Акушерство и гинекология профилактика рака молочной железы: миф или реальность?

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое местопо заболеваемости и смертности от злокачественных новообразованийу женщин в России. За последние годы в России наблюдается стремительноеувеличение заболеваемости (на 24% за период с 1992 по 1998 гг.)при более медленном росте смертности (на 16%). Работы последнихлет показали, что существуют группы женщин, у которых имеетсяболее высокий, чем в обычной популяции, риск развития РМЖ [1,2].К ним относятся:

1. носители мутаций генов предрасположенности к РМЖ BRACA1 и2;
2. женщины, у которых родственники первой степени родства болелиРМЖ (часть из них могут быть носителями мутаций генов BRACA1и 2);
3. женщины с наличием карциномы in situ в анамнезе;
4. женщины с вероятностью развития РМЖ в ближайшие 5 лет более1,66%, определяемой с помощью модели Гейла (модель Гейла оцениваетриск развития РМЖ на основании возраста, числа родственниковпервой степени родства, болевших РМЖ, возраста начала менструацийи первых родов, числа произведенных диагностических пункциймолочной железы, наличия морфологически подтвержденной атипичнойгиперплазии молочной железы) [2].

Что мы можем предложить женщинам с повышеннымриском развития РМЖ? В нашем распоряжении имеются 3 различныхподхода, достоинства и недостатки которых кратко рассмотрены нижеи суммированы в таблице 1:

1. наблюдение;
2. выполнение профилактической двухсторонней мастэктомии;
3. химиопрофилактика тамоксифеном.

Наблюдение.

Под наблюдением подразумевают периодически повторяемыеобследования здоровых женщин с повышенным риском развития РМЖ.Целью наблюдения является раннее выявление РМЖ с последующим раннимначалом терапии. Большинство специалистов рекомендуют [3,4]:

• начиная с возраста 18-25 лет ежемесячное самообследованиемолочных желез;
• начиная с возраста 25-35 лет, наряду с самообследованием,осмотр молочных желез хирургом-маммологом каждые 6-12 месяцев;
• начиная с 35 лет ежегодная маммография.

Видео: *Гипертоническая болезнь.Мифы и реальность. О.Бутакова

Проведенные исследования показывают, что при проведении наблюдения:

1. большинство женщин, включенных в подобного рода исследования,не выполняют предписанных рекомендаций. Так, число больных,которые систематически выполняли маммографию варьирует от 35%до 84%;
2. женщины, находящиеся по наблюдением, испытывают серьезныйпсихологический стресс, связанный со страхом развития РМЖ, чтосерьезно нарушает их нормальную жизнь и влияет на выполнениепредписанных исследований рекомендаций.

Вместе с тем, строгое наблюдение за женщинамис повышенным риском позволяет диагностировать РМЖ на ранних стадиях.В исследовании NSABP P-1 6599 женщин с повышенным риском развитияРМЖ находились под наблюдением (осмотр молочных желез каждые 6месяцев и маммография ежегодно), в то время как другая группабольных получала тамоксифен [5]. В группе наблюдения у 175 женщинбыл диагностирован РМЖ, из них опухоли менее 2 см в размере (Т1)составили 75%, а метастазы в подмышечные лимфоузлы отсутствовалиу 66% больных. Раннее выявление и начало лечения позволили получитьв группе наблюдения прекрасные результаты: при среднем сроке наблюдения4 года от прогрессирования РМЖ погибли 6 (3,4%) больных. Важнымотличием исследования Р-1 от ранее опубликованных было отсутствиев группе наблюдения увеличения частоты депрессий и снижения качестважизни по сравнению с группой, получавшей тамоксифен.

Профилактическая двухсторонняя мастэктомия (ПДМ).

ПДМ выполняется с целью удаления всей ткани молочныхжелез с сохранением ареолы (подкожная мастэктомия) или без таковой(общая мастэктомия). До настоящего времени отсутствуют рандомизированныеисследования по оценке ПДМ у женщин с высоким риском РМЖ. КлиникаМэйо сообщила результаты ретроспективного анализа 635 ПДМ у женщинс повышенным риском РМЖ (наличие РМЖ у родственников первой степениродства) [6]. Для сравнения определяли ожидаемую частоту возникновенияРМЖ у оперированных женщин по модели Гейла или на основании частотывозникновения РМЖ у не оперированных сестер. Показано, что ПДМуменьшает риск развития РМЖ на 90-94% и риск смерти от РМЖ на81-94%. Интересно, что у 7 оперированных женщин возник РМЖ в зонегрудной клетки или оставленной ареоле через 2-25 лет после операции.

Химиопрофилактика.

При проведении адъювантного лечения тамоксифеному больных РМЖ было замечено, что этот препарат, наряду со снижениемриска местного или отдаленного прогрессирования, снижает рискразвития РМЖ в контралатеральной молочной железе на 47% по сравнениюс группой наблюдения [7]. Этот факт послужил основанием для изученияроли тамоксифена в качестве химиопрофилактики (или первичной профилактики)РМЖ [5]. В исследование NSABP P-1 было включено 13388 женщин сповышенным риском развития РМЖ, определяемым как:

1. возраст старше 60 лет;
2. женщины в возрасте 35-59 лет с 5-ти летним риском развитияРМЖ по модели Гейла 1,66% и более;
3. наличие в анамнезе карциномы in situ.

Средняя величина риска развития РМЖ в ближайшие5 лет, рассчитанная по модели Гейла, для всех женщин, включенныхв исследование, составила 3,2%. В то время как 6559 женщин находилисьпо наблюдением, 6576 получали тамоксифен (Нольвадекс, компанияАстраЗенека) в дозе 20 мг ежедневно в течение 5 лет.

Исследование было завершено преждевременно присреднем сроке наблюдения 69 месяцев, когда было достоверно показано,что тамоксифен снижает риск развития РМЖ на 49% по сравнению сконтролем. Частота развития РМЖ за время наблюдения в группе контроляи тамоксифена составили 43,4 и 22,0 на 1000 женщин соответственно.Риск развития РМЖ в ближайшие 5 лет составил в группе тамоксифена1,3% (85 случаев), а в группе наблюдения 2,6% (175 случаев), чтосоответствует абсолютному снижению риска развития РМЖ в течениеближайших 5 лет на 1,3%. Снижение риска развития РМЖ при приеметамоксифена отмечено во всех возрастных группах (моложе 49лет- на 44%, 50-59 лет - 51%, старше 60 лет - 55%), с наличием анамнезекарциномы in situ (на 56%) и атипичной гиперплазии (на 86%). Приемтамоксифена снизил частоту возникновения гормонозависимых опухолей,в то время как частота эстроген- или прогестерон-рецептороотрицательныхопухолей была одинаковой в обеих группах.

В связи с досрочным прекращением исследованияженщинам из группы наблюдения был разрешен прием тамоксифена,что сделало невозможным оценить влияние снижения заболеваемостиРМЖ в группе тамоксифена на смертность. Число умерших от РМЖ за69 месяцев наблюдения составило 6 больных в контрольной группеи 3 в группе тамоксифена.

Видео: Обзор видео из клинического госпиталя Лапино

Прием тамоксифена сопровождался целым рядом побочныхэффектов. На фоне приема тамоксифена отмечено увеличение частотытромбоэмболии легочной артерии в 3 раза (18 случаев в группе тамоксифенаи 6 случаев в группе наблюдения), инсультов в 1,6 раза (38 и 24),тромбоза глубоких вен бедра и голени в 1,6 раза (35 и 22), катаракты,требующей хирургического лечения, в 1,6 раза (114 и 73 случая).Наибольшую озабоченность вызывало увеличение частоты рака эндометрияв группе тамоксифена в 2,29 раза по сравнению с контрольной (37и 18 случаев рака эндометрия соответственно). Все случаи ракаэндометрия были диагностированы на ранних стадиях (FIGO 1) и потребовалилишь выполнения гистероэктомии, не отмечено смерти от рака эндометрия.Вместе с тем, исследователи NSABP считают, что польза от 50% снижениячастоты РМЖ, который требует выполнения оперативного вмешательства,проведения химиотерапии и лучевой терапии, и, тем не менее, заканчиваетсясмертью многих больных, значительно перевешивает вред, которыйприносит прием тамоксифена.

На основании исследования NSABP P-1 в США разрешенприем тамоксифена в течение 5 лет для профилактики РМЖ у женщинс повышенным риском. Результаты данного исследования не позволяютответить на вопрос, способен ли прием тамоксифена предотвратитьразвитие РМЖ полностью или происходит лишь "отсрочка" по временивозникновения заболевания, а также, приведет ли это к снижениюсмертности от РМЖ.

В литературе опубликованы результаты двух Европейскихисследований, которые не подтвердили, что прием тамоксифена уменьшаетриск развития РМЖ [8,9]. Справедливо критикуя критерии включенияи размеры этих исследований, объясняя возможную причину расхождениярезультатов, нельзя не согласиться с тем, что все это заставляетболее осторожно подходить к рекомендации назначения тамоксифеназдоровым женщинам для профилактики РМЖ. Проводимые в настоящеевремя исследования должны разрешить противоречия в результатахприема тамоксифена и оценить его влияние на снижение заболеваемостии смертности от РМЖ.

Заключение.

Данные исследования NSABP P-1 убедительно демонстрируют,что прием тамоксифена уменьшает риск развития РМЖ у 50% женщинс высоким риском. Но, как это часто бывает, демонстрация новыхтерапевтических возможностей неизбежно высвечивает неясности практическогоприменения полученных достижений в клинике. Невозможность датьчеткие ответы на все возникшие вопросы ни в коей мере не должнаумалять или ставить под сомнение результаты самого исследованияР-1, которое открывает новый путь в борьбе со злокачественнымиопухолями.

Термин профилактика (предупреждение) применительнок исследованию Р-1 является поводом многочисленных критическихзамечаний. Критики считают, что на основании данных Р-1 нельзясказать, следствием чего является снижение заболеваемости: тамоксифенподавляет инициацию и прогрессию опухоли или он тормозит ростуже имеющейся опухоли молочной железы и, тем самым, просто "откладывает"во времени ее клиническое обнаружение. Тем не менее, отсутствиеточной информации о механизме действия тамоксифена не должно ставитьпод сомнение доказанный факт, что тамоксифен предупреждает появлениеклинически обнаруживаемого РМЖ, что и является целью первичнойпрофилактики.

Ни один из рассмотренных методов ведения женщинс повышенным риском развития РМЖ не является идеальным. Вместес тем, каждый из них, способен значительно снизить риск возникновениязаболевания и смерти от него. Поэтому необходимо, хотя бы в рамкахпроводимых научных исследований, использовать имеющиеся возможностидля накопления своего собственного опыта. Выбор метода ведениязависит от решения самой женщины, основанного на предоставлениичеткой информации о величине риска, преимуществах и недостаткахвозможных сегодня методов лечения.

Таблица 1.
Недостатки и преимущества различных методов ведения больных сповышенным риском развития РМЖ.

Метод	Преимущества	Недостатки
Наблюдение	- сохраняются молочные железы; - разрешает использование других методов; - женщины, у которых не разовьется РМЖ, не подвергаются ненужнымвоздействиям; - способствует раннему выявлению и раннему лечению РМЖ.	- не снижает риска развития РМЖ; - недостаточная эффективность выявления заболевания на раннихстадиях; - часто наблюдаемое несоблюдение требований периодичного обследования.
ПДМ	Значительно снижает риск РМЖ	- потеря молочных желез; - серьезная хирургическая и психологическая травма; - операции подвергаются женщины, у которых может не развитьсяРМЖ.
Химиопро-филактика тамокси-феном	- уменьшает риск развития РМЖ; - сохраняются молочные железы; - разрешает использование других методов.	- нежелательные системные эффекты; - неизвестно влияние на снижение риска РМЖ у носителей мутацийBRCA1,2; - неизвестна продолжительность снижения риска; - лечению подвергаются женщины, у которых может не развитьсяРМЖ.

Список литературы:

Видео: Зрелые годы (время накануне менопаузы). Интервью с врачом-маммологом Е. А. Смирновой

1. American Society of Clinical Oncology: statementof the American Society of Clinical Oncology: genetic testingfor cancer susceptibility. J. Clin. Oncol. 1998, 14: 1730-1736.

2. Gail M.H., Brinton L.A., Byar D.P. et al:Projecting individualized probabilities of developing breast cancerfor white females being examined annually. J Natl Cancer Inst1989, 81:1879-1886.

3. Hartmann L.C., Sellers T.A., Schaid D.J. etal. Clinical options for women at high risk for breast cancer.Surgical Clinics of North America 1999, 79: 1189-1206.

4. Burke W., Daly M., Garber J. et al: Recommendationsfor follow-up care of individuals with an inherited predispositionto cancer. II. BRCA1 and BRCA2. JAMA 1997, 277:997-1003.

5. Fisher B., Costantino J.P., Wickerham D.L.et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of theNational Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study.J Natl Cancer Inst 1998, 90:1371-1388.

6. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, et al: Efficacyof bilateral prophylactic mastectomy in women with a family historyof breast cancer. N Engl J Med 340:77-84, 1999.

7. Early Breast Cancer Trialists` CollaborativeGroup. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomizedtrials. Lancet 1998, 351:1451-1467.

8. Powles T, Eeles R, Ashley S, et al: Interimanalysis of the incidence of breast cancer in the Royal MarsdenHospital tamoxifen randomized chemoprevention trial. Lancet 352:98-101,1998.

Видео: On Clinic гинекология в Алматы

9. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A et al.Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findingsfrom the Italian randomized trial among hysterectomised women.Lancet. 1998- 352:93-7.