опухолевойткани к гормональной стимуляции в период беременности и лактации,при сравнении равнозначных по возрасту и стадии заболевания группбольных выживаемость среди беременных и небеременных женщин оказаласьодинаковой (4,14,15). Показано также, что прерывание беременностис последующим проведением стандартной химиотерапии не улучшаетпрогноз заболевания (16). Даже при распространенных формах болезнивыборочное прерывание беременности с последующей кастрацией непозволило существенно улучшить выживаемость (17,18). Таким образом,прерывание беременности у женщины, страдающей раком молочной железы,не является эффективной и адекватной мерой борьбы с заболеванием.



Поскольку лучевая терапия может привести к возникновению различныхдефектов развития у ребенка следует ограничить использование рентгеновскихдиагностических (19). Мы использовали экранирование при рентгенографиигрудной клетки, снижавшее общую лучевую нагрузку на плод до 0,00008Гр, что значительно меньше общепринятой допустимой величины, равной0,05 Гр (20). При обследовании молочных желез в связи с высокойчувствительностью их к облучению предпочтение отдавалось ультразвуковойтомографии. Следует отметить, однако, что маммография при адекватномэкранировании создает минимальный риск облучения плода. Оценкаотдаленных метастазов в брюшной полости и малом тазу без особогориска может быть произведена с помощью ультразвуковой и магнитно-резонанснойтомографии (21). Скеннирование скелета, хотя и выполняется сравнительноредко, несет в себе всего 0,00194 Гр лучевой нагрузки на плод(6). Несмотря на то, что лучевая терапия достаточно часто используетсяв обычной онкологической практике, у беременных пациенток онаможет вызвать чрезмерные повреждения, в связи с чем этот методне был включен в план лечения в нашем исследовании.

Объемные хирургические вмешательства не являются стандартнымиу беременных женщин. Вместе с тем, их не следует считать и исключительными.Так, Нaagensen и Stout (22) показали, что выполнение мастэктомиивполне допустимо в период беременности и лактации. Это утверждениебыло в дальнейшем неоднократно проверено, и многие авторы подтвердили,что мастэктомия во время беременности безопасна, не несет в себериска в отношении плода и не приводит к развитию выкидыша (1,11,18,19,24).Общая анестезия во время мастэктомии также является безопаснойкак для организма матери, так и плода (25).

Спорными вопросами являются безопасность и возможные побочныедействия цитостатиков при проведении химиотерапии в период беременности.Weibe и Sipila (7) в своем обзоре описали действие на организмбеременной женщины и плода каждого из наиболее часто используемыхв такой ситуации цитостатиков. К сожалению, основой для этогообзора послужили ретроспективные отчеты и выводы. Во многих проанализированныхслучаях имело место воздействие многих цитостатиков в сочетаниис лучевой терапией в различные сроки беременности. Наибольшийриск развития уродств у плода возникал при проведении химиотерапиив сочетании с лучевой терапией в первом триместре беременности.В противоположность этому ни в одном случае не было зафиксировановозникновения уродств у плода, если специфическое лечение проводилосьво втором или третьем (не в первом!) триместрах беременности.Выбор цитостатиков и дозовый режим химиотерапии в нашем исследованиисоответствовали стандартному протоколу лечения небеременных женщин,страдающих раком молочной железы. Единственное ограничение касалосьвремени проводимой терапии (второй-третий триместры беременности).Лишь одной пациентке из всей группы химиотерапия была начата впервом триместре (с 11 недели). Все использованные в исследованиипрепараты относятся к категории D, т.е. продемонстрировали тератогенноедействие на животных. При этом ни один из них не был оценен впроспективных исследованиях у человека. Приведенные здесь данныепоказали, что режим FAC при назначении во втором-третьем триместрахбеременности не приводит к развитию аномалий развития у плода.Кроме того, частота преждевременных родов и преэклампсии у нашихпациенток соответствовали таковым в популяции в целом, что свидетельствуетоб отсутствии побочных действий акушерского характера (26,27).

В 1968 г. Nicholson (28) сообщил о снижении веса у 40% новорожденных,чьи матери получали химиотерапию во время беременности. В противоположностьэтим данным, мы не отметили учащения случаев снижения веса у нашихноворожденных.

Подобно ситуации в популяции в целом, у большинства наших пациентокбыла диагностирована протоковая аденокарцинома. В большинствеслучаев эти опухоли плохо дифференцированы и не имеют рецепторовни к эстрогенам, ни к прогестерону (3). Частота инфильтративно-отечныхформ рака молочной железы в нашей группе (4,2%) также соответствоваладанным литературы (1,5-4,0%) (29-31). Большая частота случаевс позитивными подмышечными лимфоузлами также близка к сообщаемымв литературе цифрам (13,17,30) и связана, скорее всего с трудностямидиагностики у беременных, о чем уже говорилось выше.

Как уже упоминалось, прогноз при сочетании рака молочной железыс беременностью считается худшим. Тем не менее, многие авторысообщают об одинаковой в рамках одной стадии выживаемости средибеременных и небеременных женщин, страдающих этим недугом (3,13,15).Продолжительность жизни наших пациенток обнадеживает. При этомследует напомнить, что лишь 8 женщин со II-III стадиями наблюдаютсянами в течение 5 лет. Бесспорно, необходимо большее количествопациенток и более длительный срок наблюдения за ними и их детьми,чтобы сделать какие бы то ни было серьезные выводы.

Наша работа является первым стандартизованным проспективным исследованием,свидетельствующим о том, что лечение рака молочной железы можетуспешно проводиться в период беременности без какого-либо ущербадля организма матери и ребенка. Несмотря на предполагаемый рискв отношении плода, ни в одном случае нами не было зафиксированоразвития уродств или другой патологии в раннем послеродовом периоде.Тщательное многопрофильное наблюдение за этой группой женщин позволилосохранить беременность. При такой организации медицинской помощивозможно эффективное лечение рака молочной железы без особоговреда для организма матери и ребенка.

Литература.

1. Hubay CA, Barry FM, Marr CC: Pregnancy and breast cancer.Surg Clin North Am 58:819-831, 1978

2. Ribeiro G, Jones DA, Jones M: Carcinoma of the breast associatedwith pregnancy. Br J Surg 73:607-609, 1986

3. Nugent P, O`Connell TX: Breast cancer and pregnancy. ArchSurg120:1221-1224, 1985



4. Barnovan Y, Wallack MK: Management of the pregnant patientwith carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 171:347-352,1990

5. Ries LAG, Hankey BF, Miller BA, et al (eds): Cancer StatisticsReview 1973-1988. Bethesda, MD, National Cancer Institute, NIHpublication 91-2789, III.39, 1991

6. Donegan WL: Breast carcinoma and pregnancy, in Donegan WL,Spratt JS (eds): Cancer of the Breast (ed 4). Philadelphia, PA,Saunders, 1995, pp 732-741

7. Weibe VJ, Sipila PEH: Pharmacology of antineoplastic agentsin pregnancy. Crit Rev Oncol Hematol 16:75-112, 1994

8. Gilliland J, Weinstein L: The effects of cancer chemotherapeuticagents on the developing fetus. Obstet Gynecol Surv 38:6-13, 1983

9. Lubchenco LO, Hansman C, Boyd E: Intrauterine growth in lengthand head circumference as estimated from live births at gestationalages from 26 to 42 weeks. Pediatrics 37:403-408, 1966

10. Finn WF: Pregnancy complicated by cancer. Bull Margaret HagueMaternity Hosp 5:2-6, 1952

11. White TT: Prognosis for breast cancer for pregnant and nursingwomen: Analysis of 1413 cases. Surg Gynecol Obstet 100:661-666,1955

12. Parente JT, Amsel KM, Lerner R, et al: Breast cancer associatedwith pregnancy. Obstet Gynecol 71:861-864, 1988

13. Applewhite RR, Smith LR, DiVencenti F: Carcinoma of the breastassociated with pregnancy and lactation. Am Surg 39:101-104, 1973

14. Rissanen PM: Carcinoma of the breast during pregnancy andlactation. Br J Cancer 22:663-668, 1968

15. Peters MV: The efTect of pregnancy in breast cancer, in ForrestAPM, Kunkler PB, (eds): Prognostic Factors in Breast Cancer. Edinburgh,United Kingdom, Livingstone, 1968, pp 65-89

16. Bush H, McCredie JA: Carcinoma of the breast during pregnancyand lactation, in Allen HH, Nisker JA (eds): Cancer in Pregnancy:Therapeutic Guidelines. Mount Kisco, NY, Futura, 1986, pp 91-101

17. Holleb AI, Farrow JH: The relation of carcinoma of the breastand pregnancy in 283 patients. Surg Gynecol Obstet 115:65-71,1962

18. Bunker ML, Peters MV: Breast cancer associated with pregnancyor lactation. Am J Obstet Gynecol 85:312-321, 1963

19. Theriault RL, Hortobagyi GN: When breast cancer complicatespregnancy: What options are available? Prim Care Cancer 9:27-32,1989

20. Brent RL: Ionizing radiation. Contemp Ob/Gyn 30:20-29, 1987

21. Cunningham FG, McDonald PC, Gant NF, et al: Neoplasticdiseases,in Williams Obstetrics (ed 19). Norwalk, CT, Appleton and Lange,1993, pp 1267-1270

22. Haagensen CD, Stout AP: Carcinoma of the breast: Criteriaof operability. Ann Surg 118:859-870, 1943

23. Haagensen CD: Diseases of the Breast (ed 1). Philadelphia,PA, Saunders, 1956, p 538

24. Kilgore AR, Bloodgood JC: Tumors and tumor-like lesions ofthe breast` in association with pregnancy and lactation. ArchSurg 18:2079-2098, 1929

25. Mazze RI, Kallen B: Reproductive outcome after anesthesiaand operation during pregnancy: A registry study of 5405 cases.Am J Obstet Gyneco1 161:1178-1185,1989

26. Creasy RK: Preterm labor and delivery, in Creasy RK, ResnikR (eds): Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice (ed3). Philadelphia, PA, Saunders, 1994, p 494

27. American College of Obstetricians and Gynecologists: Hypertensionin Pregnancy. ACOG Technical Bulletin 219. Washington, DC: AmericanCollege of Obstetricians and Gynecologists, 1996

28. Nicholson HO: Cytotoxic drugs in pregnancy. J Obstet GynecolBr Commonw 75:307-312, 1968

29. Clark RM, Reid J: Carcinoma of the breast in pregnancy andlactation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 4:693-698, 1978

30. Montgomery TL: Detection and disposal of breast cancer inpregnancy. Am J Obstet Gynecol 81:926-933, 1961

31. Rosemond GP: Management of patients with carcinoma of thebreast in pregnancy. Ann NY Acad Sci 114:851-860, 1964

Перевод Стениной М.Б., 1999

Таблица 1.
Характеристика больных.

Характеристика Средняя величина Разброс %
Возраст на момент установления диагноза 33 26-45
Беременность по счету 3 1-8
Срок беременности на момент операции, нед. 16 4-29
Срок беременности на момент начала химиотерапии, нед. 22 11-33
Срок беременности на момент родов, нед. 38,0 33,0-40,1
Степень дифференцировки опухоли:
Низкая 76
Умеренная 24
Кол-во позитивных лимфоузлов: 0 1-3 4-9 >9 33 33 27 7
Стадия (кол-во больных) I II III IV 1 9 11 *3
Рецепторный статус: РЭ+/РП+ РЭ+/РП- РЭ-/РП+ РЭ-/РП- 15 10 1065

*включая инфильтративно-отечную форму- РЭ -рецепторы эстрогенов-РП - рецепторы прогестерона

Tаблица 2.
Дозы цитостатиков и количество курсов лечения у беременных женщин, страдающих раком молочной железы.

ПрепаратКурсовая доза (мг/м2)Кол-во курсов леченияСуммарная доза (мг)
СреднееРазбросСредняяРазброс
5-ФУ100041-668001640-13600
Доксорубицин5041-636082-680
Циклофосфамид50041-63600820-6800


Похожее