Онкология-

Д.А.Носов

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН,Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Лечение метастатических и местнораспрастраненных форм рака мочевогопузыря.

Комбинация MVAC.

В течение многих лет комбинация MVAC (метотрексат, винбластин,доксорубицин и цисплатин) считалась единственной стандартной комбинациейв качестве первой линии химиотерапии при неоперабельных формахрака мочевого пузыря. В 2 рандомизированных исследованиях былопродемонстрировано, что MVAC обладает достоверно более высокойэффективностью в сравнении с трехкомпонентной комбинацией CISCA(циклофосфамид, доксорубицин и цисплатин) и монотерапией цисплатином.В то же время высокая токсичность данного режима, которая ассоциируетсяс 3-5% летальностью, ограничивала использование комбинации MVACи требовала внедрения новых менее токсичных химиотерапевтическихподходов.

Комбинация платиновых производных и гемцитабина.

В 2000 г. были доложены результаты 3 фазы рандомизированногоисследования, в котором проводилось прямое сравнение комбинациицисплатин+гемцитабин и MVAC (1). Всего в исследование включено405 больных IV стадией переходноклеточного рака мочевого пузыря.Непосредственная эффективность (49% vs 46%), безрецидивная (5,8vs 4,6 мес.) и общая выживаемость (13,8 vs 14,8 мес.) в двух группахдостоверно не отличались. Однако комбинация гемцитабин+цисплатинобладала значительно меньшей токсичностью и на данном этапе рассматриваетсяв качестве альтернативы режиму MVAC .

В настоящее время клинические исследования в основном сфокусированына изучении эффективности 3-х компонентных комбинаций, на оценкепротивоопухолевой активности цитостатических агентов (ингибиторысемейства EGFR) и снижении нефротоксичности обусловленной применениемцисплатина.

Неплохие результаты 2 фазы клинического исследования, в которомэффективность 3-х компонентной комбинации достигла 78% (2), послужилипредпосылкой к проведению в Европе и США многоцентрового рандомизированногоисследования, сравнивающего комбинацию гемцитабин+цисплатин срежимом паклитаксел+гемцитабин+цисплатин.

В других исследованиях изучается возможность замены цисплатинна карбоплатин в комбинированных режимах, поскольку в большинствеслучаев больные раком мочевого пузыря принадлежат к старшей возрастнойгруппе с нарушенной почечной функцией. Так, А.Ramirez et al. сообщилио 59% эффективности комбинации карбоплатин+гемцитабин при ее использованииу больных с сопутствующей почечной недостаточностью (3). Гематологическаятоксичность также оказалась невысокой.

В 2001 году М.Hussain et al. (4) привели данные о 68% общей эффективностикомбинации карбоплатин+гемцитабин+паклитаксел. Частота полныхремиссий составила 32% при медиане общей выживаемости 14,7 мес.В этом году те же авторы приводят предварительные результаты использованияэтого же режима в комбинации с трастузумабом у больных с гиперэкспрессиейHER2/neu (5). У 19 (46%) из 41 больного отмечена избыточная (3+)экспрессия HER2/neu. На момент сообщения эффективность терапииоценена у 10 больных. Объективные эффекты, среди которых 1 полнаяремиссия, зарегистрированы у 9 больных. Авторы сделали вывод обезопасности, хорошей переносимости и перспективности данной комбинации.

Адъювантная и неоадъювантная химитерапия.

По-прежнему не существует единого мнения в отношении целесообразностипредоперационной химиотерапии при инвазивных операбельных формахрака мочевого пузыря. Результаты отдельных исследований, представленныена последних двух сессиях ASCO, указывают на возможность улучшенияпоказателей выживаемости больных при использовании на предоперационномэтапе неоадъювантной химиотерапии.

На прошлогодней сессии ASCO R.Natale et al. (6) доложили результаты3 фазы многоцентрового рандомизированного исследования, в которомоценивалась роль предоперационной химиотерапии у больных местнораспространеннымраком мочевого пузыря (Т2-4аN0M0). В группе больныъ, получившей3 курса неоадъювантной химиотерапии MVAC, медиана выживаемостипревысила 6 лет, в то время как в контрольной "хирургической" группе этот показатель составил лишь 3,8 года (p<0.05).Конечно же, представленные позитивные результаты требовали своегоподтверждения в ходе других исследований, что и было сделано напоследней сессии ASCO.

Д-р R.Hall (7) представил обновленные результаты исследованияMRC/EORTC. При медиане наблюдения 7 лет продемонстрировано достоверноеувеличение показателей выживаемости больных, которым на предоперационномэтапе проводилось 3 курса CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин).

Таким образом, проведенные исследования указывают на то, чтонеоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина с последующейцистоэктомией способна улучшить выживаемость больных переходноклеточнымраком мочевого пузыря стадией T2-4aN0M0.

К сожалению, этого же вывода пока нельзя сделать в отношенииадъювантной химиотерапии. В ближайшее время EORTC планирует проведениеисследования, в котором все пациенты после хирургического лечениябудут рандомизированы в 3 группы: группу наблюдения, адъювантнойтерапии по схеме MVAC или адъювантной терапии комбинацией гемцитабин+цисплатин.

Значение молекулярно-биологических прогностических параметров.

Как известно, наиболее надежным критерием, позволяющим прогнозироватьвероятность развития рецидива, является морфологическая стадиязаболевания. В последние годы активно изучается прогностическаязначимость целого ряда молекулярных маркеров, к которым относятизменения экспрессии белковых продуктов генов p53, p21, Bcl-2и pRB, ответственных за контроль и регулирование клеточного цикла.

На ASCO 2002 представлены результаты ряда исследований, в которыхизучалась прогностическая ценность данных молекулярно-генетическихнарушений. George et al. (8) с помощью иммуногистохимическогометода оценили уровень экспрессии р53, р21 и р27 в первичной опухоли161 больного инвазивным раком мочевого пузыря, которым выполняласьцистэктомия. Отмечено, что у пациентов с экстравезикальным распространениемзаболевания отсутствует или наблюдается недостаточная экспрессияр21 и р27. Однако при локальном процессе (ограниченном пределамиоргана) "потеря" экспрессии р27 ассоциируется с болеевысокими показателями выживаемости. Последующий многофакторныйанализ показал, что накопление мутированного р53 и "потеря"экспрессии р21 являются наиболее значимыми молекулярными прогностическимипараметрами.

В другом исследовании Del Muro et al. (9) предполагают, что величинауровня экспрессии р53 и р21 в опухолевой ткани может быть использованадля выделения пациентов, в отношении которых возможен органосохраняющийкомбинированный лечебный подход. Chakravart et al. провели ретроспективныйанализ влияния уровня опухолевой экспрессии EGFR и Her2/neu напрогноз больных, получавших консервативную химиолучевую терапиюв 4 кооперированных исследованиях (10). Из 73 оцененных больных(Т2-Т4а стадия) только у 19% иммуногистохимический анализ выявилэкспрессию EGFR в опухолевой ткани. Наличие экспрессии EGFR коррелировалос высокой общей и безрецидивной выживаемостью больных, в то времякак Her2/neu экспрессия ассоциировалась с низкой частотой полныхремиссий. Авторами сделан вывод о необходимости продолжения исследованиядля уточнения влияния семейства рецепторов EGF на эффективностьхимиолучевой терапии.

К сожалению, ни один из исследуемых молекулярных маркеров в настоящеевремя не может быть рекомендован для рутинного использования вклинической практике.

Рак предстательной железы: скрининг, терапия и прогноз.

На 38 сессии ASCO были представлены современные данные о "естественном"течении, раннем выявлении и лечении рака предстательной железы(РПЖ), которые могут оказать влияние на существующие лечебныеподходы.

Ранее выявление рака предстательной железы.

Д-р E.Crawford (University of Colorado) представил пленарнуюсессию, на которой обсуждались вопросы скрининга РПЖ (11). Наданном этапе стандартным подходом является ежегодное тестированиеуровня ПСА у мужчин старше 50 лет. У 20%-30% мужчин с уровнемПСА>4 нг/мл диагностируется рак предстательной железы. Предполагается,что в ряде случае у пациентов с низким риском развития РПЖ тестированиеПСА можно проводить реже, чем 1 раз в год.

При анализе результатов исследования PLCO (скрининговая программапо раку предстательной железы, легкого, колоректальному раку ираку яичников), в которое вошли 27863 мужчин в возрасте 55-74года, отмечена закономерность, что при исходном уровне ПСА<2,0нг/мл маловероятно повышение его значения выше 4 нг/мл в течениепоследующего года. У мужчин при значении ПСА<1 нг/мл вероятностьповышения маркера выше 4 нг/мл в течение последующих 5 лет составляеттолько 1,6%, при значении ПСА=1-2 нг/мл вероятность его повышенияболее 4 нг/мл в следующем году только 1,2%.

На основании этих наблюдений Д-р E.Crawford рекомендовал приотсутствии клинических данных за патологию и ПСА<1 нг/мл проводитьповторный анализ ПСА через 5 лет, при значении ПСА 1-2 нг/мл повторноетестирование можно провести через 2 года.

Особенности естественного течения заболевания.

C.Tangen et al. (12) представили результаты анализа выживаемостибольных, включенных в исследование SWOG-8894. Несмотря на низкуюсреднюю выживаемость больных метастатическим раком предстательнойжелезы (2-3 года), существует группа больных, выживаемость которыхпревышает 10 лет. Из 620 больных, включенных в анализ, у 7% пациентовпродолжительность жизни превысила 10 лет. Независимыми прогностическимипоказателями, определяющими выживаемость больных, являлись соматическийстатус, отсутствие болевого синдрома со стороны костной системы,низкий индекс Gleason и низкий уровень ПСА.

Другой автор делает вывод, что не стоит рассматривать маркерныйрецидив у больных, перенесших радикальную простатэктомию или лучевуютерапию как фатальный прогностический признак. Приблизительно94% пациентов с нормальным значением ПСА и 78% больных с повышеннымПСА после радикального лечения переживают 10-летний рубеж (13).Однако проведенный многофакторынй анализ показал, что независимымипрогностическими факторами, определяющими риск смерти от данногозаболевания у больных после хирургического или лучевого лечения,являлись индекс Глисона, клиническая стадия и суммарная доза лучевойтерапии (<72 Гр. vs. >72 Гр.).

При проведении анализа в подгруппе с высоким риском рецидивазаболевания (Т2b-3, PSA>10 ng/ml, или индекс Глисона>6 намомент диагностирования) продемонстрировано негативное влияниемаркерного рецидива на 10-летнюю выживаемость больных. Тем неменее, не совсем ясно, приводит ли раннее назначение противоопухолевойтерапии непосредственно после выявления маркерного рецидива кулучшению выживаемости больных.

Лучевое и лекарственное лечение.

Pollack et al. (14) приводят обновленные результаты первого рандомизированногоисследования, в котором изучалось влияние дозы лучевого воздействия(4-польная СОД=70 Гр vs 6-польная СОД=78 Гр) на результаты лечениябольных РПЖ. При медиане наблюдения 5 лет убедительно продемонстрированопреимущество использования высоких доз лучевой терапии. Наиболеесущественная разница в показателях безрецидивной выживаемостиотмечена у больных с исходным уровнем ПСА>10 нг/мл.

Хорошо известно, что в ряде случаев при развитии рефрактерностик антиандрогенной терапии можно наблюдать "эффект отменыантиандрогенов". Д-р A.Sartor (15) сообщил результаты крупногопроспективного исследования, в котором у 15% больных после прекращенияандрогенной блокады наблюдалось 50% падение значения ПСА. Болеетого, у 23% пациентов в течение 12 месяцев после прекращения гормонотерапиине отмечалось признаков прогрессирования заболевания.

В настоящее время масштабные рандомизированные исследования,изучающие эффективность комбинации митоксантрон+преднизон в сравнениис комбинацией доцетаксел+эстрамустин, приближаются к завершению.До их окончания стандартным химиотерапевтическим режимом (одобреннымFDA в США) является комбинация митоксантрон+преднизон. D. Ernstet al. (16) привели данные о том, что добавление клодроната ккомбинации митоксантрон+преднизон при лечении больных гормонорефрактернымРПЖ с костными метастазами и болевым синдромом не улучшает выживаемостьи не оказывает дополнительного паллиативного эффекта.

Список литературы.

1. Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabineand cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, andcisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results ofa large, randomized, multinational, multicenter, phase III study.J Clin Oncol. 2000-18:3068-3073.

2. Bellmunt J, Guillem V, Paz-Ares L, et al. Phase I-II studyof paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine in advanced transitional-cellcarcinoma of the urothelium. Spanish Oncology Genitourinary Group.J Clin Oncol. 2000-18:3247.

3. Ramirez A, Maroto P, Gallego H, et al. Carboplatin (CBDCA)-- gemcitabine (GEM) as first-line therapy for advanced transitionalcell carcinoma (TCC) of the urinary tract. Feasibility in patientswith moderate to severe renal failure. Single center experience.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract795.

4. Hussain M, Vaishampayan U, Du W, et al. Combination paclitaxel,carboplatin, and gemcitabine is an active treatment for advancedurothelial cancer. J Clin Oncol. 2001-19:2527.

5. Hussein M, Smith D, Al-Sukhum S, et al. Preliminary resultsof Her-2/neu screening and treatment with trastuzumab, paclitaxel,carbplatin and gemcitabine in patients with advanced urothelialcancer. Program and abstracts of the American Society of ClinicalOncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 800.

6. Natale, RB, Grossman, HB, Blumenstein, B, et al. SWOG 8710(INT 0080): Randomized phase III trial of neoadjuvant MVAC + cystectomyversus cystectomy alone in patients with locally advanced bladdercancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001-20:2a.

7. Hall RR on behalf of the Collaboration of Trialists of theMRC Advanced Bladder Cancer Group. Program and abstracts of theAmerican Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 710.

8. George B, Goebell PJ, Datar RH, et al. p27Kip1, p21 WAF/Cip1, and p53: expression and impact on clinical outcome in invasivebladder cancer. Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando,Florida. Abstract 711.

9. Del Muro XG, Munoz J, Condom E, et al. p21 and p53 as prognosticfactors for bladder preservation and survival in patients withbladder cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38thAnnual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 712.

10. Chakravarti A, Winter K, Wu C-L, et al. Expression of theepidermal growth factor receptor (EGFR) is associated with animproved outcome in muscle-invading bladder cancer. Program andabstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th AnnualMeeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 713.

11. Crawford E, Chia D, Andriole G, et al. PSA testing intervalreduction in screening intervals: data from the prostate, lung,colorectal and ovarian cancer (PLCO) screening trial. Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38thAnnual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 4.

12. Tangen C, Crawford E, Faulkner J, et al. Ten-year survivalin patients with metastatic (M+) prostate cancer (CaP): analysisof Southwest Oncology Group (SWOG) 8894. Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting,May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 749.

13. Elshaikh M, Kupelian P, Reddy C, Zippe C, Klein E. Impactof biochemical failure on overall survival after radical prostatectomyor radiation therapy for localized prostate cancer in the PSAera. Program and abstracts of the American Society of ClinicalOncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 746.

14. Pollack A, Zagars G, Starkschall G, et al. Prostate cancerradiation dose response: final planned analysis of a phase IIIrandomized trial. Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando,Florida. Abstract 703.

15. Sartor A, Tangen C, Hussain M, Eisenberger M, Crawford E.Anti-androgen withdrawal in prostate cancer: results from SWOG9426. Program and abstracts of the American Society of ClinicalOncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 785.

16. Ernst D, Tannock I, Venner P, et al. Randomized placebo controlledtrial of mitoxantrone/prednisone and clodronate versus mitoxantrone/prednisonealone in patients with hormone refractory prostate cancer (HRPC)and pain: National Cancer Insititute of Canada Clinical TrialsGroup study. Program and abstracts of the American Society of