Инфекции мочевых путей

Видео: Инфекции мочевыводящих путей у ребенка. Детский доктор

В статье представлены результаты основных международных кооперативныхисследований, посвященных возможностям использования рекомбинантногоинтерферона-a2а (Роферона-А) в целях профилактики метастазов меланомыкожи у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания.
Полученные данные свидетельствуют, что длительное лечение малымидозами Роферона-А является эффективным средством профилактики последующегометастазирования у больных с локальной формой меланомы кожи (IIстадия). Такое лечение хорошо переносится и не ухудшает качествожизни больных.

Меланома кожи (МК) относится к злокачественным новообразованиям,характеризующимся вариабельным клиническим течением, и все ещесчитается опухолью с непредсказуемым исходом. Между тем успехи,достигнутые за последние 30 лет в понимании биологических свойствМК, опровергают это распространенное мнение и позволяют с тойили иной степенью вероятности прогнозировать течение заболевания.
Основными критериями прогноза считают в настоящее время микростадиюлокальной болезни, которая включает определение уровня инвазииопухоли в дерме по Clark и толщины опухоли по Breslow, а такжестепень и характер вовлечения лимфатического аппарата, другихорганов и систем при возникновении метастазов. Так, стандартнаяоперация иссечения МК при толщине опухоли, не превышающей 1,5мм, что соответствует IА и IВ стадии заболевания, приводит к полномуизлечиванию 85 - 70% больных.
В то же время ограниченная эффективность химио- и иммунотерапиипри развитии метастатической болезни привела к тому, что основноевнимание онкологов привлечено к возможности лекарственной профилактикивозникновения метастазов МК. Первоначально основным контингентомбольных, нуждающихся в таком лечении, считались больные МК с поражениемрегионарных лимфоузлов (III стадия). В дальнейшем было показано,что и больные с локализованной формой заболевания IIА и IIВ стадиипри толщине опухоли более 1,5 мм имеют риск развития метастазовот 30 до 70% в течение 5 лет с момента иссечения первичной опухоли.Этой группе больных также показано профилактическое лечение, основнымизадачами которого следует считать увеличение продолжительностибезметастатического периода, уменьшение частоты развития рецидивовзаболевания и увеличение продолжительности жизни.
С целью определения профилактической активности различных препаратовв отношении метастазов МК был предпринят целый ряд исследований.В центре внимания находились как химиотерапевтические агенты,так и вещества, обладающие иммуногенными свойствами, в том числелевамизол, вакцина БЦЖ, corynebacterium parvum. Однако первыеположительные результаты появились лишь после использования препаратоврекомбинантного интерферона-a, которые стали применяться с 1984г. Основаниями для их применения явились данные о механизмах действияинтерферонов, среди которых выделяют прямое антипролиферативноедействие, стимуляцию активности естественных клеток-киллеров,регулирование процессов восстановления структурных дефектов ДНК,антиангионеогенез.
Целью настоящего обзора является анализ данных, полученных к настоящемувремени при выполнении международных рандомизированных исследований,выполненных ведущими кооперативными группами США и Европы и посвященныхвозможности профилактики метастазов МК у больных с неблагоприятнымпрогнозом заболевания рекомбинантным интерфероном-a2а (Роферон-А).
Как указывалось, первое исследование было начато в США в 1984г. Северной центральной исследовательской группой (NCCTG 83-7052)[2]. Объектом профилактического лечения были выбраны больные IIВ(T4NoMo) и III (TxN+Mo) стадиями МК после проведенного хирургическоголечения, без признаков болезни. Согласно проекту исследованиябыли использованы максимально переносимые дозы препарата: Роферон-Аназначали в виде внутримышечной инъекции в дозе 20 MU/м2 3 разав неделю в течение 3 мес (12 нед). В протокол изначально вошлибольные с разными стадиями заболевания и заведомо отличающимсяпрогнозом. На это следует обратить внимание при интерпретацииполученных результатов. Набор был завершен к 1989 г., общее числобольных составило 262 человека. Статистический анализ материалапроводился в 1995 - 1996 гг., когда средняя продолжительностьнаблюдения за больными превышала 6 лет и клинические данные былинадежными. Полученные результаты свидетельствовали, что хотя вцелом не удалось показать достоверных различий в общей (0В) ибезметастатической выживаемости (БМВ) у больных, получавших Роферон-А,по сравнению с контрольной группой, в то же время было зарегистрированонекоторое улучшение показателей выживаемости в той "лечебной"(т.е. опытной) подгруппе, в которую входили больные с клиническивыявленными метастазами в регионарные лимфоузлы. Исследователиобъясняли это ограниченным числом пациентов, включенных в протокол.С другой стороны, отсутствие достоверного эффекта от профилактическойтерапии в данной работе отчасти может быть связано также с отсутствиеминтенсивной вводной фазы, а также недостаточной длительностьюлечения, несмотря на высокие однократные дозы. Таким образом,были получены первые данные, подтверждающие гипотезу о принципиальнойвозможности использования интерферонов в качестве профилактическогосредства при МК, однако неоднозначность представленных результатовтребовала дальнейшего изучения.
В 1990 г. были инициированы сразу три исследования, охватившиевесь спектр больных МК, которым показана профилактическая терапия.Одно из них (WHO 16) проводилось Меланомной кооперативной группойВОЗ [1]. Его целью стало изучение эффективности профилактическойиммунотерапии рекомбинантным интерфероном-a-2а у больных с IIIстадией заболевания после хирургического излечения регионарныхметастазов. Роферон-А назначали в дозе 3 MU/M2 подкожно 3 разав неделю на протяжении 36 мес. В исследование было включено 444больных. Общая доза препарата за 3 года лечения соответствовалапо своей величине суммарной дозе предыдущего исследования (NCCTG83-7052). Непосредственные результаты протокола Меланомной группыВОЗ показали отсутствие достоверного эффекта от проводившегосяпрофилактического лечения на естественное неблагоприятное течениеболезни при оценке общей выживаемости. В то же время сравнениебезметастатической выживаемости у больных выявило на уровне пограничнойдостоверности улучшение этого показателя в "лечебной"группе, что свидетельствовало в пользу иммунопрофилактики метастазовМК. Однако длительность сдерживающего эффекта оказалась напрямуюсвязана с общей продолжительностью лечения, т.е. после отменыпрепарата консолидирующего эффекта не наступало и показатели безрецидивнойвыживаемости в обеих группах выравнивались при дальнейшем наблюдении.Одновременно было показано, что длительное применение малых дозпрепарата хорошо переносилось и не ухудшало качество жизни больных.На основании полученных данных было сделано предположение, чтоэффект профилактической терапии интерфероном-a может зависетьот дозы препарата и стадии заболевания. Это означает, что низкодозовыережимы лечения обладают иммуномодулирующим потенциалом и должныбыть эффективны при длительном применении у больных с локализованнойформой болезни, до возникновения у них рецидивов и метастазов,тем более, что такое лечение хорошо переносится и является относительнобезопасным. В то время как при развитии метастатической болезнитребуется выраженный антипролиферативный эффект, который интерфероноказывает в высоких дозах. Эти предварительные выводы были подтвержденыв ходе дальнейших исследований.
Как было уже отмечено, параллельно с изучением, осуществляемымМеланомной группой ВОЗ, проводились два исследования в рамкахнациональных программ Австрии и Франции, которые подтвердили эффективностьмалых доз Роферона-А у больных с МК неблагоприятного прогноза.Оба протокола представляли собой многоцентровые рандомизированныеисследования, включавшие больных с локальной формой заболевания(IIА и IIВ стадия) после иссечения у них первичной опухоли. Впротокол Французской кооперативной меланомной группы за периодс 1990 по 1994 г. было включено 489 больных [3]. Как "лечебная",так и контрольная группы были хорошо сбалансированы по основнымфакторам прогноза МК. Роферон-А назначался в виде подкожных инъекцийв однократной дозе 3 MU 3 раза в неделю в течение 18 мес. К моментуокончательного анализа полученных данных средняя продолжительностьнаблюдения за больными составила 5 лет. Результаты анализа позволилисделать следующие основные выводы: использование интерферона-a2ав "лечебной" группе привело к значительному увеличениюбезрецидивного периода (р = 0,03), а также улучшило общую выживаемостьбольных по сравнению с контрольной группой. Так, за время наблюденияв "лечебной" группе было зафиксировано 100 случаев возникновениярецидивов и метастазов, а 59 больных умерло от прогрессированиязаболевания. За то же время в контрольной группе аналогичные цифрысоставили 119 и 76 соответственно. Показатели частоты метастазированияза 3 года в 1-й и 2-й группах больных оказались равны 32 и 44%соответственно, а 3-летняя смертность составила 15% в "лечебной"группе и 21% в контроле.
Также было отмечено, что использованный режим лечения хорошо переносилсябольными и не ухудшал качество их жизни. Среди наиболее частовыявляемых побочных явлений были выделены: гриппоподобные симптомы(52%), астенические состояния (48%), головная боль (33%), тошнотаи рвота (19%), депрессия (16%). Однако лишь у 10% пациентов отмечались3-я и 4-я степени токсичности по шкале ВОЗ, что потребовало снижениядозы или отмены препарата.
Полученные данные были подтверждены в ходе анализа результатовисследования, проведенного Австрийской кооперативной меланомнойгруппой [5]. Этот протокол отличался от французского лишь меньшимчислом включенных больных (311 человека) и некоторыми изменениямив схеме лечения, общая продолжительность которого была сокращенадо 1 года с введением более интенсивной вводной фазы.
Основные выводы, сделанные в этом исследовании, заключались втом, что с высокой степенью достоверности было показано уменьшениечастоты метастазирования и удлиннение безрецидивного периода убольных, получавших в послеоперационном периоде Роферон-А по сравнениюс контрольной группой (р = 0,02). Говоря о побочных явлениях,было отмечено, что большинство пациентов предъявляли жалобы нагриппоподобные симптомы, такие как недомогание, лихорадка, тошнота,причем отмечались в основном 1-я и 2-я степени токсичности пошкале ВОЗ, что не требовало снижения дозы или отмены препарата.
Подводя итог представленным в обзоре работам, следует еще разподчеркнуть: несмотря на то, что больные МК, толщина которой превышает1,5 мм, без клинических признаков поражения лимфоузлов, имеютотносительно благоприятный прогноз, вероятность развития у нихметастазов в течение 10 лет после иссечения первичной опухолисоставляет более 50%.
Результаты проведенных кооперированных исследований убедительнопоказывают, что длительное лечение малыми дозами интерферона-a2аявляется эффективным средством профилактики метастазов МК у такихбольных с неблагоприятным прогнозом заболевания, однако реализацияиммуномодулирующего действия возможна лишь при длительном, непрерывномиспользовании на ранней, локальной стадии заболевания (IIА и IIВ).В этих случаях может быть рекомендовано использование малых дозинтерферона-a2а (Роферона-А) по 3 MU 3 раза в неделю. Длительностьлечения должна составлять не менее 1 года. Такое лечение хорошопереносится, не ухудшает качества жизни больных и может проводитьсясамостоятельно на дому под контролем показателей крови.
Что же касается больных с локо-регионарной стадией МК, то представленныерезультаты однозначно свидетельствуют о неэффективности как длительноголечения малыми дозами интерферона, так и короткого лечения высокимидозами препарата в этой группе больных. В то же время имеющиесяна сегодняшний день данные позволяют считать целесообразной оценкуэффективности длительного лечения высокими дозами в сочетаниис интенсивной вводной фазой на примере использования рекомбинантногоинтерферона-a2b[4].

Видео: Рецидивирующие инфекции мочевых путей

Литература:

1. Cascinelli N, Bufalino R, Morabito A, et al. Results of adjuvantinterferon study in WHO melanoma programme. Lancet 1994-343:913-4.
2. Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized, surgicaladjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa 2 a inselected patients with malignant melanoma. J Clin Oncol 1995-13:2776-83.
3. Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P, et al. Randomised trialof interferon a-2a as adjuvant therapy in resected primary melanomathicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases.Lancet 1998-351:1905-10.
4. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et.al. Interferonalfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma:The Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J ClinOncol 1996-14:7-17.
5. Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, et al. Adjuvant interferonalfa-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma.J Clin Oncol 1998-16:1425-9.