Дерматология и венерология-меланома кожи
В сравнении с другими злокачественными новообразованиями меланомаотличается относительной резистентностью к цитостатикам. Возможнопо этой причине число клинических исследований, проводимых в рамках1 и 2 фазы изучения новых цитотоксических агентов, резко ограничено.С другой стороны, несколько удивляет отсутствие сообщений, в которыхизучались бы принципиально новые противоопухолевые препараты,такие как, ингибиторы фарнезилтрансферазы, блокаторы тирозинкиназныхрецепторов и ингибиторы ангиогенеза.
Клиническое течение заболевания и прогноз в зависимости от результатовбиопсии "сторожевого" лимфолузла.
J.E. Gershenvald (M.D. Anderson Cancer Center, Texas) представилрезультаты масштабного исследования на основе материала о 1119больных первичной меланомой кожи, которым проводилась биопсиясторожевого лимфоузла (1). В 17% случаев (n=180) в связи с метастатическимпоражением последнего, т.е. при наличии позитивного "сторожевого"лимфоузла, была проведена расширенная регионарная лимфодиссекция.При медиане наблюдения 29 месяцев частота рецидивов в этой группесоставила 37% (n=68). Причем, у подавляющего большинства больных(72%) появление отдаленных метастазов являлось одним из проявленийрецидива заболевания. Показатель 3-х летней выживаемости в случаеразвития рецидива составил всего 18%. На основании многофакторногоанализа автор пришел к выводу, что прогноз (выживаемость и вероятностьрецидива) у пациентов с позитивными "сторожевыми" лимфоузламиопределяется наличием или отсутствием изъязвления первичной опухолии числом метастатически измененных л/у регионарной зоны. 5-летняявыживаемость больных с единственным позитивным сторожевым л/усоставляет 60%, в то время как в группе исторического контроляэтот же показатель для больных с единичным пальпируемым лимфоузлами-всего 40%.
Richard Essner (Wayne Cancer Institute, California) в своем исследованииоценил отдаленные результаты хирургического лечения 517 пациентовс морфологически "негативными" сторожевыми лимфоузлами(2). 5-летняя выживаемость для всех больных составила 89% и убольных с 4 уровнем инвазии по Кларку - 80%. У 2,7% (n=14) больныхрегистрировался рецидив в зоне регионарного лимфооттока и в 8%случаев (n=39) выявлялись отдаленные метастазы. При ретроспективноманализе морфологического материала оказалось, что у 7 (13%) из53 пациентов с рецидивом болезни результат предыдущего анализа"сторожевого" лимфоузла был ложнонегативным, т.е. пораженныелимфоузлы были изначально не идентифицированы.
Высокий уровень инвазии и толщина первичной опухоли, "нодулярный"вариант меланомы были ассоциированы с высокой вероятностью рецидивазаболевания. Толщина первичной опухоли, как и следовало ожидать,оказалась независимым прогностическим фактором в отношении выживаемостипациентов с негативным "сторожевым" лимфоузлами.
Antonio Buzaid (Sao Paulo, Brazil) подчеркнул важность использованияпри стадировании меланомы (AJCC) такого прогностического параметракак изъязвление первичной опухоли. При анализе показателей 10-летнейвыживаемости больных с негативными результатами биопсии "сторожевого"лимфоузла только 41% пациентов Т4 стадией с признаками ульцерациипервичной опухоли доживали до этого рубежа. У больных Т1 стадиейэтот показатель достигал 86% (3).
Нуждаются ли больные с микрометастазами в единственном "сторожевом"лимфоузле в проведении расширенной лимфодиссекции? На этот вопросв своем докладе достаточно определенно ответил G. Carlson (Atlanta).Вероятность поражения других регионарных л/у не зависела от степенипоражения (микро- или макрометастазирование) "сторожевого"лимфоузла. Даже у больных с позитивными единичными "сторожевыми"лимфоузлами, выявляемыми только иммуногистохимическим методом(1-30 опухолевых клеток), вероятность обнаружения метастазов вдругих лимфоузлах регионарной зоны достигает 21% (4).
В заключительном слове С.Balch, суммируя полученные результаты,отметил, что прогноз пациентов первичной меланомой ухудшаетсяв рамках каждой стадии в зависимости от наличия или отсутствияизъязвления опухоли и, соответственно, эти больные должны рассматриватьсяв качестве кандидатов для проведения адъювантной терапии интерферонамиили вакцинотерапии в рамках клинических исследований.
Можно ли рассматривать адъювантную терапию высокими дозами интерфероновв качестве стандартного лечебного подхода у больных 3 стадиеймеланомы?
Несмотря на то, что в 1997 г. FDA рекомендовала интерферон-альфа-2bв качестве адъювантной терапии больных меланомой IIВ и III стадией,многие практикующие врачи в США, также как и ряд исследователейиз Европы и Австралии не разделяют эту точку зрения и не считаютвысокодозную интерферонотерапию стандартным профилактическим подходом.
J.Kirkwood (University of Pittsburgh, USA) обобщил результаты4-х исследований, проведенных в рамках ECOG, в которые на протяжении16 лет было включено в общей сложности 1916 пациентов IIB-IIIстадией меланомы кожи (5).
В исследовании EST1694 (6), первые результаты которого были опубликованыв 1996 г., при медиане наблюдения 7 лет показатели безрецидивной(р=0.01) и общей выживаемости (р=0.04) были достоверно лучше вгруппе больных, получавших адъювантную терапию интерфероном -1,7 года и 3,8 лет соответственно. В группе наблюдения эти жепоказатели соответствовали 1,0 и 2,8 лет. В настоящее время медиананаблюдения за пациентами достигла 12 лет и преимущество в отношениибезрецидивной выживаемости по-прежнему сохраняется у пациентов,которым проводилась иммунотерапия. Общая выживаемость на данномэтапе так же была выше у этих больных, хотя разница в показателяхутратила статистическую значимость (р=0.09).
В последующем рандомизированном исследовании (Е1690), в котороебыло включено 642 пациента, отдаленные результаты достоверно неотличались (7). Следует обратить внимание на то, что медиана общейвыживаемости в группе наблюдения оказалась необычно высокой -6,0 лет, в то время как в предыдущем исследовании (ЕST1984) -всего 2,8 года. Данные расхождения могут объясняться несколькимипричинами. Во-первых, характером рецидивирования болезни в группахнаблюдения, во-вторых, различными лечебными подходами после диагностированиярецидива. Большинство больных, составляющих группу наблюденияв протоколе Е1690, в случае развития рецидива подвергались хирургическомулечению с последующей адъювантной терапией интерферонами.
На сессии были доложены результаты другого исследования - протоколЕ1694, в котором сравнение проводилась между двумя группами больных,которым назначалась либо адъювантная терапия GMK ганглиозиднойвакциной (GM2-antigen, KHL, Qs-21 adjuvant), либо терапия высокимидозами интерферона-альфа2b на протяжении 2 лет и 1 года соответственно(8). На момент сообщения медиана наблюдения составила 2,1 годаи больные, получавшие интерферон имели достоверное преимуществокак с точки зрения безрецидивной, так и общей выживаемости (p=0.02).Причем, улучшение результатов зарегистрировано как у больных IIB,так и III стадией. Необходимо принять во внимание высокую токсичностьтерапии высокими дозами интерферона: у 33% больных лечение былоприостановлено в течение первого месяца, т.е. на этапе индукциивысокими дозами.
Barry Hancock (UK Melanoma Group), представил результаты рандомизированногоисследования, где сравнивались результаты адъювантной терапиинизкими дозами интерферона (3 MIU п/кожно х 3 р/неделю) в течение2 лет (n=327) с результатами динамического наблюдения за пациентами(n=327) с высоким риском рецидива меланомы кожи (IIВ-III ст.)(9). На основании полученных данных автор пришел к заключению,что профилактическое лечение низкими дозами интерферона не влияетна выживаемость больных.
В другом докладе Keith Wheatley (UK), привел данные метаанализа13 рандомизированных исследований, в которых оценивались результатыадъювантной терапии интерфероном-альфа в различных дозах (в 8исследованиях использовались низкие дозы, в 2 - средние и в 3протоколах - высокодозные режимы) (10). Сравнение проводилосьс группой контроля. Несмотря на то, что показатели безрецидивнойвыживаемости у больных в лечебной группе были улучшены (р=0.0001),это не привело к достоверному улучшению общей выживаемости (р=0.06).Представляется интересным, что дозы интерферона (высокие vs. низкие)также не повлияли на результаты терапии.
Какие же выводы практикующий врач-онколог может сделать из представленногопотока информации? Вероятно, что использование интерферона в высокихдозах в адъювантных режимах способствует улучшению результатовхирургического лечение больных меланомой IIB-III ст. за счет удлинениябезрецидивного интервала, а в отдельных исследованиях и за счетулучшения общей выживаемости. В то же время пока преждевременнорассматривать высокодозный режим в качестве стандартной адъювантнойтерапии для всех пациентов, учитывая его относительно высокуютоксичность.
Биохимиотерапия при диссеминированной меланоме кожи: есть лиреальные преимущества над другими режимами?
В настоящее время биохимиотерапия (комбинация химиотерапии ибиотерапии) считается первой линией лекарственного лечения диссеминированноймеланомы во многих лечебных центрах, благодаря ее высокой эффективностии большой вероятности достижения полных ремиссий, которые могутнаблюдаться, по данным различных авторов, в 10%-20% случаев (11-13).
В прошлом году сообщение Д-ра Omar Eton (M.D.Anderson CancerCenter) было одним из немногих, в которых демонстрировалось преимуществобиохимиотерапии над стандартными режимами комбинированной химиотерапии(14). В рандомизированном исследовании сравнивалась эффективностьхимиотерапевтической комбинации CVD с биохимиотерапией (CVD+IL-2+INF-a).Несмотря на большую частоту полных ремиссий, регистрируемых нафоне биохимиотерапии, медиана общей выживаемости оказалась вышевсего на 2,3 мес. (р=0.07).
R.Ridolfi по поручению Итальянской Меланомной группы представилрезультаты проведенного в Европе многоцентрового рандомизированногоисследования, в которое было включено 176 пациентов (15). Прииспользовании биохимиотерапевтического режима (BCNU, DTIC, DDP+IL-2, INF) также не было получено убедительных доказательство большей эффективности последнего в сравнении с комбинированнойхимиотерапией. При медиане наблюдения 20 мес. общая выживаемостьбольных существенно не отличалась - 11 мес. в группе биохимиотерапиии 9,5 мес. в химиотерапевтической группе (р=0.5).
С целью уменьшения частоты рецидива заболевания со стороны ЦНСу больных меланомой, ранее достигших объективного эффекта на фонехимиотерапии, M. Atkins (16) заменил DTIC в режиме CVD+IL-2+INFна темозоламид при лечении 48 пациентов диссеминированной меланомой.Лишь у 2 из 22 больных леченных с эффектом в различные сроки послезавершения терапии развились рецидивы болезни в ЦНС. При использованиикомбинации с включением DTIC рецидивы данной локализации регистрировалисьу 12 из 19 пациентов ответивших на лечение, которое проводилосьв этом же центре в рамках другого исследования. Тем не менее,на момент доклада общая выживаемость больных оказалась небольшой- 7 месяцев, по всей видимости за счет преобладания рецидивовдругих локализаций.
G. Tsioulias ( John Wayne Cancer Institute, Detroit) отметил,что хирургическое удаление резидуальных единичных метастазов убольных меланомой, получающих биохимиотерапию приводит к выживаемости(медиана на момент доклада составила 27 мес.) сопоставимой с выживаемостьюбольных достигших полной ремиссии (медиана=30 мес.) (17). Резекцияметастазов была проведена у 15 больных, из которых у 7 пациентовнаблюдалась частичная ремиссия, у 7 - стабилизация и у 1 - прогрессированиена фоне биохимиотерапии.
S.O"Day привел обновленные данные, подтверждающие целесообразностьподдерживающей терапии IL-2 и INF низкими дозами у больных с зарегистрированнымина фоне биохимиотерапии ремиссиями или стабилизациями (18). Внастоящее время выживаемость этой категории больных достигла 18мес. В группе исторического контроля - 10,5 мес.
Таким образом, ряд исследователей делают вывод, что биохимиотерапиявероятно обладает некоторым преимуществом в отношении выживаемостив сравнении с комбинированной химиотерапией или монохимиотерапией.Прежде всего, биохимиотерапевтические режимы необходимо использоватьпри лечении больных с хорошим соматическим статусом, у которыхбольшой объем опухолевого поражения или быстро прогрессирующеетечение болезни.
В настоящее время планируется проведение исследования S0008,где будет изучена эффективность адъювантного применения 3 цикловбиохимиотерапии в сравнении с высокодозной терапией INF у больныхс высоким риском рецидива заболевания после радикального хирургическоголечения. Следует надеяться, что преимущество профилактическогорежима биохимиотерапии будет более явным.
Литература.
Видео: Меланома - как распознать рак кожи, методы диагностики и лечения
1. Gershenwald, JE, Schacherer C, Emerson M, et al. Patternsof failure and survival analysis in sentinel lymph node positivemelanoma patients. Program and abstracts of the 37th Annual Meetingof the American Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001-San Francisco, California. Abstract 1396.
2. Essner R, Rose DM, Kojima M, Huynh Y, Turner RR, Morton DL.Predicting the natural history of melanoma after tumor-negativesentinel lymph node dissection. Program and abstracts of the 37thAnnual Meeting of the American Society of Clinical Oncology- May12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract 1397
3. Balch CM, Buzaid AC, Atkins MB, et al. A new American JointCommittee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. Cancer.2000-88:1484-1491.
4. Carlson GW, Murray D, Greenlee R, Hestley A, Cohen C. Theamount of metastatic melanoma in a sentinel lymph node: Does ithave a prognostic significance? Program and abstracts of the 37thAnnual Meeting of the American Society of Clinical Oncology- May12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract 1419
5. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak VK, Ernstoff MS.Pooled analysis of four ECOG/Intergroup trials of high-dose interferonalfa-2b (HDI) in 1916 patients with high-risk resected cutaneousmelanoma. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting ofthe American Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001- SanFrancisco, California. Abstract 1395.
6. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, BordenEC, Blum RH. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-riskresected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative OncologyGroup Trial EST 1684. J Clin Oncol. 1996-14:7-17.
7. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-doseinterferon alfa-2b in high-risk melanoma: First analysis of Intergrouptrial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol. 2000-18:2444-2458.
8. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferonalfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survivalcompared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resectedstage IIB/III melanoma: results of Intergroup trial E1694/S9512/C9801.J Clin Oncol. 2001-19:2370-2380.
9. Hancock BW, Wheatley K, Harrison G, Gore M. Aim high-adjuvantinterferon in melanoma (high risk), a United Kingdom co-ordinatingcommittee on cancer research (UKCCCR) randomized study of observationversus adjuvant low dose extended duration interferon alpha-2ain high risk resected malignant melanoma. Program and abstractsof the 37th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract1393.
10. Wheatley K, Hancock B, Gore M, Suciu S, Eggermont A. Interferon-alfaas adjuvant therapy for melanoma: a meta-analysis of the randomizedtrials. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of theAmerican Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco,California. Abstract 1394.
11. Legha SS, Ring S, Eton O. Development of a biochemotherapyregimen with concurrent administration of cisplatin, vinblastine,dacarbazine, interferon-alfa and interleukin-2 for patients withmetastatic melanoma. J Clin Oncol. 1998-16:1752-1759.
12. O`Day SJ, Gammon G, Boasberg PD, et al. Advantages of concurrentbiochemotherapy modified by decrescendo IL-2, granulocyte colony-stimulatingfactor, and tamoxifen for patients with metastatic melanoma. JClin Oncol. 1999-17:2752-2761.
13. Keilholz U, Conradt C, Legha SS, et al. Results of interleukin-2based treatment in advanced melanoma: a case record based analysisof 631 patients. J Clin Oncol. 1998-16:2921-2929.
14. O. Eton, S.Legha, A.Buzaid et al. Phase 3 randomized trialof Cisplatin, Vinblastin and Dacarbazine (CVD) plus IL-2 and INFvs. CVD in patients with metastatic melanoma. 2000- Proc. ASCO,19, 2000, abst. 2174.
15. Ridolfi R, Romanini A, Labianca R, Lo Re G, Freschi A, RavaioliA. Chemotherapy (CT) vs biochemotherapy (BioCT): phase III trialin outpatients with advanced melanoma. Program and abstracts ofthe 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology-May 12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract 1392.
16. Atkins MB, Gollob JA, Mier JW, et al. Phase II pilot trialof concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, temozolomide(CVT), interleukin-2 (IL-2), and interferon alfa-2b (IFN) in patientswith metastatic melanoma. Program and abstracts of the 37th AnnualMeeting of the American Society of Clinical Oncology- May 12-15,2001- San Francisco, California. Abstract 1391.
Видео: Меланома, или рак кожи
17. Tsioulias GJ, Boasberg PD, O`Day SJ, Ye W, Kristedja TS,Morton DL. Salvage metastasectomy improves survival in stage IVmelanoma patients treated with concurrent biochemotherapy. Programand abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Societyof Clinical Oncology- May 12-15, 2001- San Francisco, California.Abstract 1440.
18. O`Day SJ, Boasberg PD, Kristedja TS, et al. Updated resultsof maintenance biotherapy with interleukin-2 (IL-2) and granulocyte-macrophagecolony stimulating factor (GM-CSF) for patients with metastaticmelanoma. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting ofthe American Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001- SanFrancisco, California. Abstract 1405.
Инфекции мочевых путей