Онкология-

С.А.Тюляндин

Российский онкологический научный центр Н.Н. Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

В сентябре 2001 года стали доступны официальные рекомендации Седьмоймеждународной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы,которая состоялась в феврале 2001 года в г. Санкт Галлен (Швейцария)[1]. На этой конференции были рассмотрены важнейшие вопросы леченияоперабельного рака молочной железы, которые послужили основой длявыработки рекомендаций по проведению адъювантной терапии. Итогиважнейших научных исследований, ставших доступными за последние3 года, кратко суммированы в таблице 1.

Таблица 1.
Результаты научных исследований, послуживших основой для выработкирекомендаций.

Гены предрасположенности.

BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, играющие важную роль в поддержаниистабильности генома [3]. Проведенные исследования дают основанияпредположить, что мутации этих генов ответственны за 30-40% наследственнойпредрасположенности к раку молочной железы, указывая на наличиедругих, пока еще нераспознанных генов предрасположенности. Посколькускрининг женщин с повышенным наследуемым риском рака молочнойжелезы в настоящее время малоэффективен, предпочтение отдаетсяпрофилактическим мерам [4]. К ним относятся профилактическая двухсторонняямастэктомия (снижение риска развития рака молочной железы болеечем на 90%) и двухстороння овариоэктомия (снижение риска на 50-70%)[5-8]. Поскольку рак молочной железы у носителей мутации генаBRCA1 не содержит рецепторов эстрогенов неясной остается рольтамоксифена как профилактического агента [9-11]. Не определенриск проведения гормонозаместительной терапии у женщин с наличиемпредрасположенности к раку молочной железы. Однако, показано,что прием пероральных контрацептивов может увеличивать риск развитиярака молочной железы у женщин с мутацией генов BRCA1,2 [12].

Химиопрофилактика.

Известны результаты нескольких больших рандомизированных исследованийпо применению тамоксифена для профилактики рака молочной железыу женщин с повышенным риском [9,10,13]. Мета-анализ этих исследованийсвидетельствует о способности тамоксифена значительно снижатьриск развития рака молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов[14]. Невыясненным остается значение тамоксифена у женщин с генетическойпредрасположенностью к раку молочной железы и взаимоотношениес проведением заместительной терапии [11,13,15]. Было показанотакже, что фенретидин, аналог витамина А, оказывает профилактическийэффект у женщин с сохраненной менструальной функцией, что послужилооснованием для проведения в настоящее время углубленных клиническихисследований [16].

Лечение протоковой carcinoma-in-situ (DCIS).

При выборе метода хирургического лечения предпочтение следуетотдавать органосохраняющим операциям без выполнения подмышечнойлимфаденэктомии. Только в случае низкодифференцированной DCISбольших размеров рекомендуется мастэктомия с биопсией сторожевогоузла или подмышечной лимфаденэктомией. Последующая лучевая терапияи назначение тамоксифена достоверно снижают и так невысокий рискрецидива заболевания [17-21].

Хирургическое лечение рака молочной железы.

Кроме широко внедрения органосохраняющих операций перспективнымсчитается немедленная реконструкция молочной железы различнымиметодами у больных, которым потребовалось выполнение мастэктомии.Большое распространение получила биопсия сторожевого узла, позволяющаяс высокой вероятностью (более 90%) определить состояние подмышечныхлимфоузлов и избежать выполнения лимфаденэктомии у женщин с отсутствиемметастазов в подмышечных лимфоузлах. Остаются сомнения о возможностишироко использования этого подхода, требующего высокой квалификациихирурга и опыта проведения подобных операций, а также соответствующегооборудования [22-24]. Остается непонятным прогностическое значениеиммуногистохимического обнаружения в сторожевых лимфоузлах микрометастазов[25].

Послеоперационная лучевая терапия.

Лучевая терапия является обязательным компонентом комплексноголечения после выполнения резекции молочной железы. Проведенныйанализ показывает целесообразность от проведения послеоперационнойлучевой терапии в случае выполнения мастэктомии [26]. Однако этодостоверно увеличивает риск смерти от других причин, в первуюочередь от сердечно-сосудистых заболеваний, что сводит на нетвыигрыш от проведения лучевой терапии [27]. Поэтому назначениелучевой терапии показано лишь больным с повышенным риском развитияместного рецидива (рТ3 и/или наличием 4 и более метастазов в подмышечныелимфоузлы) и не улучшает результатов лечения у больных с меньшимиразмерами опухоли или 3 и менее метастазами в подмышечные лимфоузлы.Требует дальнейшего изучения безопасность проведения адъювантнойлучевой терапии у больных, получавших адъювантно антрациклиныили таксаны.

Биотерапия и моноклональные антитела.

В настоящее время изучается большое число лекарственных препаратов(моноклональных антител к различного рода рецепторам, ингибиторовтирозинкиназы и ангиогенеза и т.д.), разработанных на основе биологическихособенностей клеток рака молочной железы. Из этого большого числатолько моноклональные антитела к HER2/neu (трастузумаб, Герцептин),рецепторы из семейства рецепторов к эпидермальному фактору роста,продемонстрировали свою эффективность как отдельно, так и в сочетаниис химиотерапией при лечении больных метастатическим раком молочнойжелезы [28, 29]. Продолжается изучение трастузумаба в качествеадъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы.

Факторы, предсказывающие эффективность адъювантной терапии.

Единственным предсказывающим фактором, имеющим клиническое значение,является содержание в опухоли рецепторов эстрогенов или прогестерона,коррелирующее с эффективностью гормонональной терапии [30]. СодержаниеHER2 в ткани опухоли, маркеры пролиферативной активности и другиефакторы не подтвердили своей клинической значимости.

Предоперационная (неоадъювантная) системная терапия.

Предоперационная химиотерапия не улучшает отдаленных результатовлечения, и в настоящее время ее проведение показано лишь тем больным,у которых невозможно выполнение органосохраняющей операции напервом этапе. Предоперационная гормонотерапия летрозолом болееэффективна, чем тамоксифеном [31]. Этот факт, также как и значениепредоперационной гормонотерапии, требует подтверждения в проводимыхв настоящее время исследованиях.

Эндокринная терапия для больных молодого возраста.

Проведение только адъювантной химиотерапии является недостаточнымдля молодых больных с наличием рецепторов эстрогенов, что обусловленонедостаточным подавлением функции яичников используемыми комбинациямицитостатиков [32]. Адъювантная эндокринная терапия, включающаяаналоги рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LHRH) и тамоксифена,по данным нескольких рандомизированных исследований обладает равнойэффективностью с адъювантной химиотерапией [33-36]. У диссеминированныхбольных комбинация аналога LHRH и тамоксифена повышает эффективностьлечения по сравнению с назначением каждого препарата в отдельности[37]. При проведении адъювантной терапии не доказано преимуществоодновременного назначения химиотерапии и выключения функции яичникову менструирующих больных с положительными рецепторами эстрогенов[38]. Это не означает возможность отказа от проведения адъювантнойхимиотерапии у молодых больных с сохраненной менструальной функциейи наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли, нотребует дальнейшего изучения роли химического подавления функциияичников совместно с приемом тамоксифена после проведенной адъювантнойхимиотерапии.

Режимы химиотерапии.

Мета-анализ продемонстрировал преимущество адъювантных режимовс использованием антрациклинов по сравнению с CMF [39]. Не обнаружено,что использование антрациклин-содержащих комбинаций является причинойотдаленных нарушений функции сердца [40]. Показано, что классическийCMF с назначением перорального циклофосфана в течение 14 днейэффективнее различных вариантов CMF с внутривенным введением циклофосфана[41-43].

Использование паклитаксела адъювантно после нескольких курсовлечения антрациклин-содержащими комбинациями стало популярнымпосле публикации предварительных результатов одного рандомизированногоисследования [`44]. Однако последующий анализ, также как и результатыдругого рандомизированного исследования, не выявили улучшенияотдаленных результатов от добавления паклитаксела. Улучшение результатовот добавления паклитаксела наблюдали лишь в группе больных с отрицательнымирецепторами. Поскольку при добавлении паклитаксела увеличиваетсяпродолжительность адъювантной химиотерапии неизвестно, сам паклитакселили увеличение продолжительности терапии ответственны за улучшениерезультатов в этой группе больных [45, 46].

Результаты четырех рандомизированных исследований показали отсутствиепреимущества адъювантной высокодозной химиотерапии с пересадкойстволовых клеток [47-50]. Раннее начало адъювантной химиотерапии,также как увеличение ее продолжительности (с 3 до 6 курсов) химиотерапииулучшает отдаленные результаты у больных с отсутствием рецепторовэстрогенов в опухоли [46, 51, 52].

Назначение тамоксифена не показано больным с отсутствием рецепторовэстрогенов в опухоли. Совместное назначение химиотерапии и тамоксифенау этой группы больных приводит к ухудшению отдаленных результатов[53, 54].

Прогноз и предсказание эффекта.

Важнейшее отличие от прежних лет состоит в том, что сегодня всемоперабельным больным раком молочной железы показано проведениесистемной адъювантной терапии. Даже у больных с минимальным (менее10% прогрессирования заболевания в течение 10 лет) риском прогрессированияназначение тамоксифена адъювантно уменьшает частоту развития контралательногорака молочной железы [9].

Важнейшими прогностическими факторами остаются наличие и числопораженных подмышечных лимфоузлов. Для больных с отсутствием метастазовв подмышечные лимфоузлы прогноз определяется размерами первичнойопухоли (pT), степенью дифференцировки опухоли и возрастом больной.

Выбор адъювантной терапии определяется чувствительностью илирезистентностью к гормональным воздействиям заболевания на основаниисодержания рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухолевойткани. Считается, что опухоль потенциально гормоночувствительна,если даже 1% опухолевых клеток содержит рецепторы к стероиднымгормонам по данным иммуногистохимического исследования. Вместес тем выбор между химиотерапией или гормонотерапией базируетсяна многих факторах, в том числе и на предсказании эффекта от гормонотерапии.Так, у больной с поражением двух подмышечных лимфоузлов и высокоположительной по рецепторам эстрогенов опухолью (более 90% клетоксодержат рецепторы эстрогенов) целесообразно назначить толькоэндокринную терапию, в то время как у больной с поражением четырехлимфоузлов и слабо положительной по рецепторам эстрогенов опухолью(9% клеток содержат рецепторы эстрогенов) целесообразно назначениеадъювантной химиогормонотерапии. Остается неясным значение гиперэкспрессииHER2/neu, мутации р53, маркеров пролиферативной активности длявыбора адъювантной терапии.

Рекомендации по проведению адъювантной терапии.

Как было сказано ранее, важнейшим прогностическим фактором остаетсяналичие и число метастатически пораженных подмышечных лимфоузлов.Больные с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы могутбыть разделены на группы низкого и высокого риска на основаниисодержания рецепторов эстрогенов в опухоли, размеров первичнойопухоли, степени дифференцировки и возраста больной (см. таблицу2).

Таблица 2.
Прогностические группы у больных раком молочной железы с отсутствиемметастазов в регионарные лимфоузлы.

Прогностические группы	Гормоночувствительная опухоль	Гормонорезистентная опухоль
Низкий риск	РЭ+ и/или РП+ при наличии всех ниже перечисленных признаков:рТ ? 2 см и степень дифференцировки 1 и возраст ? 35 лет.	нет
Высокий риск	РЭ+ и/или РП+ при наличии хотя бы одного из ниже перечисленных признаков: рТ > 2 см или степень дифференцировки 2-3 или возраст < 35 лет.	РЭ- и РП-

Таблица 3.
Рекомендации по проведению адъювантной терапии у больных операбельнымраком молочной железы.

Гормоночувствительность и менструальный статус	Группа риска
	N-		N+
	Низкий риск	Высокий риск
Гормоночувствительные опухоли.
Менструирующие	Тамоксифен или ничего	Выключение функции яичников (или LHRH аналог) + тамоксифен [+химиотерапия] или химиотерапия + тамоксифен [+выключение функции яичников (или LHRH аналог)] или тамоксифен или выключение функции яичников (или LHRH аналог)	Химиотерапия + тамоксифен [+выключение функции яичников (или LHRH аналог)] или выключение функции яичников (или LHRH аналог) + тамоксифен [+химиотерапия]
Постменопауза	Тамоксифен или ничего	Тамоксифен или химиотерапия + тамоксифен	Химиотерапия + тамоксифен или тамоксифен
Гормонорезистентные опухоли
Менструирующие	-	Химиотерапия	Химиотерапия
Постменопауза	-	Химиотерапия	Химиотерапия

N- - отсутствие метастазов в подмышечные лимфоузлы
N+ - наличие метастазов в подмышечные лимфоузлы
[ ] - рекомендации, целесообразность которых оценивается в настоящеевремя в рандомизированных клинических исследованиях.
LHRH аналог - все исследования были проведены с использованием гозерелина(Золадкса компании АстраЗенека, Великобритания).

Больные с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы.

Для больных с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлахвыбор адъювантного лечения зависит от группы риска. Для больныхс низким риском с учетом гормоночувствительности препаратом выборадля проведения адъювантной терапии является тамоксифен. У больныхв пременопаузе изучается целесообразность выключения функции яичниковс помощью аналогов LHRH на срок 2 года. Для больных с высокимриском и отсутствием рецепторов эстрогенов в опухоли показанопроведение адъювантной химиотерапии. Для больных с положительнымирецепторами в качестве системной адъювантной терапии предполагаетсяиспользовать эндокринную терапию (например тамоксифен или выключениефункции яичников или комбинация этих гормональных манипуляций)отдельно или совместно с химиотерапией.

Больные с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы.

Хотя в настоящих рекомендациях отсутствует разделение больныхс метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов, их прогнозопределяется, в первую очередь, числом этих метастазов. У больныхс отсутствием рецепторов эстрогенов в опухоли независимо от состоянияменструальной функции показано проведение адъювантной химиотерапии.У больных с положительными рецепторами признано целесообразнымсовместное применение химиотерапии и тамоксифена. У больных ссохраненной менструальной функцией и числом пораженных лимфоузлов3 и менее допустимо назначение в качестве адъювантной терапиивыключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена.У больных пожилого возраста с наличием одиночных метастазов влимфоузлы и высоким содержанием рецепторов эстрогенов в опухолиможно ограничиться назначением тамоксифена.

Использование различных методов системной адъювантной терапии.

Выключение функции яичников.

Выключение функции яичников различными методами у больных операбельнымраком молочной железы с сохраненной менструальной функцией убедительнопродемонстрировало улучшение отдаленных результатов по сравнениюс контролем [55]. Выключение функции яичников сопровождается целымрядом серьезных непосредственных и отдаленных побочных эффектов,в связи с этим в последнее время происходит повсеместный отказот выполнения овариоэктомии и переход к временной химической кастрациис помощью аналогов LHRH, например гозерелина. Показано, что совместноеназначение гозерелина и тамоксифена потенцирует эффект каждогоиз них [37]. Введение гозерелина в течение 2 лет с одновременнымприемом тамоксифена в течение 5 лет является альтернативой химиотерапииу больных с сохраненной менструальной функцией и положительнымистероидными рецепторами при числе метастатически пораженных лимфоузлов3 и менее [33-36, 56-58]. Считается оправданным назначение гозерелинаи тамоксифена молодым больным, у которых менструальная функцияпосле проведения адъювантной химиотерапии сохраняется. Изучаетсяоптимальная продолжительность назначение гозерелина (2, 3 или5 лет).

Тамоксифен.

Тамоксифен является основным препаратом для проведения адъювантнойгормонотерапии у больных раком молочной железы с наличием стероидныхрецепторов в опухоли [59]. Прием тамоксифена в дозе 20 мг в течение5 лет приводит к достоверному улучшению отдаленных результатовлечения. Не доказано, что увеличение длительности приема свыше5 лет улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости.Продемонстрировано, что позднее начало приема тамоксифена (болеечем через 2 года после выполнения операции) тем не менее улучшаетотдаленные результаты у женщин с положительными рецепторами [60].Эксперты посчитали необходимым подчеркнуть, что сегодня использованиеингибиторов ароматазы вместо тамоксифена при проведении адъювантнойгормонотерапии может проводиться только в рамках клинических исследованийи не может быть рекомендовано для использования в широкой практике.

Химиотерапия.

Продемонстрировав хотя и умеренное, но достоверное улучшениебезрецидивной и общей выживаемости, антрациклин-содержащие комбинациипостепенно вытесняют комбинацию CMF при проведении адъювантнойтерапии [39]. Показано, что оптимальная доза доксорубицина в комбинацияхсоставляет 50-60 мг/м2. Повышение дозы доксорубицина не улучшаетрезультаты лечения, но увеличивает токсичность терапии, в то времякак снижение дозы доксорубицина достоверно ухудшает показателивыживаемости [44, 61,62]. Классическая комбинация CMF с пероральнымприемом циклофосфана в течение 14 дней может быть использованапри проведении адъювантной химиотерапии, особенно у больных спротивопоказаниями к назначению антрациклинов или низким рискомпрогрессирования заболевания. В настоящее время нет убедительныхданных о том, что добавление таксанов в программу адъювантнойхимиотерапии может привести к улучшению прогноза больных ракоммолочной железы. Высокодозная химиотерапия с пересадкой стволовыхклеток оказалась неспособной снизить риск прогрессирования и смертиот рака молочной железы у больных после хирургического лечения.Перспективным представляется использование трастузумаба (Герцептина)совместно с химиотерапией у больных с наличием гиперэкспресииHER2/neu, что является предметом изучения нескольких проводящихсяв настоящее время исследований [28].

Заключение.

Стратегия проведения адъювантной терапии у больных раком молочнойжелезы постоянно совершенствуется. Многие нерешенные вопросы являютсястимулом для планируемых многоцентровых рандомизированных исследований.Их итогом стала рекомендация проведения адъювантной системнойтерапии у всех больных операбельным раком молочной железы независимоот менструального и рецепторного статуса, а также состояния подмышечныхлимфоузлов. Подчеркивается возрастающая роль выключения функциияичников у больных с сохраненной менструальной функцией. Важнейшиминструментов получения новых сведений об эффективности того илииного лечебного подхода, тестирования идей и теорий является проведениерандомизированных исследований с широким международным участием.Проведение подобных исследований позволяет надеяться на то, чтов ближайшие годы онкологи получат в свои руки новые эффективныелекарственные препараты для лечения рака молочной железы, применениекоторых с адъювантной целью предотвратит прогрессирование болезнии смерть у большего числа больных.