Гематология-результаты терапии острых миелоидных лейкозов взрослых (по итогам российского многоцентрового исследования 1992-2000 гг.)
8 лет назад Российской Группой по изучению лейкозов, включавшей23 клиники из 18 городов России, было начато исследование по сравнениюэффективности двух индукционных программ химиотерапии и двух вариантовподдерживающего лечения. До начала химиотерапии все больные былирандомизированы на две группы: первая получала программу "7+3",вторая - "7+3+вепезид". Вепезид (5 дневный курс, доза120 мг/м2 в день) вводился в аплазии на 10 день перерыва послепервого цитостатического воздействия "7+3" как вариантдвойной индукции для того, чтобы повысить вероятность уничтожениябольшего числа лейкемических клеток. Больным, у которых достигаласьполная ремиссия, проводилось в общей сложности 4 курса, послечего они вновь были рандомизированы на 2 варианта поддерживающеголечения: "7+3" с интервалом в 8 недель, либо 5-дневныеротирующие курсы с интервалом 4 недели в течение трех лет от достиженияремиссии.
С сентября 1992 г. по август 1995 г. были рандомизированы 186больных (первичный ОМЛ, исключая острый промиелоцитарный лейкоз,16-60 лет, медиана 39 лет): 87 больных на программу "7+3"и 99 больных на программу "7+3+вепезид". Частота достиженияполной ремиссии, резистентности и ранней летальности составиласоответственно в двух группах: 58% vs 66%, 21% vs 12%, 21% vs22%. 8-летняя общая выживаемость (ОВ) и безрецидивная выживаемость(БРВ) статистически не отличались в сравниваемых группах (p>0,05):ОВ - 12% vs 25%, БРВ - 23% vs 36%, однако очевидны некоторые преимуществав пользу программы с вепезидом.
Вероятность сохранения полной ремиссии в зависимости от вариантаиндукции/консолидации отличалась статистически: в группе с VP-1650% vs 27% без вепезида (p<0,02). Хотелось бы подчеркнуть,что, по-видимому, высокая летальность в период ремиссии в группес вепезидом по сравнению с "7+3" (7+3 -12%, VP-16 -22%)и не позволил получить статистически достоверных отличий в группахпо безрецидивной и общей выживаемости. При анализе такого факторариска как лейкоцитоз в дебюте заболевания (<30х109/l) оказалось,что именно больные с меньшим числом лейкоцитов имеют очевидноепреимущество (p<0,01) в выживаемости при применении вепезидапо сравнению с теми, кому VP-16 не вводился (БРВ 48% против 20%).У больных с лейкоцитозом выше >30x109/l БРВ составила в группевепезида 12%, без вепезида - 0%. Вероятность сохранения полнойремиссии (ВСПР) у пациентов с более благоприятными морфологическимиформами ОМЛ (миелобластные варианты М1, м2) по сравнению с другимиформами (миеломонобластными, монобластными, эритробластными) существенновыше при использовании у них вепезида, чем просто "7+3".М1,2 - ВСПР с вепезидом 60%, 42% на "7+3", при M4-5- 36% на VP-16, 9% на "7+3" (p<0,02). БРВ у больных,которым вводился вепезид, и проводилась поддерживающая терапия"7+3" или ротирующими курсами, не отличалась и составиласоответственно 51% vs 45%. Если индукция/консолидация проводиласьпо программе "7+3", то более агрессивная поддерживающаятерапия "7+3" позволяет добиться лучшей БРВ: 34% vs15%.
Таким образом, анализ работы по протоколу 09.92 позволяет сделатьследующие выводы:
введение вепезида в качестве второго шага после "7+3"позволило статистически достоверно увеличить вероятность 8-летнейбезрецидивной выживаемости-
необходимо уменьшить летальность в период ремиссии, что позволитполучить достоверные отличия и в общей и безрецидивной выживаемостипри проведении индукции/консолидации с включением вепезида-
введение вепезида увеличивает вероятность сохранения полной ремиссиии безрецидивную выживаемость у больных из групп благоприятногориска (с лейкоцитами менее 30х109/l и у больных с миелобластнымиформами ОМЛ), не изменяя прогноза для больных с факторами повышенногориска (лейкоцитоз >30х109/l, М4,5,6).
агрессивная поддерживающая терапия не имеет смысла после программс вепезидом, но увеличивает выживаемость больных после программы"7+3".
В августе 1995 г. было инициировано второе исследование, сравнивающеетри варианта терапии:
индукция/консолидация по программе "7+3" с дозой рубомицина45 мг/м2, затем длительная поддерживающая терапия (3 года ремиссии)по той же схеме "7+3" с заменой рубомицина на 6-тиогуанинпри превышении дозы антрациклинов 750 мг/м2-
аналогичная индукционная терапия в сочетании с поддерживающейв течение 1 года ремиссии-
индукция/консолидация по программе "7+3" с дозой рубомицина60 мг/м2 с поддерживающей терапией в течение 1 года ремиссии.
С сентября 1995 г. по январь 1999 г. в исследование включены 298пациентов, 26 из них исключены из исследования, анализ проведенпо 272 больным. В первую группу были включены 43 человека, через2 года исследования крыло было закрыто, так как промежуточныйанализ не выявил никаких отличий между годом и тремя годами поддерживающеголечения. Во второй и третье группах было соответственно 102 и127 пациентов. Частота достижения ремиссий (ПР), летальности (РЛ),резистентности (Р), смертей в ремиссии (СР) составила соответственно:ПР 67,4%, 61,8%, 64,6%- РЛ - 9,4%, 23,5%, 15,7%- Р - 23,2%, 14,7%,19,7%- СР 10%, 11%, 9%. Даунорубицин в дозе 60 мг/м2 не увеличилчастоту достижения полной ремиссии, но и не увеличил раннюю летальность.Частота ранней летальности в исследовании осталась высокой - 18,7%,частота смертей в ремиссии сократилась до 10,1%, по сравнениюс 17% в предыдущем исследовании. Общая 5-летняя выживаемость составила~ 18% (16%, 21%, 15%) (р=0.9).Укорочение периода поддерживающеголечения до одного года не изменило выживаемости пациентов. Последнийвывод можно считать одним из основных в данном исследовании.
С января 1999 г. проводится третье исследование, включившее 98больных, и имеющее целью сравнить терапию по схеме "7+3"(первые два курса с дозой рубомицина 60 мг/м2, затем 2 курса -45 мг/м2, затем 5 курсов с 6-тиогуанином) в течение года и программу,включающую 2 курса "7+3" с дозой рубомицина 60 мг/м2,затем 2 курса средних доз цитарабина по 1 г/м2 2 раза в день в1-5 дни в сочетании с рубомицином в дозе 45 мг/м2. Данное исследованиебыло временно приостановлено в июне 2000 г., поскольку показателибезрецидивной выживаемости в течение года у больных на второмварианте терапии были существенно хуже (30% против 82%).
В настоящее время разрабатывается новый протокол исследования,который будет основан на принципе двух-шаговой индукции (как впервом исследовании) в сочетании с биологическими способами воздействияна лейкемические клетки в период ремиссии заболевания.
Этопозид (etoposide). 4`-деметилпиподофиллотоксин 9- [4,6- o-r)-этилиден]-b-d-гликопиранозид. Синонимы: вепезид, epipodophyllotoxin, vepsid, vespid и др