Гематология-лечение больных с различными вариантами миелодисплазий

Миелодисплазии кроветворения (МДС) представляютсобой очень разнородную и сложную для дифференциальной диагностикигруппу клональных заболеваний системы крови. Сложным остаетсяи выбор терапевтической тактики даже после установления диагноза.Существуют следующие общие подходы:

• наблюдение;
• заместительная терапия компонентами крови;
• гормональная терапия (кортикостероиды возможны при костномозговомфиброзе, от андрогенов в настоящее врем отказались);
• цитостатические воздействия (монотерапия или полихимиотерапия);
• иммуносупрессивная терапия;
• антиангиогенные воздействия;
• ингибиторы апоптоза;
• дифференцирующие препараты;
• гипометилирующие препараты;
• сочетание воздействий;
• трансплантация аутологичного костного мозга (ТКМ);
• трансплантация аллогенного костного мозга.

Видео: Интервью с онкологом д. Р. Бергером об инновациях в лечении рака

Монотерапия цитостатическими препаратами, проводимаяв основном при содержании в пунктате костного мозга более 5% бластныхклеток, осуществляется:

а) малыми дозами цитарабина;
б) 5-азацитидином;
в) малыми дозами мелфалана;
г) 6-меркаптопурином;
д) топотеканом;
е) кампто.

Эффективность малых доз цитарабина - 46% полныхремиссий (ПР) средней продолжительностью 18 мес. (Gerhartz etal Blood, 1997)- малых доз мелфалана - 25-35% ПР длительностью25 недель (Omoto et al, Blood 1996, Densinger Blood 1999)- монотерапиитопотеканом - ПР 30% (Beran et al Blood 1998)- монотерапии 5-азацитидином- ПР 51%. Активная полихимиотерапия показана также пациентам сбластозом и рассчитана на позитивные долгосрочные результаты,которые могут быть получены в основном у пациентов молодого возраста.Терапия, аналогичная проводимой при остром миелобластном лейкозе,позволяет достичь ремиссий у 62-66% больных- продолжительностьПР короче у пациентов с бластозом в костном мозге до 20% (РАИБ):3-летняя безрецидивная выживаемость составляет у них 10%, прибластозе более 20% (РАИБт) - 30% (Estey et al Blood, 1997).

При использовании программы "флюдарабин+цитарабин+Г-КСФ"частота ремиссий составляет 66% при медиане выживаемости 18 мес.(Proctor et al 1999). По данным ГНЦ РАМН, включающим небольшуюгруппу пациентов (8 больных), частота ремиссий составила 35% (3больных) при высокой токсичности у 3 больных (36%) и резистентностиу 2 пациентов (29%). Причем у 2 больных на второй день терапииотмечена реактивация CMV-инфекции, которая в одном случае, когдапрограмма FLAG была выполнена полностью, привела к развитию гемофагоцитарногосиндрома с развитием необратимой даже с помощью аллогенной ТКМаплазии- во втором случае (где программа была прервана) потребоваласьискусственная вентиляция легких и массивная терапия ганцикловиром,проведенная с эффектом.

Иммуносупрессивная (АТГ, циклоспорин, селсепт?флюдарабин?) и антиапоптозная (циклоспорин пентоксифиллин, амифостин,ростовые факторы) терапия показана больным при отсутствии у нихбластных клеток в пунктате костного мозга либо при невысоком ихсодержании. Следует отметить, что полная ремиссия, как правило,не достигается, удается лишь компенсировать цитопенический синдром,уменьшив или полностью ликвидировав необходимость трансфузий.Этот вид терапии рассчитан на больных пожилого возраста или ослабленныхпациентов, которым не может быть проведена более активная терапия.При использовании данного подхода эффективность составляет 30-40%(Moldrem et al 19997, Kullik et al 1999). Причем, если оцениватьтолько пациентов с гипопластическими формами МДС без бластоза(снижение клеточности костного мозга, оцениваемой по трепанобиоптату,менее 30%), то эффективность иммуносупрессивной терапии можетдостигнуть 80% (Савченко и с соавт. 1999). В ряде случаев эффектна фоне терапии циклоспорином был получен лишь после выполненияспленэктомии.

Созданы программы комбинированной антиапоптознойи антицитокиновой терапии в виде сочетания пентоксифиллина, ципрофлоксацина,дексаметазона, амифостина (ПЦДА), которые позволяют получить эффекту 30-50 % больных без высокого (<15%) бластоза в костном мозге(A. Raza et al 1996, 1999). Добавление к указанной схеме топотеканав ситуациях, когда содержание бластных клеток превышает 15%, позволяету 75% больных достичь объективного эффекта (полные и частичныеответы) (Raza et al 1999).

К препаратам, обладающим антиангиогенными эффектами,относят талидомид (ингибирует bFGF-стимулиремый ангиогенез и синтезФНО-альфа) и полностью транс-ретиноевую кислоту, особенно в сочетаниис интерфероном альфа. Последнее сочетание обладает также антипролиферативными дифференцирующим эффектами. На фоне монотерапии талидомидомполучены частичные эффекты лишь у 14% больных (Thomas et al 1999).Терапия ретиноидами в сочетании с интерфероном позволяет получитьэффекты у 35% больных без бластных клеток в костном мозге, прибластозе эффективность указанного сочетания нулевая (Hoffman etal 1997). Ретиноиды в сочетании с производными витамина Д3 (дифференцирующеевоздействие) эффективны у 43% больных без бластоза. Добавлениек данной терапии 6-тиогуанина больным с содержанием бластных клеток>5% приводит к эффекту у 58% больных (снижение бластоза, увеличениепоказателей периферической крови, без оценки полноты ремиссии)(Ferrero et al 1999).

Новая группа препаратов, обладающая гипометилирующимивоздействиями (децитабин), при использовании у больных с бластозомв качестве монотерапии дает 20% полных ремиссий, 10% частичныхремиссий и 19% клинических улучшений (Wjiermans et al 1999).

Аутологичная ТКМ проводится в качестве консолидацииремиссии, и в большинстве случаев это касается пациентов молодоговозраста с диагнозом миелодисплазии с бластозом. Эффективностьэтого метода сопоставима с результатами, получаемыми при острыхлейкозах. Аллогенная ТКМ является единственным радикальным методомтерапии, позволяющим добиться длительной долгосрочной выживаемостибез признаков заболевания.

На основании собственных наблюдений и данныхлитературы был создан приблизительный алгоритм выбора терапевтическойтактики у больных с различными формами миелодисплазий (при условиидоказанного диагноза).

Аплазия/гипоплазия костного мозга

Отсутствие бластных клеток	Бластных клеток <15%	Бластных клеток >15%
АТГ	Циклоспорин	МД цитарабина
Циклоспорин	МД мелфалана	МД мелфалана
Селсепт	П+Ц+Д (+А)	П+Ц+Д (+А+Т)
Циклофосфан	АТГ	6-МП
Спленэктомия	Спленэктомия

Примечание: при фиброзе допустимо назначение преднизолона!

Норма/гиперплазия костного мозга

Отсутствие бластных клеток	Бластных клеток <15%	Бластных клеток >15%
Циклоспорин	FLAG	7+3*, FLAG*
П+Ц+Д (+А)(+Т)	МД цитарабина	МД цитарабина
INF+ATRA	П+Ц+Д (+А)(+Т)	6-ТГ (6-МП)
Талидомид	6-ТГ (6-МП)	Topo+/-ARA-С
МД мелфалана	Кампто

Примечание: больным старше 60 лет не показаны 7+3, FLAG-допустимо назначение преднизолона при фиброзе.