Акушерство и гинекология новое в гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы

Современные достижения в гормонотерапии ракамолочной железы связаны с появлением новых антиэстрогенов, в томчисле "чистых" антиэстрогенов, селективных модуляторов эстрогеновыхрецепторов, включая ралоксифен, а также новых ингибиторов ароматазытретьего поколения, включающих нестероидные препараты анастрозоли летрозол и стероидный ингибитор экземестан.

По результатам двух исследований анастрозол продемонстрировалпреимущества перед тамоксифеном, о чем будет сказано ниже [1].Назначение летразола позволило улучшить непосредственные результатылечения, увеличив частоту объективных эффектов с 20% до 30% посравнению с тамоксифеном, а также удлинил время до прогрессированияс 6,5 мес. до 10 мес. [2]. Экземестан, согласно предварительнымданным, обладает большей эффективностью по сравнению с тамоксифеном,однако, эта информация требует дальнейшего подтверждения.

В двух исследованиях (0030 и 0027) по сравнительномуизучению эффективности тамоксифена и анастрозола приняла участиев общей сложности 1021 больная диссеминированным раком молочнойжелезы с положительными или неизвестными рецепторами к эстрогенам(РЭ) и прогестерону (РП) [3]. В исследование 0030 были включены353 больных, из которых у 89% были положительные РЭ и/или РП,и только 11% больных имели неизвестный рецепторный статус. В этомисследовании продемонстрировано четкое преимущество анастрозолаперед тамоксифеном (табл.1).

Таблица 1.
Результаты исследования 0030.

В противоположность этому, в исследовании 0027только 45% больных имели РЭ+ и/или РП+, и в этой работе не быловыявлено существенных различий между тамоксифеном и анастрозоломдля всей группы больных. Однако, при анализе результатов для подгруппыпациенток с положительными РЭ и/или РП эффективность анастрозолаоказалась выше, чем тамоксифена (время до прогрессирования 8,9мес. и 7,8 мес. соответственно), правда разница была не стольвыразительной, как в исследовании 0030.

При совместном анализе результатов двух исследованийдля рецептороположительных больных было получено существенноепреимущество в сроках до прогрессирования при назначении анастрозола(10,7 мес. и 6,4 мес., р<0,022). Оба вида гормонотерапии удовлетворительнопереносились, хотя частота тромбоэмболических осложнений и вагинальныхкровотечений была выше при назначении тамоксифена. На основанииполученных данных сделан вывод о том, что у пациенток с гормонозависимойболезнью анастрозол является альтернативой тамоксифену при проведениипервой линии гормонотерапии.

Диссеминированный рак молочной железы: улучшение результатовлечения и прогнозирование эффективности терапии.

Сегодня имеется значительный прогресс в лечениираннего рака молочной железы, однако даже самые современные высокоэффективныепрепараты пока не позволяют существенно влиять на продолжительностьжизни диссеминированных больных.

Антрациклины по-прежнему составляют основу химиотерапиидиссеминированного рака молочной железы. Вместе с тем следуетотметить высокий потенциал таксанов, в частности Таксотера, которыйпродемонстрировал большую эффективность по сравнению с доксорубициномв монотерапии (частота объективных эффектов 48% и 33% соответственно,р=0,008). Эти различия наблюдались даже у больных с плохим прогнозом[4]. Однако, высокие непосредственные результаты лечения Таксотеромне повлияли на продолжительность жизни пациенток.

Таксол, наоборот, продемонстрировал меньшую всравнении с доксорубицином активность [5]. Представляются перспективнымиеженедельные введения Таксола, демонстрирующие хорошие результатыи приемлемую токсичность [6]. По-прежнему велик интерес к винорельбину,обладающему значительной активностью при раке молочной железы[7].

Несмотря на существующие разногласия между исследователями,комбинированные режимы демонстрируют несколько более высокие результатылечения, чем монотерапия в больших дозах. Вопреки ожиданиям, комбинацииантрациклинов и таксанов в большинстве исследований не привелик существенному улучшению результатов лечения больных диссеминированнымраком молочной железы. Так, режим "доцетаксел+доксорубицин" позволилувеличить время до прогрессирования, однако, не привел к увеличениюпродолжительности жизни [8]. Комбинация паклитаксела с антрациклинамипродемонстрировала превосходство по сравнению со стандартной схемойFAC, однако эти результаты не были подтверждены предварительнымиданными двух других исследований. Что касается новых препаратов,то наибольший интерес представляет трастузумаб (Герцептин), который,согласно имеющимся данным, позволяет улучшить не только частотуобъективных эффектов и продолжительность ремиссии, но и выживаемостьпациенток с диссеминированным раком молочной железы, особеннов сочетании с антрациклинами или таксан-содержащими режимами [9].

Таким образом, сегодня существует много вариантовлечения больных метастатическим раком молочной железы и многопрепаратов находятся на стадии изучения. Выбор того или иногометода зависит от многих факторов, в том числе от локализацииметастазов, длительности безрецидивного периода после первичноголечения, предшествующей адъювантной терапии, состояния больнойи ее отношения к предлагаемому лечению.

Всегда ли достаточно одного препарата?

Dr. Else Heidmann сообщила предварительные данныерандомизированного исследования, целью которого является сравнительнаяоценка эффективности монотерапии митоксантроном (12 мг/м²1 раз в 3 недели) и комбинированной химиотерапии FEC (500/50/500мг/м² 1 раз в 3 недели) или CMFу больных метастатическим раком молочной железы с высоким риском.Сообщаются результаты сравнения FEC и митоксантрона: существенныхразличий в эффективности (43% и 30% соответственно), продолжительностиэффектов, времени до прогрессирования (6,5 мес. и 4,4 мес.) ивыживаемости (15,8 мес. и 14,1 мес. соответственно) получено небыло [10]. Между тем качество жизни больных было выше в группемитоксантрона, в которой значительно реже наблюдались такие побочныереакции как тошнота и рвота, а также алопеция.

Полученные результаты с одной стороны представляютнесомненный интерес, а с другой стороны подвергаются критике впервую очередь в связи с неадекватностью дозы фарморубицина вгруппе FEC.

Новые лекарственные формы доксорубицина.

Как уже указывалось выше, доксорубицин являетсяважнейшим препаратом в лечении диссеминированного рака молочнойжелезы. К сожалению, многие пациентки, получавшие этот препаратс адъювантной целью, имеют повышенный риск развития кардиотоксичностипри назначении докорубицина по поводу метастатической болезни.С целью уменьшения риска развития симптомов кардиотоксичностиразработана липосомальная форма доксорубицина, которая может использоватьсяв пролонгированных режимах лечения. Создатели препарата надеютсятакже на различный спектр активности нового препарата и обычногодоксорубицина.

Сегодня мы располагаем результатами 3 рандомизированныхисследований по изучению эффективности и токсичности липосомальногодоксорубицина при лечении больных диссеминированным раком молочнойжелезы [11]. Полученные данные носят предварительный характери пока не позволяют ответить на все интересующие нас вопросы.Дизайн исследований представлен ниже:

• 1-ое исследование: липосомальный доксорубицин (60 мг/м²)+ циклофосфамид (600 мг/м²)(МС) в сравнении со стандартным режимом АС (60/600 мг/м²);
• 2-ое исследование: липосомальный доксорубицин (М) (75 мг/м²)в сравнении с докосрубицином (D) (75 мг/м²);
• 3-ье исследование: липосомальный доксорубицин (75 мг/м²)+ циклофосфамид (600 мг/м²)(МС) в сравнении с комбинацией эпирубицина (75 мг/м²)+ цислофосфамида (600 мг/м²)(ЕС).

Во всех исследованиях интервал между курсами составлял 3 недели.Полученные результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2.
Результаты изучения липосомального доксорубицина.

Данные о кардиотоксичности изучавшихся режимов представленыв табл. 3. В двух из трех исследований была зафиксирована меньшаякардиотоксичность липосомального доксорубицина по сравнению сдоксорубицином.

Таблица 3.
Кардиотоксичность режимов с включением липосомального доксорубицина.

Нейтропения IV ст. была наиболее частым осложнениемпри лечении доксорубицином, причем липосомальный препарат вызывалнейтропению чаще, чем эпирубицин. Аналогичная тенденция прослеживаласьдля мукозитов, причем липосомальная форма переносилась лучше,чем доксорубицин, но была более токсичной по сравнению с эпирубицином.

Авторы делают вывод о том, что липосомальныйдоксорубицин способен сократить частоту развития симптомов кардиотоксичностии обладает сравнимой со стандартными антрациклинами (доксорубициноми эпирубицином) эффективностью.

Нужно ли стремиться к интенсификации химиотерапии?

По-прежнему сохраняется интерес к интенсификациилечения как одному из путей повышения эффективности химиотерапии.Dr. Georg Fountzilas сообщил результаты рандомизированного сравнениядвух режимов химиотерапии первой линии у больных диссеминированнымраком молочной железы [12]. Первая группа (93 больных) получала4 курса лечения эпирубицином 110 мг/м²каждые 2 недели, затем - 4 курса паклитаксела 225 мг/м²3-часовая инфузия каждые 2 недели в сочетании с колониестимулирующимифакторами. Вторая группа (90 больных) получала комбинацию эпирубицина80 мг/м² в сочетании с паклитакселом175 мг/м² (3-часовая инфузия)каждые 3 недели всего 6 курсов. Таким образом, дозовая интенсивностьвведения препаратов в экспериментальной группе была в 2 раза выше,чем в контрольной. Полученные результаты представлены в табл.4.

Таблица 4.
Влияние дозовой интенсивности на эффективность лечения.

Из представленных данных видно, что хотя частотадостижения полных регрессий в экспериментальной группе была выше,существенных различий в отдаленных результатах (время до прогрессирования,продолжительность жизни) получено не было. Токсичность в сравниваемыхгруппах, включая анемию и тромбоцитопению, также была сходной.

Прогнозирование ответа на системную терапию.

Для оценки прогноза была разработана прогностическаяшкала для больных метастатическим раком молочной железы, получающиххимиотерапию или гормонотерапию. Предлагается разделение больныхна три прогностических группы [13]. Оценка прогноза базируетсяна следующих показателях:

• длительность безрецидивного периода после выполненной операции( более 2 лет = 1 балл, менее 2 лет = 3 балла);
• рецепторный статус (положительные рецепторы=1 балл, неизвестные= 2 балла, отрицательные = 3 балла);
• локализация метастазов (каждый мягкотканный очаг = 1 балл,костный мозг = 4 балла, печень = 6 баллов, лимфангоит = 6 баллов,менее 10 легочный очагов = 3 балла, более легочных очагов =5 баллов).

Согласно предложенной шкале больные, набравшиеменее 7 баллов, имеют благоприятный прогноз, 8-10 баллов - промежуточный,более 10 баллов - плохой прогноз. Результаты лечения больных изразличных прогностических групп представлены в табл. 5.

Таблица 5.
Выживаемость больных раком молочной железы из различных прогностическихгрупп.

Из представленных данных видно, что использованные критериипрогноза коррелируют с выживаемостью, при этом эффективность терапиипервой линии ни в одной группе не влияла на выживаемость.

Адъювантная терапия рака молочной железы.

Использование адъювантной химиотерапии позволяетзначительно сократить риск рецидива и смерти у больных операбельнымраком молочной железы [14]. Между тем, этот риск остается весьмасущественным, особенно у больных с вовлечением в метастатическийпроцесс большого числа подмышечных лимфоузлов. Именно это заставляетисследователей продолжать поиск оптимальных путей проведения профилактическойтерапии у больных раком молочной железы.

Неоадъювантная гормонотерапия при распространенном раке молочнойжелезы.

Целями предоперационной системной терапии, включавшейкак химиотерапию, так и гормонотерапию, были:

• воздействие на существующие микрометастазы;
• профилактика резистентности с помощью раннего использованияпротивоопухолевых средств;
• прямая (in vivo) оценка ответа на лечение;
• увеличение продолжительности безрецидивного периода и жизни.

Неоадъювантная химиотерапия проводилась такжес целью уменьшения размеров первичной опухоли и вовлеченных впроцесс подмышечных лимфоузлов, что позволило бы увеличить долюорганосохраняющих операций. Полученные в исследовании В-18 (NSABP)(более 1500 больных) результаты не выявили преимуществ неоадъювантнойхимиотерапии (4 курса АС) перед адъювантной с использованием этогоже режима ни в 5-летней безрецидивной (66,7% и 67,3% соответственно,р=0,99), ни в общей выживаемости [15]. Однако, уменьшение размеровопухолевого узла зафиксировано у 80% больных, причем у 36% изних клинически отмечена полная регрессия опухоли, что позволилоу 60% пациенток выполнить органосохраняющие операции в сравнениис 42% в группе, где оперативное лечение выполнялось на первомэтапе.

Очень немногие исследования посвящены роли неоадъювантнойгормонотерапии. Dixon с соавт. [16] сообщают о 24 пациентках сместно-распространенным РЭ+ раком молочной железы, получавшихв качестве неоадъювантного лечения ингибитор ароматазы анастрозолв течение 3 месяцев. Эффективность лечения оценивалась с помощьюпальпации, ультразвукового и маммографического исследования. Анастрозолв дозе 1 мг обеспечивал сокращение объема опухолевого узла на70-90%, а при использовании дозы 10 мг/сут. - на 70-100%. Из 17больных, которым исходно требовалась мастэктомия, после неоадъювантнойгормонотерапии 15 были выполнены органосохраняющие операции итолько 2 - мастэктомии. Таким образом, анастрозол продемонстрировалвысокую эффективность при проведении неоадъювантной гормонотерапии,и этот метод представляется многообещающим, в том числе из-засравнительно небольшой токсичности.

Эффективность летрозола (2,5 мг/сут.) и тамоксифена(20 мг/сут.) при проведении неоадъювантной терапии изучалась врамках рандомизированного исследования, в котором приняли участие324 больных в менопаузе с РЭ+ опухолями (Т2-4N0-2М0), исходноне подлежащими органосохраняющему хирургическому лечению [17].Больные получали гормонотерапию в течение 4 мес. с ежемесячнойклинической и инструментальной оценкой опухоли. Полученные результатыприведены в табл. 6 и свидетельствуют о большей непосредственнойэффективности летрозола.

Таблица 6.
Эффективность летрозола и тамоксифена при проведении неоадъювантнойгормонотерапии.

Гозерелин в сравнении с CMF при проведении адъювантной терапииу больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы.

Dr. Moise Namer [18] сообщил результаты IIIфазы изучения адъювантной терапии у пре- и перименопаузальныхбольных с позитивными подмышечными лимфоузлами. С 1990 по 1996гг. в исследование были включены 1640 больных, которые рандомизированнополучали либо гозерелин 3,6 мг ежемесячно в течение 2 лет (оценены797 больных) либо CMF 6 курсов 1 раз в 4 недели (оценены 817 больных).Прогностические параметры в обеих группах были сбалансированы.Наиболее значимой была корреляция между эффективностью леченияи рецепторным статусом опухоли. При среднем сроке наблюдения 6лет, для 1189 больных с РЭ+ гозерелин оказался эквивалентным CMF,обеспечив примерно равную безрецидивную выживаемость. Как и ожидалось,CMF обеспечивал более длительную безрецидивную выживаемость посравнению с гозерелином в группе больных (304 человека) с РЭ-.Общая выживаемость имела сходную тенденцию. Между тем, результатыносят пока предварительный характер в связи с недостаточным срокомнаблюдения. В целом же, среди больных, получавших, CMF, длительностьбезрецидивного периода была выше у больных с развившейся аменореей.Естественно химиотерапия сопровождалась большим числом побочныхреакций (тошнота, рвота, алопеция, инфекция). Побочные эффектыпри применении гозерелина соответствовали кастрационному синдрому(ощущения приливов, сухость влагалища) и уменьшались после прекращениятерапии. Аменорея, индуцированная гозерелином, у большинства больныхбыла обратимой. Таким образом, гозерелин обладает примерно равнойэффективностью с CMF при использовании с адъювантной целью у больныхс РЭ+, при этом терапия гозерелином не сопровождается побочнымиреакциями, свойственными химиотерапии.

Средние и высокие дозы эпирубицина и циклофосфамида в сравнениис CMF у больных с позитивными лимфоузлами.

Dr. Martine Piccart представила результаты рандомизированногоисследования, в котором оценивалась роль антрациклинов и дозовойинтенсивности лечения у больных раком молочной железы с наличиемметастазов в подмышечные лимфоузлы [19]. В исследовании принялиучастие 804 больных, которые были рандомизированы на 3 группы:1) CMF (с пероральным циклофосфамидом) 6 циклов каждые 28 дней-2) ЕС (60/500 мг/м²) 8 цикловс интервалом 21 день- 3) ЕС (100/830 мг/м²)8 циклов с интервалом 21 день. Таким образом, продолжительностьлечения во всех группах была одинаковой и составляла 24 недели.

Оценка лечения проведена у 777 больных. При среднемсроке наблюдения 74 мес. длительность безрецидивного периода ипродолжительность жизни существенно не различались для CMF и "высокодозного"ЕС (р=0,8 и 0,87 соответственно). При сравнении двух вариантовЕС оказалось, что и безрецидивный период и общая выживаемостьимеют тенденцию к улучшению при проведении "высокодозного" ЕС(р=0,04 и 0,05 соответственно). У больных, получавших антрациклиновыережимы, зафиксированы 5 случаев развития сердечной недостаточности,а также 3 случая миелолейкоза. Авторы считают, что полученныеразличия недостаточны для того, чтобы сделать выбор в пользу какого-либоиз трех вариантов профилактической химиотерапии.

Прогностическое значение обнаружения микрометастазов в костноммозге.

Dr. Ingo Diel [20] сообщил результаты оценкипрогностических возможностей обнаружения опухолевых клеток в костноммозг первичных больных раком молочной железы. С этой целью 1338больным интраоперационно выполнялась двухсторонняя трепанобиопсияподвздошных костей. Полученные клетки костного мозга изучалисьс помощью моноклональных антител на предмет обнаружения гена MUC-1и опухолево-ассоциированного гликопротеина TAG-12. При среднемсроке наблюдения 56 мес. у 368 (28%) больных констатировано прогрессированиеболезни, при этом 61% из них имели микрометастазы в костном мозге.Из 238 умерших больных, микрометастазы в костном мозге определялисьу 76%. Авторы считают, что выявление опухолевых клеток в костноммозге у первичных больных раком молочной может иметь важное прогностическоезначение и требует дальнейшего изучения.

Литература.

1. Buzdar A, Bonneterre J, Nabholtz JM, et al.Anastrozole (AN) versus tamoxifen (TAM) as first-line therapyfor advanced breast cancer (ABC) in post-menopausal (PM) women:findings highlight the importance of receptor status assessmentprior to treatment initiation. Ann Oncol. 2000-11(Suppl 4):Abstract99.

2. Mouridsen H, Gershanovich M, Monnier A, etal. Letrozole is superior to tamoxifen as first-line hormonaltreatment of post-menopausal women with locally advanced or metastaticbreast cancer (bc). European Breast Cancer Conference 2000. AnnOncol. 2000-11(Suppl 4):Abstract 489.

3. Buzdar A, Nabholtz JM, Robertson JF, et al.Anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen as first-line therapyfor advanced breast cancer (ABC) in postmenopausal (Pm) Women?Combined analysis from two identically designed multicenter trials.Proceedings of American Society of Clinical Oncology annual meeting,May 2000. Ann Oncol. 2000-11(Suppl 4):Abstract 609D.

4. Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al. Prospectiverandomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients withmetastatic breast cancer. The 303 Study Group. J Clin Oncol. 1999-17:2341-2354.

5. Paridaens R, Biganzoli L, Bruning P, et al.Paclitaxel versus doxorubicin as first-line single-agent chemotherapyfor metastatic breast cancer: a European Organization for Researchand Treatment of Cancer randomized study with cross-over. J ClinOncol. 2000-18:724-733.

6. Seidman AD. Single-agent paclitaxel in thetreatment of breast cancer: phase I and II development. SeminOncol. 1999-26(Suppl 8):14-20.

7. Fumoleau P, Delgado FM, Delozier T, et al.Phase II trial of weekly intravenous vinorelbine in first-lineadvanced breast cancer chemotherapy. J Clin Oncol. 1993-11:1245-1252.

8. Nabholtz JM, Falkson G, Campos D, et al. APhase III trial comparing doxorubicin and docetaxel to doxorubicinand cyclophosphamide as first-line chemotherapy for MBC. Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology- May15-18, 1999- Atlanta, Georgia. Abstract 485.

9. Shak S. Overview of the trastuzumab (Herceptin)anti-HER2 monoclonal antibody clinical program in HER2-overexpressingmetastatic breast cancer. Herceptin Multinational InvestigatorStudy Group. Semin Oncol. 1999-26(Suppl 12):71-77.

10. Heidemann E, Stoegar H, Souchon R, et al.First line single agent mitoxantrone in the treatment of highrisk metastatic breast cancer patients is as effective as combinationchemotherapy but less toxic: no difference in survival but higherquality of life shown in a multicenter randomized trial. Programand abstracts of the 25th Annual Congress of the European Societyfor Medical Oncology- October 13-17, 2000- Hamburg, Germany. Abstract102.

11. Batist G, Winer E, Chan S, et al. Randomizedphase III trials of Myocet (liposome-encapsulated doxorubicin)vs doxorubicin or epirubicin in first-line treatment of metastaticbreast cancer. Program and abstracts of the 25th Annual Congressof the European Society for Medical Oncology- October 13-17, 2000-Hamburg, Germany. Abstract 103.

12. Fountzilas G, Papadimitriou C, BafaloukosD, et al. Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin andpaclitaxel versus the combination, as first-line chemotherapy,in advanced breast cancer. Program and abstracts of the 25th AnnualCongress of the European Society for Medical Oncology- October13-17, 2000- Hamburg, Germany. Abstract 104.

13. Schmid P, Wischnewsky M, Sezer O, et al.Prognostic factors are more important for overall survival thantreatment outcome in patients with metastatic breast cancer (MBC).Program and abstracts of the 25th Annual Congress of the EuropeanSociety for Medical Oncology- October 13-17, 2000- Hamburg, Germany.Abstract 107.

14. Bonadonna G, Valagussa P, Rossi A, et al.Ten-year experience with CMF-based adjuvant chemotherapy in resectablebreast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1985-5:95-115

15. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effectof pre-operative chemotherapy on local-regional disease in womenwith operable breast cancer: findings from NSABP B-18. J ClinOncol. 1997-15:2483-2493.

16. Dixon JM, Renshaw L, Bellamy C, et al. Theeffects of neoadjuvant anastrozole (Arimidex) on tumor volumein postmenopausal women with breast cancer: a randomized, doubleblind, single-center study. Clin Cancer Res. 2000-6:2229-2235.

17. Eiermann W, Mauriac L, Semiglazov V, et al.Neo-adjuvant treatment of postmenopausal breast cancer patientsand impact on breast conserving surgery: a double blind randomizedstudy comparing letrozole to tamoxifen. Ann Oncol. 2000-11:Abstract61.

18. Namer M. Goserelin (Zoladex) vs. CMF as adjuvanttherapy in pre-/perimenopausal node-positive breast cancer. Preliminaryefficacy results from the Zebra Study. Ann Oncol. 2000-11:Abstract60.

19. Piccart MJ, Di Leo A, Beauduin M, et al.A phase III trial comparing full doses of epirubicin-cyclophosphamide(HEC) with intermediate doses (EC) and with CMF in the adjuvanttherapy of node-positive breast cancer patients. Ann Oncol. 2000-11:Abstract62.

20. Diel IJ, Solomayer EF, Hahn M, et al. Prognosticimpact of tumor cells in the bone marrow of 1338 patients withprimary breast cancer. Ann Oncol. 2000-11:Abstract 63.