Гематология-поражение средостения у больных с локальными стадиями лимфогранулематоза: прогноз и лечение

За последние три десятилетия существенно улучшенырезультаты лечения больных лимфогранулематозом. Применение современнойкомбинированной химиолучевой терапии позволяет получить более90% полных ремиссий у больных с I-II стадиями лимфогранулематозаи снизить частоту рецидивов с 40-50% до 10-20% [1,2]. Однако остаетсягруппа больных, для которых современное комбинированное лечениенедостаточно эффективно из-за первичной резистентности и высокойчастоты рецидивов. В первую очередь, это больные с массивным поражениемсредостения. Даже изолированное массивное поражение лимфатическихузлов средостения является одной из самых трудных для лечениялокализаций. Среди неблагоприятных прогностических признаков наличиемассивного поражения медиастинальных лимфатических узлов являетсянаиболее весомым для больных с локальными стадиями лимфогранулематоза,но не имеет такого прогностического значения в поздних стадияхзаболевания [3,4]. В литературе по-прежнему дискутируется вопрособ оптимальном объеме лечения для больных с локальными стадиямилимфогранулематоза в различных прогностических группах. В настоящеевремя продолжается активный поиск комбинации клинических и морфологическихпрогностических факторов, позволяющих выделить группу больныхлимфогранулематозом с наиболее неблагоприятным прогнозом, и разрабатываютсяболее интенсивные программы лечения для этой категории больных[6,7].

Задачи исследования: оценка эффективностикомбинированной химиолучевой терапии по программе 3 ЦВПП + лучеваятерапия (облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы,СОД 36 Гр на каждую зону) + 3 цикла ЦВПП для больных с локальнымистадиями лимфогранулематоза и поражением средостения. Выделениегруппы больных, нуждающихся в интенсификации лечения.

Материалы и методы. С 1980 по 1997 гг.121 больной с I-II стадиями лимфогранулематоза и поражением средостенияполучили комбинированное химиолучевое лечение по программе 3 циклаЦВПП (циклофосфан по 600 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни, винбластин 6 мг/м²в/в в 1-й и 8-й, прокарбазин по 100 мг/м²с 1 по 14 дни, преднизолон по 40 мг/м²с 1 по 14 дни) с 2-х недельным интервалом + облучение всех лимфатическихколлекторов выше диафрагмы СОД 36 Гр + 3 цикла ЦВПП. Мужчин было52 (43%) и женщин 69 (57%). Возраст пациентов составлял от 14до 63 лет, медиана - 25 лет. Медиана наблюдения за больными составила52 мес. (от 2 до 243 мес.).

Размеры средостения определялись по медиастинально-торакальномуиндексу (МТИ). В соответствии с рекомендациями рабочего совещанияв Cotswald (1989) МТИ - это отношение максимальной ширины тенисредостения к максимальной ширине грудной клетки на уровне Th5-Th6грудных позвонков на стандартных прямых рентгенограммах [5]. Массивнымсчиталось поражение медиастинальных лимфатических узлов, достигающихМТИ>0,33. В соответствии с размерами средостения выделено 4 группыбольных: 1-я группа -МТИ<0,33 (ширина средостения менее 10,0 см- 46 больных)- 2-я группа - МТИ=0,33 (ширина средостения от 10,0до 11,0см - 27 больных)- 3-я группа - 0,33<МТИ<0,45 (ширина средостенияот 11,0 до 13,0 см - 32 больных) и 4-я группа - МТИ>0,45 (ширинасредостения более 13,0 см - 16 больных).

Соотношение мужчин и женщин, так же, как и среднийвозраст больных, во всех группах были одинаковыми. Благоприятныегистологические варианты (лимфоидное преобладание и нодулярныйсклероз) встречались у 46 (38%) больных в группе в целом. Неблагоприятныегистологические варианты (смешанно-клеточный и лимфоидное истощение)выявлены у 73 (60%) больных. У двух больных (2%) гистологическийвариант не уточнен. В группе больных с МТИ>0,45 достоверно преобладалибольные с гистологическим вариантом лимфоидное истощение - 44%(7 из 16 больных) по сравнению с 11% (5 из 46 больных), с 7% (2из 27 больных) и с 9% (3 из 32 больных) в 1, 2 и 3 группах соответственно(р<0,01).

Симптомы интоксикации встречались у 20% (9 больных)в 1-й группе, одинаково часто во 2-й и 3-й группах - 37% и 38%(10 и 12 больных) соответственно, и достоверно чаще в 4-й группе- у 81% (13 больных) (р<0,001). Анемия ниже 10 г/дл и лейкоцитозвыше 10 000 чаще встречались у больных с МТИ>0,45, однако, различиестатистически незначимо.

Результаты. В группе больных с МТИ<0,33 частотаполных ремиссий составила 100%, и лишь у 4 (9%) больных возниклирецидивы. С увеличением размеров средостения (МТИ=0,33 и 0,33<МТИ<0,45)уменьшается частота полных ремиссий до 93-94% и увеличиваетсячисло рецидивов до 15-16%, однако, частота ранних рецидивов (втечение первого года после окончания лечения) остается одинаковойво всех трех группах и составляет 1/4 из всех рецидивировавшихбольных этих групп.

Таблица 1.
Частота полных ремиссий и рецидивов у больных с локальными стадиямилимфогранулематоза и поражением средостения.

В противоположность первым трем группам, в группебольных с МТИ>0,45 частота полных ремиссий достигалась статистическизначимо реже - у 56% (9 больных) (р<0,001), при этом, у 44% изних (4 больных) возникли рецидивы и 1/4 рецидивов были ранними(таблица 1). То есть, ранние рецидивы статистически значимо чащеотмечались в группе больных с шириной средостения более 13,0 см(р<0,02).

Шестилетняя безрецидивная выживаемость в группев целом (121 больной) составила 83%, а общая выживаемость - 94%.Выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 77%, и бессобытийнаядостигла 76% (таблица 2).

Эффективность лечения оценивалась в соответствиис последними рекомендациями EORTC [4,7]. Общая выживаемость рассчитываласьот начала лечения до смерти от любой причины или до даты последнейявки больного- безрецидивная выживаемость - только для больных,достигших полной ремиссии, - от даты констатации полной ремиссиидо даты рецидива или последней явки больного. Выживаемость, свободнуюот неудач лечения, рассчитывали от начала лечения до любой "неудачи"лечения или до даты последней явки больного. Под "неудачей" леченияподразумевались прогрессирование, отсутствие полной ремиссии послеокончания всей программы лечения, рецидив, осложнения лечения,вызвавшие его прекращение, смерть от любой причины. Бессобытийнуювыживаемость считали от даты начала лечения до любого "отрицательного"события или до даты последней явки больного. Под "отрицательным"событием подразумевались прогрессирование, отсутствие полной ремиссиипосле окончания всей программы лечения, осложнения лечения, вызвавшиеего прекращение, рецидив, смерть от любой причины, а также втораяопухоль или любое другое позднее осложнение лечения, снижающеекачество жизни больного. Все показатели выживаемости оценены на6-летний срок наблюдения. Расчет кривых выживаемости проводилипо методике E. L. Kaplan и P. Meier.

Таблица 2.
Результаты лечения больных с локальными стадиями лимфогранулематозаи поражением средостения (6-летняя выживаемость).

При сравнении показателей 6-летней безрецидивнойвыживаемости, общей выживаемости, выживаемости, свободной от неудачлечения и бессобытийной выживаемости выявлено, что с увеличениемразмеров средостения все эти показатели снижаются (таблица 2).В группе больных с МТИ<0,33 безрецидивная, общая, свободная отнеудач лечения и бессобытийная выживаемости составили 93%, 100%,93% и 91% соответственно. В группе больных с МТИ=0,33 показателивыживаемости несколько ниже: 84%, 94%, 80% и 72%. В группе с 0,33<МТИ<0,45показатели безрецидивной и общей выживаемости достигают 71% и97%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, и бессобытийнаяснижаются до 66%. В группе больных с МТИ>0,45 все показатели выживаемостистатистически значимо ниже: безрецидивная выживаемость составляетлишь 32% (р<0,002), общая - 70% (р=0,04), а свободная от неудачлечения и бессобытийная с трудом достигают 27% (р<0,0002). Каквидно из приведенных результатов, с увеличением размеров средостениявозрастает статистическая значимость различия в показателях 6-летнейбезрецидивной, свободной от неудач лечения и бессобытийной выживаемости.Если значение р достигает 0,05 при сравнении групп с МТИ<0,33,МТИ=0,33 и 0,33<МТИ<0,45, то отличие последней группы с МТИ>0,45от трех первых на 1-2 порядка выше. Однако достоверное снижениеобщей выживаемости в эти сроки наблюдения отмечено лишь в группес МТИ>0,45.

Выводы:

1. Эффективность стандартного химиолучевого лечения(3 цикла ЦВПП + облучение всех лимфатических коллекторов вышедиафрагмы СОД 36 Гр + 3 цикла ЦВПП) высокая у больных с локальнымистадиями лимфогранулематоза при МТИ<0,33 и МТИ=0,33- эти больныемогут быть объединены в одну группу (МТИ<0,33) и в дальнейшемполучать такое же лечение.

2. Непосредственная эффективность комбинированногохимиолучевого лечения для больных с 0,33<МТИ<0,45 - высокая (94%полных ремиссий), а общая выживаемость составила 97%. Однако,безрецидивная, свободная от неудач лечения и бессобытийная выживаемостьоказались статистически значимо ниже (р<0,05), чем в группах сМТИ<0,33 и МТИ=0,33 и составили 71%, 66% и 66% соответственно.Поэтому эта группа больных нуждается в обсуждении вопроса о примененииболее интенсивных программ терапии.

3. Полученные результаты совершенно неудовлетворительныдля больных с МТИ>0,45. Эффективность лечения в этой группе статистическизначимо ниже (р<0,0002): полные ремиссии - 56%, общая выживаемость- 70%, выживаемость, свободная от неудач лечения, - 27% и бессобытийная- 27%. В группе больных с МТИ>0,45 уже на первом этапе должныприменяться интенсифицированные программы лечения.

Список литературы:

1. Abrahamsen A.F. Hannisdal E., Nome O., etal. Ann Oncol. 1996- 7: 145-150.

2. Anderson H., Crowther D., Deakin D.P., etal. Ann Oncol. 1991- 2: 49.

3. Hoppe R.T., Coleman C.N., Cox R.S., RosenbergS.A., Kaplan H.S. Blood. 1982- 59: 455-465.

4. Horning S.J., Rosenberg S.A., Hoppe R.T. AnnOncol. 1996- Vol.7 (suppl 4): 105-108.

5. Lister T., Crouther D., Sutliffe S.B. J ClinOncol. 1989- Vol. 7: 1630-1631.

6. Mauch P., Hellman S. Int J Radiol Oncol BiolPhys. 1980- 6: 947-949.

7. Tesch H., Diehl V., Lathan B. et al. Leukemia& Lymphoma. 1998- 29: 2.