Онкология-

С.А.Тюляндин

URL
Несмотря на возможности ранней диагностики и профилактики предопухолевыхсостояний эпителия шейки матки ежегодно в России диагностируетсяоколо 12000 новых случаев плоскоклеточного рака шейки матки. Болеетого, у 40% больных заболевание диагностируются в поздних (III-IV)стадиях.(1)

Лучевая терапия всегда считалась наиболее эффективным методомлечения больных с распространенным процессом (IB-IVA).(2) С еепомощью 5-летняя выживаемость больных достигала 65% и варьировалаот 15 до 80% в зависимости от степени распространения опухолевогопроцесса. Прогрессирование процесса в области малого таза являетсянаиболее частой причиной смерти больных с распространенным ракомшейки матки. Хотя проведение лучевой терапии с использованиемповышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования,лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируют возможностидальнейшего увеличения дозы.

Другим перспективным подходом к повышению эффективности лечениябольных раком шейки матки является совместное использование лучевойтерапии и химиотерапии. Такой подход имеет ряд теоретических обоснований.(3)Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевыхклеток за счет нарушения механизма репарация поврежденной ДНК,синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла,наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числаопухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности убиватьрезистентные к облучению опухолевые клетки находящиеся в гипоксиии.Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическимэффектом не только в отношении первичной опухоли и региональныхметастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленныеметастазы. Таким образом, совместное применение лучевой терапиии химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечениябольных раком шейки матки.

Многочисленные исследования в рамках I-II фазы клинических испытанийпоказали возможность совместного применения двух лечебных подходов,в первую очередь дав представления о переносимости подобного лечения.(3)Однако, подобные исследования не могли ответить на вопрос, чтодает совместное назначение лучевой терапии и цитостатиков с точкизрения противоопухолевого эффекта. Этот ответ мог быть получентолько в результате проведения рандомизированных исследований.В апрельском номере New England Jornal of Medicine (http://nejm.com)сообщены результаты первых подобных исследований.

В исследовании Keys и соавт. больные раком шейки матки IB стадии(при наличии подозрения на увеличенные региональные лимфоузлыпо данным компьютерной томографии требовалась пункционная биопсия)на первом этапе получали либо лучевую терапию, либо лучевую терапиисовместно с цисплатином.(4) Суммарная доза облучения на параметрийсоставляла 75 Гр и на стенки таза 55 Гр. Цисплатин в дозе 40 мг/м2вводили еженедельно в течение 6 недель, в течение которых проводиласьлучевая терапия. В последующем всем больным выполняли гистерэктомию.В исследование было включено 183 больных, которые получали химиолучевоелечение и 186 пациенток, которым проводили только облучение. Совместноеназначение лучевой терапии и цитостатиков обладало хорошей переносимостьюи не привело к увеличению продолжительности лечения, которое составило50 дней в обеих группах. Однако, химиолучевое лечение значительноуменьшило частоту местного прогрессирования (16% по сравнениюс 39% в группе лучевой терапии), что привело к значительному увеличениюпродолжительности жизни. Показатели 3-летней выживаемости составили84% и 74% в группе химиолучевого лечения и лучевой терапии соответственно(р.=0.008). Совместное применение облучения и цитостатиков уменьшилириск смерти от рака шейки матки на 46% (Таблица 1).

Второе исследование посвящено лечению рака шейки матки в болеепоздних стадиях (IIB, III, IVA) у 526 больных, которым проводиласьлучевая терапия с одновременным назначением гидроксимочевины (Гидреа)3 г/м2 2 раза в неделю внутрь 6 недель (1 группа), либо цисплатинав дозе 40 мг/м2 еженедельно 6 недель (2 группа), либо комбинациицисплатина 50 мг/м2 1 и 29 дни, 5-фторурацила 4г/м2 в/в инфузияв течение 96 часов 1 и 29 дни и гидроксимочевины 2 г/м2 внутрь2 раза в неделю 6 недель(3 группа).(5) Дистанционная лучевая терапияпроводилась до суммарной дозы 40,8 Гр (24 фракции) или 51 Гр (30фракций) с последующим проведением через 3 недели брахитерапиив дозе 40 Гр при стадии IIВ или 30 Гр при стадии III-IVA. Такимобразом суммарная очаговая доза на шейку матки и параметрий составила80,8 Гр (стадия IIB) или 81 Гр (стадия III-IVA) и на стенки таза55 Гр и 60 Гр соответственно при общей продолжительности лечения63 дня. Двухлетняя безрецидивная выживаемость была значительновыше в группах больных, получавших цисплатин (67% и 64%), по сравнениюс группой, получавшей гидроксимочевину (47%). Относительный рисксмерти больных, получавших цисплатин только или в комбинации составил0,61 и 0,58 соответственно ( риск смерти в группе гидроксимочевинабыл принят за 1), т.е. был уменьшен на 39% и 42% (Таблица 1).Принимая во внимание меньшую токсичность и простоту введения цисплатинапо сравнению с комбинацией цисплатина, 5-фторурацила и гидроксимочевины,следует считать предпочтительным назначение цисплатина совместнос облучением.

В третье исследование было включено 388 больных раком шейки маткив стадии IB-IV, которым проводилась дистанционная лучевая терапияна область малого таза до суммарной очаговой дозы 45 Гр (разовая1,8 Гр) и через 2 недели после ее окончания брахитерапия радиоактивнымцезием или радием так, что общая доза облучения на шейку маткисоставила 85 Гр.(6) Лучевая терапия была проведена 193 больным,а 195 пациенток одновременно получали химиотерапию цисплатиномв дозе 75 мг/м2 1 день и 5-фторурацилом в дозе 4000 г/м2 постояннаяв/в инфузия с 1- по 5 дни, подобный курс повторяли на 22 деньи затем еще один одновременно с проведением брахитерапии. 5-летняябезрецидивная выживаемость составила 40% и 67% в группе лучевойи комбинированной терапии соответственно, 5-ти летняя общая выживаемость58% и 73% соответственно (р.=0.004). Проведение химиотерапии значительноуменьшило частоту развития отдаленных метастазов ( 13% по сравнениюс 33% в группе лучевой терапии) и риск смерти больных раком шейкиматки на 48% по сравнению с лучевой терапией только (Таблица 1).Токсичность сочетания двух лечебных методов была умеренной.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразностисовместного назначения лучевой терапии и химиотерапии у больныхместнораспространенным раком шейки матки. Трудно сказать, какойрежим химиотерапии должен быть рекомендован. Независимо от использованныхцитостатиков добавление химиотерапии к лучевой терапии уменьшалориск смерти на 40% и более по сравнению с контрольной группой(Таблица 1). Очевидно, что гидроксимочевина значительно уступаетцисплатину и комбинациям на его основе в потенциировании эффектаоблучения. В отсутствии рандомизированных исследований о преимуществекакой-либо комбинации у этой группы больных может быть рекомендованоеженедельное введение цисплатина в дозе 40-50 мг/м2 как наименеетоксичный режим. Следует продолжить поиск хорошо сочетающихсяс лучевой терапией эффективных и малотоксичных комбинаций цитостатиков,в том числе с включением таким препаратов как ифосфамид, блеомицин,таксаны и т.д. Вероятно при разных стадиях заболевания добавлениехимиотерапии должно преследовать различные цели. Если на раннихстадиях химиотерапия в первую очередь должна потенциировать местныйэффект лучевой терапии, то в более поздних стадиях заболеванияназначение химиотерапии должно преследовать и подавление отдаленногометастазирования. Отсюда разница как в выборе цитостатиков, таки в интенсивности проведения химиотерапии.

Следует отметить, что улучшение результатов лечения больных ракомшейки матки в трех приведенных исследованиях было достигнуто приодновременном сочетании облучения и химиотерапии. У больных ракомшейки матки до недавнего времени пользовалось популярностью проведениенеоадъювантной химиотерапии с последующим облучением или хирургическимлечением. В восьми из девяти опубликованных рандомизированныхисследований применение неоадъювантной химиотерапии у больныхраком шейки матки не улучшило результаты лучевого или хирургическоголечения.(7) Поэтому сегодня назначение только химиотерапии больнымместнораспространенным раком шейки матки на первом этапе леченияпротиворечит результатам проведенных научных исследований.

Похоже, что длительный период `застоя` в лечении больных ракомшейки матки закончился. Определена перспективная стратегия леченияэтого заболевания, предполагающая одновременное проведение химиотерапиии лучевой терапии. Предстоит еще много сделать, чтобы оптимизироватькомбинацию этих двух лечебных подходов как с точки зрения эффективностипри различных стадиях заболевания, так и переносимости лечения.

Список литературы.

1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологическойпомощи населению стран СНГ в 1996 году. Москва, ОНЦ РАМН, 1997,192 с.

2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinoma of the uterine cervix:current status and future directions. Semin Oncol 1994- v.21(2)(suppl 2): 43-54.

3. Rose PG. Locally advanced cervical carcinoma: the role ofchemoradiation. Semin Oncol 1994, v.21(1): 47-53.

4. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al. Cisplatin, radiation,and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvanthysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med1999- 340:1154-1161.

5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrent cisplatin-basedradiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer.N Engl J Med 1999- 340:1144-1153.

6. Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvic radiation with concurrentchemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation forhigh-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999- 340:1175-1178.

7. Thomas GM. Improved treatment for cervical cancer -concurrentchemotherapy and radiotherapy. N Engl J Med 1999-340:1175-1178

Таблица 1.
Результаты рандомизированных исследований по совместному применениюхимиотерапии и лучевой терапии у больных раком шейки матки.