Онкология-

Е.Н. Паровичникова

ГНЦ РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

1. Программа 7+3 (цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день 7 дней, даунорубицин45 мг/м2 3 дня) не может более рассматриваться как золотой стандартиндукционной химиотерапии ОМЛ, особенно без интенсивной консолидации.

Исследования, оценивающие стандартный 7+3	Частота достиженияПолной ремиссии
CALGB (K. Rai), 19981 [19]	59%*
CALGB (R.J. Mayer) 1994 [17]	64%*
Mногоцентровое США (P. Wiernick), 1992 [26]	59%*
SECSG (W. Vogler), 1992 [28]	58%*
MSKCC (E. Berman), 1991 [2]	58%
SWOG (Weick), 1996 [25]	58%
Россия (В. Савченко), 1995 [21]	58%

* - исследования, в которые включены больные старше 60 лет

Многие большие рандомизированные исследования (табл. 1) демонстрируютсравнительно невысокий процент достижения полных ремиссий приприменении программы 7+3, при том, что современные работы в большинствесвоем описывают уровень достижения ремиссий около 70-75%.

Существует лишь одно рандомизированное исследование, проведенноев России и сравнивающее эффективность даунорубицина в дозе 45мг/м2 и 60 мг/м2 в программе 7+3 у больных ОМЛ моложе 60 лет.Постремиссионная терапия у больных в обеих группах была одинаковой.Процент достижения ремиссии 61,8% (45 мг/м2) и 64,6% (60 мг/м2)был идентичным, общая 5-летняя выживаемость составила 24% (45мг/м2) и 14% (60 мг/м2) (р>0,5).

2. Высокие дозы цитарабина в индукции ремиссии позволяют не столькоувеличить процент достижения ремиссии, сколько увеличить безрецидивнуювыживаемость пациентов (табл. 2).

Исследование	Дизайн	ПР	РЛ	ОВ	БрВ
США, SWOG, 1996, <50, 665 б-ных, [25]	7+3 vs HDAC+3, затем 7+3 N2 или HDAC+3 N1	58% 55%	5% 14%	22% 32%	21% 33%
Австралия, ALSG, 1996 < 60, 301 б-ной, [3]	7+3+7 vs HDAC+3+7 затем 5-2-5 N2, 2 года ПТ	74% 71%	11% 18%	25% 31%	31% 42%
Германия, AMLCG, 1999, <60, 725 б-ных [6]	TAD/TAD vs TAD/HAM затем TAD и 3 года ПТ	65% 71%	18% 14%	30% 32%	29% 35%

Примечание: здесь и далее ПТ - поддерживающая терапия, ПР - полнаяремиссия, РЛ- ранняя летальность, ОВ - общая выживаемость (5 лет),БрВ - безрецидивная выживаемость (5 лет)- жирным шрифтом выделеныстатистически отличающиеся показатели (р<0,05)

Следует подчеркнуть, что ряд авторов указывают на большую токсичностьпрограммы с высокими дозами цитарабина при том, что радикальныхизменений по общей выживаемости пациентов не получено. Наилучшиерезультаты получены при использовании, помимо высоких доз цитарабина,дополнительного препарата (вепезида) или принципа двойной индукциив сочетании с длительным поддерживающим лечением.

3. Современные исследования по ОМЛ, включающие многокомпонентныепрограммы химиотерапии, опровергают ранее полученные доказательствао преимуществах идарубицина (табл. 3) и митоксантрона (табл. 4)перед даунорубицином в стандартной дозе (45 мг/м2).

	E. Berman [2]	<60 лет	V. Vogler [28]	<>60 лет	P. Wiernick [26]	<>60 лет
	Ида n=60	Дау n=60	Ида n=105	Дау n=113	Ида n=97	Дау n=111
ПР	80%*	58%*	71%*	58%*	67%	58%
ППР	9,5 мес.	8,5 мес.	14 мес.	11 мес.	12,9 мес.*	8,7 мес.*
ПЖ ОВ	19,7 мес.*3 г - 35%	13,3 мес.*3 г - 15%	9,6 мес.3 г - 18%	8,9 мес.3 г - 10%	13 мес.*5 л - 20%	9 мес.*5 л - 10%

* различия статистически значимы

Центр	Дизайн исследования	Полная ремиссия	ПЖ	ППР
Lederle SG(Z. Arlin) [1]	Mito 12 мг/м2 х 3 Ara-c 100 мг/м² х 7 (c.i.) + 5+2 ?2	63%(62/98)	10,5 мес.	8 мес.
200 больных, 16-80 лет	Dau 45 мг/м2 х 3 Ara-c 100 мг/м² х 7 (c.i.) + 5+2 ?2	53%(54/102)	7,9 мес.	6,5 мес.

Основным аргументом критики по представленным исследованиям быланесопоставимость доз сравниваемых антрациклиновых антибиотиков,то есть доза даунорубицина 45 мг/м2 не является эквивалентной 12мг/м2 идарубицина и новантрона.

Как уже отмечалось, современные исследования представлены многокомпонентнойхимиотерапией (кроме цитарабина и антрациклинов, в программы включалсяэтопозид, многим пациентам выполнялась аутологичная или аллогеннаятрансплантация костного мозга, (ТКМ). И в данном контексте нив одном из больших исследований не удалось получить доказательствбольшей эффективности идарубицина или митоксантрона. Все авторылишь подчеркивают большую миелотоксичность идарубицина и митоксантрона,что затрудняет выполнение дальнейшего протокола (трансплантациикостного мозга, например) (табл. 5).

[29]	EORTC-GIMEMA (AML-10), n=1961, 15-60 лет ARA-C 100 мг/м² ci 1-10- VP-16 100 мг/м² 1-5 +
	Дау (50 мг/м²)	Мито (12 мг/м²)	Ида(10 мг/м²)
ПР	72,4%	74,2%	70,3%
+заготовка	61%*	50,7%*	52,6%*
% ауто-ТКМ	54,6%*	42,7%*	44,4%*
Время до алло-ТКМ	2,5 мес.*	3,1 мес.*	3 мес.*
БрВ, 3 г	34%	43%	39%
ОВ, 3 г	34,6%	37,3%	36,9%

Примечание: * звездочкой отмечены достоверные отличия, +заготовка- процент больных, у которых была выполнена успешная заготовка аутологичныхстволовых гемопоэтических клеток или костного мозга- время до алло-ТКМ- промежуток времени от завершения курса интенсивной консолидации.

Аналогичные результаты получены в исследовании из ВеликобританииMRC-12, где сравнивалась эффективность даунорубицина в дозе 50мг/м2 и митоксантрона 12 мг/м2: не обнаружены отличия ни по достижениюремиссии, ни по общей и безрецидивной выживаемости [7].

4. Необходимость использования в стандартных курсах химиотерапиивепезида однозначно не доказана. В исследовании из Австралии былиполучены статистически достоверные отличия по безрецидивной выживаемости,при одинаковой частоте достижения полной ремиссии и токсичности(табл. 6). Однако авторы подчеркивают, что у пациентов моложе55 лет и безрецидивная (18% против 41%), и общая выживаемость(16% против 24%) статистически достоверно отличались при использованиивепезида [4].

Центр	Дизайн исследования	ПР	ОВ	БрВ, 5 л
ALSG (J. Bishop)	Dau 50 мг/м² х 3 Ara-c 100 мг/м² х 7 (c.i.)VP-16 75 мг/м²x 7 ,затем 5+2 ?2 и 2 года ПТ	59%	19%	36%
264 больных, 16-70 лет	Dau 50 мг/м² х 3 Ara-c 100 мг/м² х 7 (c.i.)-затем 5+2 ?2 и 2 года ПТ	56%	16%	15% p=0,02

В отличие от австралийского исследования, ученые из Великобританиине увидели отличий ни по одному из показателей (достижение полнойремиссии, выживаемости) при сравнении курсов DAT (даунорубицин,цитарабин, тиогуанин) и ADE (даунорубицин, цитарабин, этопозид)[13].

Центр	Дизайн исследования	ПР	ОВ	БрВ, 6 л
MRC (I.M. Hann)	Dau 50 мг/м²х 3 Ara-c 100 мг/м² bid х 10	81%	40%	42%
	6-TG 100 мг/м² bid x 10, затем DAT-8, MACE, MidAC + OEI
1857 больных, 15-55 лет - 85%	Ara-c 100 мг/м² bid х 10 Dau 50 мг/м² х 3 VP-16 100 мг/м² x 5; затем ADE-8, MACE, MidAC + OEI	83%	39%	43%

В исследовании Российской Группы по изучению лейкозов было продемонстрировано,что введение вепезида (5 дней 120 мг/м2) в качестве второго курса,выполняемого на 10 день перерыва после программы 7+3, не изменилочастоты достигаемых ремиссий, но существенно увеличило продолжительностьполной ремиссии (табл. 7) [21].

	Дизайн исследования	ПР	ОВ, 8 л	БрВ	ППР
Российская Группа (В. Савченко)	Дауно 45 мг/м²х 3 Ara-c 100 мг/м² 2 рвд х 7; Затем 7+3 ?3, 3 года ПТ	58%	13%	24%	27%*
187 больных, 16-60 лет	Дауно 45 мг/м² х 3 Ara-c 100 мг/м² 2 рвд х 7 VP-16 120 мг/м² x 5 (17-21 д) затем 7+3+VP ?3, 3 года ПТ	65%	26%	36%	50%*

* -различия статистически значимы

Следует отметить, что отличия по безрецидивной выживаемости небыли достигнуты лишь из-за высокой летальности в период ремиссииу больных, которым вводился вепезид: 22% против 12%.

5. Несомненным фактором, определяющим прогноз ОМЛ, является адекватнаяхимиотерапия. Интенсификация лечения, а также накопление опытапо выхаживанию пациентов в период миелотоксического агранулоцитозасущественным образом изменили общие результаты терапии (табл.8).

A. Burnett, MRC, годы [7]	7- летняя выживаемость больных
1970-1974	4%
1975-1979	12%
1980-1984	19%
1985-1989	26%
1990-1995	33%
1995-1999	46% (5-летняя)

Адекватность химиотерапии ОМЛ состоит не только в ее интенсификации(использование высоких доз цитарабина, применение новых аналоговантрациклиновых антибиотиков, проведение прайминга (двойной индукции)и осуществлении аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтическихклеток), но и в использовании "этиологических", специфичныхдля определенных вариантов ОМЛ лекарственных препаратов (например,ATRA при ОПЛ).

6. Независимым универсальным фактором прогноза при ОМЛ являетсявозраст пациента. Особенно существенно различаются результатытерапии у больных в возрасте до и после 60 лет, причем, принципиальныхизменений в плане улучшения выживаемости пожилых больных за последниегоды не получено (табл. 9).

A. Burnett, MRC, годы [7]	7- летняя выживаемость больных
1970-1974	0%
1975-1979	3%
1980-1984	5%
1985-1989	8%
1990-1995	10%
1995-1999	14% (5-летняя)

Хотелось бы подчеркнуть, что подавляющее большинство (60-70%) пожилыхбольных не включаются в клинические исследования, то есть ни о какихрезультатах лечения у них вообще говорить не приходится [7]. Дажев рамках уже идущих исследований процент больных зарегистрированных,но не рандомизированных составляет ~30% [23]. Поэтому однозначныхрекомендаций, как лечить пожилых больных, нет. Особые проблемы возникают,когда больным более 80 лет. В этих случаях продолжает обсуждатьсявопрос о необходимости химиотерапии вообще (табл. 10).

Центр	Дизайн исследования	ПР	РЛ	ОВ	БрВ, 5 л
AMLCG, 1997 [5,14]	TAD30 (30 мг/м²) N2, затем 3 года ПТ	45%*	31%	24%	17%(5% >65 лет*)
(Th. Buchner) 340 б-ных	TAD60 (60 мг/м²) N 2, затем 3 года ПТ	52%*	20%	25%	22% (14% >65 лет*)
Франция1990, [24],	Малые дозы Ara-c 21 д, N2, затем 14 д, 18 мес.	32%	10%	10%	5%#
H. Tilly , 87 б-ных	7+4 (Зорубицин 100 мг/м²), затем ПТ 18 мес	52%	31%	11%	18%#
Франция1996, [18]	7+3 (Дау 50 мг/м²) N1-2, затем 5+3 N1, ПТ 1-2 г	61%	15%	10%	8%
(J. Reiffers) 220 б-ных	7+5 (Ида 8 мг/м²) N1-2, затем 5+3 N1, ПТ 1-2 г	68%	19%	11%	12%
NOVON1998, [16]	7+3 (Дау 30 мг/м²) N2, затем + малые дозы Ara-c^	38%	15%	6%	8%
(B. Lowenberg), 242 б-ных	7+3 (Mito- 30 мг/м²) N2, затем + малые дозы Ara-c^	47%	21%	9%	8%

Примечание: # - приводятся цифры не безрецидивной выживаемости,а продолжительности полной ремиссии в течение 3 лет- зорубицин -доза 100 мг соответствует 50 мг даунорубицина- ^ - у больных, которымпроводилась поддерживающая терапия малыми дозами цитарабина (14дней 6 курсов), существенно выше безрецидивная выживаемость (14%против 5%)-* - различия статистически значимы.

5. Фактором прогноза, наиболее четко характеризующим биологическиесвойства лейкоза, является цитогенетическая характеристика опухолевыхклеток. В течение последних 20 лет было проведено большое числоисследований, доказывающих принципиальную роль хромосомных аберраций.Были определены три группы "цитогенетического" прогноза:благоприятного, среднего, плохого (табл. 11).

Исследование	Благоприятный прогноз	Плохой прогноз	Средний прогноз
Великобритания, MRC n=1612 (D. Grimwade) [12]	t(8-21), inv 16,t(15-17) при L<10 т	Complex- -5- 5q-- -7- 3q-- t (10-11)	N кариотип- +8- +21-+22-7q--11q23 кроме t(10-11)- остальное
Германия, AMLCGn=335 (W. Hiddemann) [15]	t(8-21), inv 16,t(15-17)	Complex- -5- 5q-- -7- 7q-- +8- t(9-11)- t(6-9)	N кариотип , остальное
Германия, SHG, AML 96, n=698,(G. Ehninger) [20]	t(8-21) + X,Yt(15-17)	-5- 5q---7- inv3q 12p- любая моносомия- +11- +13- +21- +22- t(6-9), t(9-22), t(3-3), Complex*	N кариотип, 7q-- +8- inv 16- 11q- остальное
Германия,AML HDSG, n=251(H. Dohner) [10]	t(8-21)t(15-17)	-5- 5q---7- 7q-- 3q- 17p- 12p	N кариотип, inv16, t(11q23), остальные
США^, SWOG, n=609,(M. Slovak) [22]	Abn 16- t(8-21)t(15-17)	-5- 5q---7- 7q-- 3q- 11q- 17p- 20q- 21q- t(6-9)- t(9-22)- complex	N кариотип, 12p, +6,+8, -Y

Примечание: жирным шрифтом выделены хромосомные аномалии, по-разномуоцениваемые в различных исследованиях- * - в одной из работ авторыуказывают, что у пациентов с комплексными хромосомными аберрациямивыживаемость была сопоставима с теми, у кого аномалии генотипа былиотнесены к группе среднего прогноза [20], ^ - авторы выделяют еще4-ю группу - с неизвестным кариотипом.

Очевидно, что до сих пор в различных исследованиях даются различныеопределения группам цитогенетического прогноза. Конечно, это можетбыть связано и с различиями в программах терапии (хотя во всехэтих исследованиях она была очень интенсивной), и с небольшимчислом пациентов с каждой конкретной аномалией. Тем не менее,несмотря на отличия, долгосрочные результаты больных в соответствующихцитогенетических группах во многом совпадают (табл. 12). И этотоже связано с тем, что очень небольшое число пациентов с тойили иной хромосомной аберрацией, анализируемых в той или другойгруппе цитогенетического прогноза, не может повлиять на принципиальныеобщие результаты.

Прогноз	Хороший		Средний		Плохой
Исследование	MRC[12]	AMLCG[15]	MRC[12]	AMLCG[15]	MRC[12]	AMLCG[15]
ПР	91%	76%	86%	69%	63%	53%
РЛ	8%	13%	6%	8%	14%	14%
Резистентность	1%	6%	8%	23%	23%	33%
Риск рецидивов	35%		51%		76%
ОВ, 5 лет	65%		41%		14%

Примечание: некоторые отличия в частоте достижения ремиссий и летальностимогут быть связаны с тем, что в исследование из Великобритании включеныдети.

Американские ученые из MD Anderson CRC проводят анализ терапиив соответствии с несколько иными цитогенетическими группами [11].Но и в этом случае определяется четкая зависимость между цитогенетическойаномалией и выживаемостью больных (табл. 13).

Аномалии	Доля от всех больных	Выживаемость 2 года
Inv 16, t(8-21), t(15-17)	17%	35%
N кариотип, нет митозов	45%	17%
Аномалии 5 и 7	13%	4%
Остальные	24%	11%

Примечание: цифры выживаемости отличаются от данных европейскихисследований, по-видимому, из-за включения результатов более раннихисследований с менее интенсивной терапией (1980-1992) [11].

Интересным наблюдением этих авторов является то, что цитогенетическиеполомки теряют свою прогностическую значимость в том случае, еслипродолжительность первой полной ремиссии становится 9 и болеемесяцев.

Ученые из другой большой американской исследовательской группыCALGB [9] подразделяют пациентов в зависимости от имеющихся уних цитогенетических аномалий также по-другому в отличие от европейскихисследований: 1) группа аномалий СBF - inv16, t(16-16), del16,t(8-21)- 2) нормальный кариотип- 3) другие аномалии (табл. 14).

	5-летняя безрецидивная выживаемость
Доза цитарабина	CBF-группа	N кариотип	Остальные
3 г/м²	78%*	40%*	17%
400 мг/м²	57%*	37%*	20%
100 мг/м²	16%*	20%*	18%

Примечание: дизайн исследования CALGB состоит в том, что всем больнымпроводится один/два курса 7+3 (45 мг/м2), затем больные рандомизируютсяна три варианта постремиссионной терапии - 4 курса цитарабина вразных дозах 3 г/м2, 400 мг/м2, 100 мг/м2 и затем - 4 курса поддерживающеголечения 5+2- * - статистически значимые отличия.

Интересным выводом данного исследования стал факт о принципиальномулучшении долгосрочных результатов у больных из группы цитогенетическиблагоприятного прогноза (CBF-группа, N кариотип) на фоне применениявысоких доз цитарабина. Причем дальнейшие исследования CALGB доказали,что 5-летняя безрецидивная выживаемость 29 больных с t(8-21) послеиспользования трех-четырех курсов высоких доз цитарабина существенновыше, чем у 21 больного после одного курса: 71% против 37% [8].Таким образом, авторы заключают, что высокие дозы цитарабина,используемые в период консолидации ремиссии, не изменяют прогнозу больных с неблагоприятным кариотипом. Несколько иные выводыделают ученые из AML CG исследования [15], в котором высокие дозыцитарабина, применяемые во втором курсе двойной индукции, наоборот,улучшали результаты именно в неблагоприятной группе (табл.14).

Прогноз	Терапия без высоких доз цитарабина (TAD/TAD)	Терапия высокими дозами цитарабина (TAD/HAM)
Хороший	73%	78%
Средний	66%	72%
Плохой	36%*	70%*

* - статистически значимые различия

Все приводимые противоречия по интерпретации прогноза у больныхс различными цитогенетическими аномалиями могут быть связаны,как уже отмечалось, во-первых, с различными терапевтическими стратегиямив исследованиях, во-вторых, - с малым числом больных с определеннымихромосомными аберрациями.

Например, в исследовании MRC из Великобритании [12] inv 16 былавыявлена у 57 пациентов (общая выживаемость - 63%, частота рецидивов- 34%), в AMLCG [15] из Германии - у 20 (безрецидивная 5-летняявыживаемость ~55%), в AML-HDSG [22] из Германии - у 24 (безрецидивная2-х летняя 40%). Данные AML-HDSG [22] исследования у пациентовс инверсией 16 хромосомы (группа среднего прогноза) совпадаютс результатами другого немецкого исследования - AML SHG [20].В настоящее время оба эти исследования относят inv 16 к группесреднего прогноза, и пациентам с данной аномалией кариотипа проводитсяиная постремиссионная терапия.

Столь же небольшое число больных, например, с трисомией 8, наосновании лечения которых делаются принципиальные и противоречивыезаключения, анализируется в больших и известных исследованиях.В CALGB [9] приводится анализ терапии 42 больных, в MRC - 48 больных[12]. Исследователи из Америки заключают, что трисомия 8 являетсяпрогностически неблагоприятным фактором, а ученые из Великобританиисчитают трисомию 8 фактором среднего прогноза (табл. 15).

Исследование	CALGB	MRC
ПР	59%	83%
ППР, 3 года	16%	58%#
ОВ, 3 года	-	42%

Примечание: # - показатель продолжительности полной ремиссии полученкак обратный от риска развития рецидива - 42%.

6. Кариотипспецифическая терапия и стратификация больных в соответствиис кариотипом представляет собой еще незрелую терапевтическую стратегию.Все приводимые данные свидетельствуют о том, что каждая цитогенетическаяаномалия может быть расценена в качестве того или иного прогностическогопризнака абсолютно по-разному. Все зависит от терапии и от числабольных, включенных в анализ. Появляется также все больше новойинформации по молекулярной биологии острых лейкозов, которая можетв корне изменять группу цитогенетического прогноза. Так, например,выявление дупликаций MLL-гена расценивается как признак неблагоприятногопрогноза, независимо от обнаруживаемых хромосомных аберраций илипри нормальном кариотипе [23]. В мире в настоящее проводятся огромноеколичество кооперированных рандомизированных исследований, которыезначительно отличаются друг от друга и в индукционной и в постремиссионнойтактике по принципу рандомизации (до начала лечения, после индукции),что определяет селекцию больных. Это означает только одно: невозможностьсравнивать результаты лечения и делать общие выводы, касающиесябиологической характеристики острого миелоидного лейкоза, а неэффективности того или иного набора терапевтических воздействий,предусмотренных в том или ином исследовании.

7. В связи с этим, чтобы избежать селекции больных, получитьобъективные данные по эффективности лечения пациентов всех категорийриска решено было инициировать международное исследование, основнымпринципом которого является рандомизация больных до начала терапиии единая для всех участников версия химиотерапии. Предполагается,что лишь 10% больных, включаемых в то или иное исследование, будутрандомизироваться на единую ветку. Всем остальным пациентам проводитсятерапия по национальным протоколам.

Международное исследование планирует следующую стандартную единуюветку:

Индукция:
Два курса 7+3, проводимых по принципу двойной индукции (второйкурс начинается на 22 день от начала первого, то есть, на 15 деньперерыва).
Цитарабин 100 мг/м2 в день в виде постоянной инфузии, 1-7 день
Даунорубицин 60 мг/м2 3,4,5 дни курса

Консолидация:
Три курса высоких доз цитарабина (3 г/м2 2 раза в день 1,3,5 дни)

Список литературы:

1. Z. Arlin, DC Case, J. Moore et al. Leukemia 1990 v 4 N 177-83.

2. E. Berman, G. Heller, J. Santorsa et al Blood v 77 N 8 pp.1666-1674.

3. J.F. Bishop, J.P. Matthews, G.A. Young et al Blood 1996, vol.87 N 5 pp1710-17.

4. J.F. Bishop, P.M. Lowental, D.Joshua et al Blood 1990 v 75pp. 27-32.

5. T. Buchner, W. Hiddemann, B. Wormann et al Blood 1997 v 90N 10 suppl 1 abstr2596.

6. T. Buchner, W. Hiddemann. B. Wormann et al. Blood 1999 vol.93 N 12 рр 4116-24.

7. A.K. Burnett Educational book of Fifth Congress of the EHA,June 25-28, 2000, Birmingham, UK, pp51-58.

8. J.C. Byrd, RK Dodge, A. Carrol et al J. Clin. Oncol. 1999vol. 17 N 12 PP 3767-3775.

9. J.C. Byrd, A. Carroll, MA Caligiuri et al Acute LeukemiasVIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 449-56.

10. H. Dohner in "Die gelbe Reihe. Band V. Studienuberblickbei der AML. Aktuelle randomisierte Phase III-studien. 1.Auflage.Stand October 2000. Shugai-Pharma pp. 15-16.

11. E. Estey, P. Thall, S. Kornblau et al Acute Leukemias VI,1997 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 766-768.

12. D. Grimwade, H. Walker, F. Oliver et al Blood 1998 v 92 N7 pp. 2322-33.

13. I.M. Hann, RF Stevens, AH Goldstone et al Blood 1997 v 89N 7 pp. 2311-18.

14. W. Hiddeman, A. Heinecke, Th. Buchner. Acute Leukemias VI,1997 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 769-773.

15. W. Hiddemann, Th. Buchner Acute Leukemias VIII, 2001 Springer-Verlag,Berlin Heidelberg pp. 457-460.

16. B. Lowenberg et al 1998 J. Clin. Oncol v 16 pp. 872-81.

17. J. Mayer, RB Davis, CA Schiffer et al N. Engl. J. Med 1994v 331 pp. 896-903.

18. J. Reiffers, F. Huguet, A-M. Stoppa et al Leukemia, 1996,v 10, 389-395.

19. K. Rai, J.F. Holland, O.J. Glidewell et al Blood 1981 v 58N 6 pp. 1203-1212.

20. U. Schaekel, M. Schaich, B. Mohr et al Blood 2000 V 96 N11 suppl 1a abstr 4569.

21. V. Savchenko, E. Parovitchnikova, V. Isaev et al Blood 1998v 92 abstr 3935.

22. R.F. Schlenk, K. Dohner, S. Frohling et al Blood 1998 v 92N 10 suppl abstr 2800.

23. M. Slovak, K.J. Kopecky, P. Cassileth et al Blood 2000 v96 N 13 pp 4075-83.

24. H. Tilly, S. Castaigne, D. Bordessoule et al J. Clin. Oncol.1990 v 8 N 2 pp. 272-279.

25. J.K. Weick, K.J. Kopecky, F.R. Appelbaum et al Blood 1996vol. 88 N8 pp2841-51.

26. P. Wiernick, PLC Banks, DC Case et al. Blood 1992 v 79 pp.313-319.

27. T. de Witte, S. Suciu, R. Zittoun et al Blood 2000 v 96 N11 suppl 1a abstr 2167.

28. W. Vogler, E. Velez-Garcia, R.S. Weiner et al/ Blood 1992v 10 N 7 pp. 1103-1111.

29. R. Zittoun, S. Suciu, T. De Witte et al Blood 1999 v 94 N10 supp 1a, 2923.