Акушерство и гинекология ингибиторы ароматазы в терапии рака молочной железы у больных в менопаузе

Хорошо известно, что, по меньшей мере, одна третьвсех случаев рака молочной железы является гормонозависимой. Обратноеразвитие опухоли или стабилизация ее роста у этой группы больныхвозможны путем уменьшения влияния эстрогенов. У женщин в менопаузеинтенсивность синтеза стероидов в яичниках снижается, и эстрогеныв основном продуцируются в периферических тканях (жировой, мышечной,печени, надпочечниках), где стероидный продукт надпочечников андростендионпревращается в эстрон и далее в эстрадиол. Превращение андрогеновв эстрогены происходит под воздействием ферментного комплексаароматазы, состоящего из гемопротеина цитохрома Р450 и флавопротеина.Наряду с действием в периферических тканях, ароматаза активнаи в самой опухолевой ткани молочной железы, обеспечивая локальныйисточник эстрогенов, поэтому ингибирование этого фермента, вероятно,в большей степени может обеспечить "полную" блокаду эстрогенов,чем, например, хирургическое удаление эндокринных желез (1).

Напомним читателям, что, в отличие от антиэстрогенов,которые могут быть назначены как пациенткам в менопаузе, так именструирующим женщинам, ингибиторы ароматазы показаны толькопациенткам в состоянии менопаузы (искусственной или естественной).Прием ингибиторов ароматазы при сохранной функции яичников неминуемоприведет к повышению овариального синтеза эстрогенов в ответ наснижение их концентрации в плазме за счет уменьшения синтеза втканях.

Ингибиторы ароматазы до недавнего времени использовалисьпри проведении третьей линии гормонотерапии диссеминированногорака молочной железы (после антиэстрогенов и прогестинов) в силусущественной токсичности аминоглютетимида (Ориметен, Мамомит),который долгое время был единственным представителем этой группыпрепаратов.

Аминоглютетимид появился сначала как противосудорожноесредство. В 70-е гг. было показано, что аминоглютетимид способенугнетать синтез кортикостероидов, и интерес к нему уже как к противоопухолевомупрепарату возрос. Аминоглютетимид обратимо блокирует ароматазу.Эффективность его в дозах 750-1500 мг/сут. составляет 32% (2).Наименьшая доза аминоглютетимида, эффективная при раке молочнойжелезы, составляет 500 мг/сут., дальнейшее снижение суточной дозыприводит к уменьшению эффективности препарата.

Аминоглютетимид обладает целым рядом побочныхэффектов, лимитирующих его использование и отодвигавших до последнеговремени группу ингибиторов ароматазы на третье место по очередностииспользования (после антиэстрогенов и прогестинов). Наиболее клиническизначимы увеличение веса, развитие лекарственного синдрома Иценко-Кушинга,тошнота и рвота, сонливость, головокружения, кожная сыпь, общаяслабость, судороги в мышцах, потливость, ощущения приливов, отекии др. Побочные реакции при использовании аминоглютетимида наблюдаются,как правило, в начале терапии и носят транзиторный характер. Небольшиедозы препарата (500 мг/сут.) являются эффективными и обладаютменьшей токсичностью. Одним из существенных недостатков, затрудняющихиспользование препарата и являющихся следствием его неселективности,является также необходимость заместительной кортикостероиднойтерапии.

Наряду с аминоглютетимидом сегодня созданы инаходятся на различных этапах клинических испытаний другие ингибиторыароматазы. Некоторые из них, согласно предварительным данным,обещают быть более эффективными и менее токсичными. В России сегоднядоступны для клинического применения летрозол (Фемара) и анастрозол(Аримидекс). Однако, считаем необходимым вкратце упомянуть и одругих представителях этой группы.

По химическому строению известные сегодня ингибиторыароматазы можно разделить на две большие группы: стероидные инестероидные (табл. 1).

Таблица 1.
Ингибиторы ароматазы.

	Стероидные	Нестероидные
Первое поколение	4-гидроксиандростендион	Аминоглютетимид
Второе поколение	Пломестан Экземестан	Роглетимид Фадрозол
Третье поколение		Ворозол Летрозол Анастрозол

По механизму действия они делятся на конкурентные,вызывающие временную блокаду фермента, и "суицидные", необратимосвязывающиеся с активными участками ароматазы. "Суицидные препаратыимеют исключительно стероидную природу, а конкурентные могут бытькак стероидными, так и нестероидными. Нестероидные препараты,в свою очередь, могут обладать как селективным (действуют толькона фермент ароматазу), так и неселективным действием (угнетаютсинтез других гормонов, в частности глюко- и минералокортикоидов).Выше мы уже упомянули о первом представителе группы ингибиторовароматазы - аминоглютетимиде, который относится к группе неселективныхнестероидных ингибиторов ароматазы, обратимо блокирующих этотфермент.

Роглетимид и фадрозол (CGS 16949A) являются нестероиднымиингибиторами ароматазы второго поколения.

Роглетимид был первым препаратом, продемонстрировавшимвысокую ферментативную избирательность, отсутствие неврологическихпобочных эффектов, присущих аминоглютетимиду, однако, не превзошелпоследний с точки зрения эффективности.

Фадрозол эффективно (примерно в 500 разинтенсивнее) блокирует ароматазу, не влияя существенным образомна содержание адренокортикотропного гормона альдостерона, гормоновщитовидной железы и очень незначительно снижает продукцию кортизола.Ощутимое снижение концентрации эстрадиола наступает через 1 мес.после начала лечения.

Эффективность и токсичность фадрозола (1 мг дваждыв день) в сравнении с мегестрол ацетатом были изучены в рамкахдвух исследований III фазы, в которых приняли участие 683 пациенткименопаузального возраста, страдавшие прогрессирующим раком молочнойжелезы и не ответившие на гормонотерапию антиэстрогенами (3).Значимой разницы в непосредственных и отдаленных результатах,равно как и в частоте и интенсивности побочных реакций отмеченоне было, за исключением прибавки веса и случаев задержки жидкости,которые чаще регистрировались при приеме мегестрол ацетата.

Еще два исследования были посвящены фадрозолукак альтернативе тамоксифену при применении в качестве препаратапервого ряда у постменопаузальных больных (60% больных имели РЭ+опухоль). Была показана равная эффективность фадрозола и тамоксифена.Фадрозол хорошо переносился, при его приеме отмечались умеренныетошнота, общая слабость, отсутствие аппетита, ощущение приливов(4,5). В целом препарат не проявил преимуществ в отношении эффективностипо сравнению с другими ингибиторами ароматазы нового поколения,а также не превзошел "золотой стандарт" гормонотерапии первойлинии тамоксифен.

Представителями нестероидных ингибиторов ароматазытретьего поколения являются летрозол, ворозол и анастрозол.

Летрозол представляет собой синтетическоепроизводное бензгидрилтриазоля. Препарат практически полностью(более чем на 98,8%) блокирует цитохром Р450 ароматазы и обладаетбольшей селективностью по сравнению с аминоглютетимидом, форместаноми фадрозолом, существенно снижая концентрацию в плазме эстрадиола,эстрона и эстрон сульфата и не влияя на содержание других гормонов(6,7,8,9).

В ходе II фазы клинических испытаний было показано,что даже небольшие дозы летрозола (0,1 мг/день первые 6 недель,0,25 мг/день вторые 6 недель) вызывают длительное стойкое снижениеуровня эстрогенов в крови.

Сравнение результатов двух нерандомизированныхисследований показало, что летрозол в дозе 2,5 мг/день обладаетболее выраженным ингибирующим влиянием на ароматазу, чем аминоглютетимидв дозе 500 мг/день (8).

Способность летрозола ингибировать ароматазуопухолевой ткани приводит к угнетению продукции эстрогенов в опухолевыхклетках, где их концентрация в 10-20 раз превышает таковую в плазме.Этим объясняется как большая по сравнению с мегестрол ацетатоми аминоглютетимидом эффективность летрозола, так и дозовая зависимостьпри применении последнего.

Сравнение эффективности двух дозовых режимовлетрозола (0,5 мг/сут. и 2,5 мг/сут.) с мегестрол ацетатом (160мг/сут.) и аминоглютетимидом (500 мг/сут.) проведено в двух крупныхрандомизированных исследованиях с участием больных постменопаузальноговозраста, получавших ранее тамоксифен (10,11).

В обоих исследованиях для летрозола продемонстрированачеткая зависимость "доза-эффект". На основании полученных данныхрекомендована суточная доза препарата, составляющая 2,5 мг.

В качестве гормонотерапии второй линии летрозолв дозе 2,5 мг/сут. значительно превзошел мегестрол ацетат по эффективности(частота полных и частичных регрессий составила 24% и 16% соответственно),обеспечивая большую продолжительность объективных эффектов и стабилизацииболезни, снижая риск безуспешного лечения и прогрессирования.

Следует отметить также, что летрозол был активену 1 из 4 (28,6%) больных с прогрессированием после предшествующейэндокринной терапии (чаще тамоксифеном), в то время как мегестролацетат был эффективным лишь у 15,4% больных этой категории. Частотаобъективных эффектов у больных с преимущественно висцеральнымиметастазами была также выше при использовании летрозола (16,2%и 7,8% соответственно).

Летрозол гораздо лучше переносился больными,вызывая значительно меньшее в сравнении с мегестрол ацетатом количествосерьезных побочных эффектов, в том числе летальных исходов, угрожающихжизни событий и эпизодов госпитализаций (10% и 29% соответственно).Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (6% и 4%), головныеболи (7% и 5%), периферические отеки (6% и 4%), ощущения приливов(5% и 4%), общая слабость (5% и 6%), прибавка веса 2% и 9%) (цифрыприведены в сравнении летрозол vs мегестрол ацетат). Побочныереакции со стороны сердечно-сосудистой системы зафиксированы у10% и 20% пациенток, принимавших соотвественно летрозол и мегестролацетат.

По сравнению с аминоглютетимидом разница в эффективностине достигла статистической достоверности, имелась лишь тенденцияк большей частоте объективных эффектов в группе больных, получавшихлетрозол (12,4% и 19,5% соответственно). В то же время летрозолв суточной дозе 2,5 мг был статистически более эффективным какс точки зрения времени до неудач в лечении (overal time to treatmentfailure) (p=0,001), так и времени до прогрессирования (р=0,004).Продолжительность частичного и полного эффектов, а также стабилизацииболезни при использовании летрозола были более длительными посравнению с аминоглютетимидом (р=0,002). Летрозол обеспечивалтакже более высокую выживаемость по сравнению с аминоглютетимидом,снижая риск смерти на 32% (р=0,02).

Летрозол обладал лучшей переносимостью и значительнореже вызывал побочные реакции (33% и 46% соответственно при использованиилетрозола и аминоглютетимида). Наиболее часто фиксировались тошнота(10% и 10%), кожная сыпь (3% и 11%), сонливость (3,2 и 7,3%) (цифрыприведены в сравнении летрозол vs аминоглютетимид). В целом спектртоксичности был гораздо более выгодным в группе летрозола за исключениемтаких осложнений как ощущение приливов (4,9% и 3,4%) и общая слабость(3,2% и 2,8%), которые несколько чаще регистрировались при приемелетрозола в дозе 2,5 мг/сут.

Таким образом в рамках III фазы клинических испытанийлетрозол продемонстрировал явные преимущества перед аминоглютетимидоми мегестрол ацетатом при проведении второй линии гормонотерапии(после тамоксифена) как с точки зрения эффективности, так и токсичности.В настоящее время близко к завершению рандомизированное исследование,в котором эффективность летрозола сравнивается с тамоксифеномпри проведении первой линии гормонотерапии у больных диссеминированнымраком молочной железы в постменопаузе. Публикация результатовэтого исследования ожидается в ближайшее время.

Анастрозол также является нестероиднымселективным ингибитором ароматазы третьего поколения, блокируяin vivo 98,1% фермента. В опытах на животных введение препаратав дозе 1 мг/кг/день не вызывало развития каких-либо изменений,за исключением ингибирования ароматазы и быстрого снижения уровняэстрадиола в крови. Анастрозол не обладал кожной токсичностью,не вызывал изменений со стороны органов зрения, а также не проявлялтератогенных свойств и повреждающего действия на ДНК.

Препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечноготракта, максимум концентрации препарата в крови достигается спустя2 ч после приема натощак, метаболизируется медленно и, следовательно,имеет сравнительно большой период полувыведения (40-50 ч), выводитсяв основном с мочой и в меньших количествах - с желчью.

В рамках III фазы клинических испытаний, в которыхприняли участие 764 больных раком молочной железы, проведено сравнениеэффективности и токсичности анастрозола в дозах 1 и 10 мг/сут.и мегестрол ацетата в дозе 160 мг/сут. при проведении гормонотерапиивторой линии (после прогрессирования на фоне приема тамоксифена).Исследование показало, что при сравнительно невысокой общей эффективностилечения в трех группах (12,6%, 12,5% и 12,2% соответственно) анастрозолв дозе 1 мг/день обеспечивал значительно большую продолжительностьжизни по сравнению с мегестрол ацетатом (26,7 и 22,5 мес. соответственно,р=0,0248)- 2-летняя выживаемость составила 56,1% при лечении анастрозоломи 46,3% при лечении мегестрол ацетатом. При использовании анастрозолав дозе 1 мг/день не было выявлено статистически значимой разницыв показателях 2-летней выживаемости у больных, достигших полнойи частичной регрессии или только стабилизации болезни (85% и 86%соответственно) (12)- аналогичные показатели при лечении мегестролацетатом также статистически не различались (70% и 72%), однакобыли меньше (13,14).

Для аримидекса уже известны результаты двух рандомизированныхисследований, в которых препарат сравнивался с тамоксифеном припроведении первой линии гормонотерапии (15,16). В одном исследовании(668 больных) частота объективных эффектов и длительной (более6 мес.) стабилизации, а также время до прогрессирования были одинаковымидля тамоксифена и аримидекса (56% и 8 мес.). Во втором исследовании(353 больных) результаты лечения аримидексом оказались лучше посравнению с тамоксифеном: частота объективных эффектов 46% и 59%,время до прогрессирования - 5,7 мес. и 11 мес. Побочные эффектыв обеих группах были незначительными и в группе аримидекса встречалисьреже. Таким образом анастрозол уже заявил о себе как о конкурентетамоксифена в первой линии гормонотерапии диссеминированного ракамолочной железы.

Что касается ворозола, то испытания III фазы,посвященные сравнению его с мегестрол ацетатом и аминоглютетимидомпри проведении второй линии гормонотерапии не выявили пока статистическизначимых различий в пользу ворозола ни по одному из изученныхклинических показателей (17,18).

Таким образом, два представителя нестероидныхингибиторов ароматазы третьего поколения анастрозол и летрозолпродемонстрировали сегодня значительные возможности в лечениибольных диссеминированным раком молочной железы.

Вторая группа ингибиторов ароматазы, имеющихстероидную природу, включает 4-гидроксиандростендион (4-ОНА),пломестан и экземестан.

4-ОНА (Лентарон, Форместан) является наиболееполно изученным стероидным ингибитором первого поколения, необратимоблокирующим ароматазу и обладающим высокой степенью селективности.Это аналог андростендиона, являющегося субстратом ароматазы. Потенциальныевозможности 4-ОНА примерно в 60 раз превосходят таковые у аминоглютетимида.4-ОНА на 85% ингибирует процесс ароматизации в периферическихтканях, снижая продукцию эстрадиола на 65%. Препарат вводитсявнутримышечно в дозе 250 мг 2 раза в неделю или 1000 мг 1 разв неделю. Эффективность его в первой линии гормонотерапии сравнимас таковой для тамоксифена (33% и 37% соответственно), при этомпобочные реакции в основном умеренные (ощущения приливов, сонливость,сыпь, транзиторная лейкопения, отечность лица- описаны также отдельныеслучаи возникновения асептических абсцессов в месте инъекции препарата).В качестве гормонотерапии второй линии он эффективен у 23-26%больных. Основное неудобство в использовании связано с пероральнойформой введения: у 2-4% больных асептические абсцессы в местеинъекции являются причиной отмены препарата (19).

Стероидными ингибиторами ароматазы второго поколенияявляются MDE 18962 (пломестан) и FCE 24304 (экземестан), которыепосле перорального приема вызывают длительное необратимое связываниеароматазы, сохраняющееся несмотря на сравнительно быструю элиминациюпрепаратов из плазмы.

Экземестан вступает в ковалентное взаимодействиес ароматазой в ходе первого цикла окисления, что приводит к эффективномуселективному необратимому ингибированию фермента, при этом можетотсутствовать эффект перекрестной устойчивости по отношению кнестероидным ингибиторам ароматазы. В суточной дозе 200 мг экземестанпроявил себя как перспективный препарат третьего поколения длялечения постменопаузальных больных с прогрессированием рака молочнойжелезы на фоне приема аминоглютетимида, что подчеркивает отсутствиеэффекта перекрестной резистентности при замене нестероидного ингибитораароматазы стероидным ингибитором (20). В рамках II фазы клиническихиспытаний изучена эффективность меньшей дозы препарата (25 мг/сут.)при проведении гормонотерапии второй линии (после тамоксифена).Частота объективных эффектов составила 22%, кроме того, у 31%больных отмечена длительная (>24 недель) стабилизация болезни.Препарат хорошо переносился: основными побочными эффектами былиощущения приливов и тошнота (21).

На ASCO 2000 г. опубликованы результаты изученияэкземестана (25 мг/сут.) в сравнении с тамоксифеном (20 мг/сут.)при проведении первой линии гормонотерапии у постменопаузальныхбольных. Гормонотерапия экземестаном была более результативной:время до прогрессирования (8,9 и 5,2 мс. соответственно), частотаобъективных эффектов (42% и 16%) и длительной стабилизации (58%и 31%) отличались в пользу нового ингибитора ароматазы. Спектртоксичности был примерно одинаков, за исключением ощущения приливов,которые при приеме тамоксифена регистрировались чаще. Небольшоеколичество больных в этом исследовании (63 чел.) не позволяетпока сделать окончательные выводы, однако, изучение нового препаратанесомненно будет продолжено.

Таким образом, новые ингибиторы ароматазы, согласноимеющимся данным, имеют несомненный потенциал в лечении диссеминированногорака молочной железы. Два представителя этой группы, анастрозоли летрозол, обладая большей или равной эффективностью в сравнениис прогестинами и аминоглютетимидом, имеют несомненные преимуществас точки зрения переносимости и сегодня не только прочно заняливторую линию гормонотерапии, оттеснив традиционно использовавшиесяс этой целью прогестины, но и заявили о себе как о претендентахна первую линию эндокринотерапии диссеминированного рака молочнойжелезы, конкурируя с "золотым стандартом" тамоксифеном. О несомненнойперспективности ингибиторов ароматазы свидетельствует также итот факт, что некоторые из них (ворозол, анастрозол) изучаютсяв качестве средств неоадъювантной гормонотерапии при раннем ракемолочной железы.

Список литературы:

1. Buzdar AU. Role of aromatase inhibitors in advanced breastcancer. Endocrine-Related Cancer, 1999, 6, 219-225.

2. Cocconi G. First generation aromatase inhibitors - aminoglutethimideand testolactone. Breast cancer Res Treat, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar AU, Smith R, Vogel C, et al. Fadrozole HCL (CGS-16949A)versus megestrol acetate treatment of postmenopausal patientswith metastatic breast carcinoma. Cancer, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. Fadrozol hydrochloride, anew non-toxic aromatase inhibitor for the treatment of patientswith metastatic breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 1992,43, 161-165.

5. Howell A, Downey S, Anderson E. New endocrine therapies forbreast cancer. Eur J Cancer, vol. 32A, No. 4, 576-588, 1996.

6. Dowsett M et al.: In vivo measurement of aromatase inhibitionby letrozol (CGS 20276) in postmenopausal patients with breastcancer. Clin Cancer Research 1995, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar A et al.: Inhibition of aromatase in vivo and invitro by aromatase inhibitors. J Enzym Inhib 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar A et al.: Pharmacology of nonsteroidal aromataseinhibitors. In Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (eds.): Hormone-dependentcancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P et al.: Open dose-finding study of a new potent andselective non-steroidal aromatase inhibitor, CGS 20267, in healthymale subjects. J Clin Endo Metab, 1993, 77(2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith I, Falkson G et al. Letrozol, a neworal aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blindrandomized trial showing a dose effect and improved efficacy andtolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol, vol.16, Nо. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D et al. Letrozole, anew oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2,5 mgdaily, 0,5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal womenwith advanced breast cancer. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.

12. Robertson JFR, Lee D on behalf of the Arimidex study group.Statistic disease of long duration (>24 weeks) is an importantremission criteria in breast cancer patients with the aromataseinhibitor anastrozole. Europ. J. Cancer, v.33, suppl.8, 1997,150.

13. Jonat W, Howell A, Blomqvist CP, et al. A randomised trialcomparing two doses of new selective aromatase inhibitor anastrozole(Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients withadvanced breast cancer (ABC). Eur J Cancer 1996, 32A, 404-412.

14. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A., et al. Significant improvedsurvival with Arimidex (anastrozole) versus megestrol acetatein postmenopausal advanced breast cancer: updated results of tworandomized trial. Proc. ASCO, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. Et al. Preliminary results of a large comparativemulti-center clinical trial comparing the efficacy and tolerabilityof Arimidex (anastrozole) and Tamoxifen in postmenopausal womenwith advanced breast cancer. Eur J Cancer, 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann B et al. Preliminary results of two comparativemulti-center clinical trials comparing the efficacy and tolerabilityоf Arimidex (anasrtozole) and Tamoxifen in postmenopausal womenwith advanced breast cancer. Breast, 1999, 8(4), 214.

17. Goss P, Wine E, Tannock I, et al. Vorozol vs Megase in postmenopausalpatients with metastatic breast carcinoma who had relapsed followingtamoxifen. Proc ASCO, 1997, 16, abstr.542.

18. Houston SJ. Rivizоr vs aminoglutethimide in the second-lineendocrine treatment of postmenopausal patients with advanced breastcancer following tamoxifen failure. Breast, 1997, 6, 244.

19. Stein R., Coombes C., Howell A. The basis of hormonal therapyof cancer. In: Oxford Textbook of Oncology/ Ed. M. Peckham etal. Oxford Medical Publication. 1995. 629-648.

20. Thuelrimann B, Paridaens R, Serin D, et al. Third line hormonaltreatment with exemestane in postmenopausal patients with advancedbreast cancer progressing on aminoglutethimide: a phase II multicentermultinational study - Exemestane Study Group. Eur J Cancer 33:1767-1773, 1997.

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, et al. Antitumor efficacyof exemestane, a novel irreversible oral aromatase inhibitor inpostmenopausal patients with metastatic breast cancer, failingtamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997 (abstr).