Акушерство и гинекология химиолучевое лечение первично неоперабельного рака шейки матки

Рак шейки матки (РШМ) занимает 4-ое по заболеваемостии 7-ое ранговое место в структуре смертности от всех онкологическихзаболеваний. Ежегодно в России выявляется около 12000 новых случаевплоскоклеточного рака шейки матки. Более того, у 40% больных заболеваниедиагностируется в III-IV стадиях (1).

Лучевая терапия (ЛТ), наряу с хирургическим вмешательством,всегда считалась наиболее эффективным методом лечения больныхместно-распространенным РШМ (2,3). Посредством ЛТ в настоящеевремя излечивается 65% больных РШМ I-III стадий. Прогрессированиеболезни в области малого таза является наиболее частой причинойсмерти больных с параметральными инфильтратами и метастатическимпоражением регионарных лимфатических узлов. Проведение ЛТ с использованиемповышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного рецидивирования,но лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируетдальнейшее увеличение дозы.

Перспективным подходом к повышению эффективностилечения больных РШМ является внедрение в клиническую практикухимиотерапии (ХТ) в сочетании с ЛТ и/или хирургическим лечением.Подобный подход имеет ряд теоретических обоснований (4). Противоопухолевыепрепараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счетнарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевыхклеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевомуповреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся вфазе покоя, и способности девитализировать резистентные к облучениюопухолевые клетки, находящиеся в гипоксии.

Кроме того, сами противоопухолевые препаратыобладают цитотоксическим эффектом не только в отношении первичнойопухоли и регионарных метастазов, но и способны воздействоватьна отдаленные метастазы. Опухоль может быть более химиочувствительнойперед ЛТ или операцией, и уменьшение объема опухоли за счет ХТбудет увеличивать эффективность ЛТ или способствовать повышениювозможности удаления опухоли. Использование неоадьювантной ХТснижает риск интраоперационной диссеминации опухолевых клеток(5).

Химиолучевое лечение.

Исследование Rose и соавт. (1999), посвященолечению 526 больных РШМ IIB, III, IVA стадий, которым проводиласьЛТ с одновременным назначением гидроксимочевины (Гидреа) 3 г/м²2 раза в неделю в течение 6 недель (1 группа), либо цисплатинав дозе 40 мг/м² еженедельно втечение 6 недель (2 группа), либо комбинации цисплатина 50мг/м²1 и 29 дни, 5-фторурацила 4 г/м²в/в инфузия в течение 96 часов 1 и 29 дни и гидроксимочевины 2г/м² внутрь 2 раза в неделю втечение 6 недель (3 группа) (6). Дистанционная ЛТ проводиласьдо суммарной дозы 40,8 Гр или 51 Гр с последующим проведениемчерез 3 недели брахитерапии в дозе 40 Гр при стадии IIB или 30Гр при стадии III-IVA. Таким образом, суммарная очаговая дозана точку А составила 81 Гр, на точку В - 55-60 Гр.

Двухлетняя безрецидивная выживаемость была значительновыше в группах больных, получавших цисплатин (65,5%), по сравнениюс группой больных, получавших гидроксимочевину (47%). Относительныйриск смерти больных, получавших только цисплатин или его комбинациис другими препаратами, составил 0,61 и 0,58 соответственно (рисксмерти в группе больных, получавших гидроксимочевину, был принятза 1), т.е. был уменьшен на 39% и 42% (таблица 1). Принимая вовнимание меньшую токсичность и простоту введения цисплатина посравнению с комбинацией цисплатин/5-фторурацил/гидроксимочевина,следует отдать предпочтение первой схеме химиолучевого лечения(ХЛЛ).

В исследование Morris et al. (1999) были включены388 больных РШМ в стадии IB-IV, которым проводилась дистанционнаяЛТ на область малого таза до суммарной очаговой дозы 45 Гр, ичерез 2 недели после ее окончания - брахитерапия. Суммарная дозаоблучения от сочетанной ЛТ на точку А составляла 85 Гр (7). ЛТбыла проведена 193 больным, а 195 пациенток одновременно получалиХТ цисплатином в дозе 75 мг/м²1 день и 5-фторурацилом в дозе 4000 мг/м²постоянная в/в инфузия с 1 по 5 дни. Подобный курс ХТ повторялина 22 день и затем еще один курс ХТ одновременно с проведениембрахитерапии. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40%и 67% в группе ЛТ и ХЛЛ соответственно, 5-летняя общая выживаемость58% и 73% соответственно (р=0,004). Проведение ХТ значительноуменьшило частоту развития отдаленных метастазов (13% по сравнениюс 33% в группе ЛТ) и снизило риск смерти больных РШМ на 48% посравнению с ЛТ. Токсичность сочетания двух лечебных методов былаумеренной.

В исследовании Keys и соавт. (1999) больные РШМIb стадии на первом этапе получали либо ЛТ, либо ЛТ совместнос введением цисплатина (8). Суммарная доза облучения на первичнуюопухоль составляла 75 Гр., на зоны регионарного метастазирования- 55Гр. Цисплатин в дозе 40 мг/м²вводили ежедневно в течение 6 недель на протяжении всего курсаЛТ. В исследование были включены 183 больных, которые получалихимиолучевое лечение (ХЛЛ) и 186 пациенток, которым проводилитолько ЛТ. Совместное назначение ЛТ и цитостатиков удовлетворительнопереносилось больными и значительно уменьшило частоту местногорецидивирования (16% по сравнению с 39% в группе ЛТ), что привелок значительному увеличению продолжительности жизни. Показатели3-летней выживаемости в группе ХЛЛ и ЛТ соответственно составили84% и 74% (р=0,008). Совместное применение облучения и цитостатиковуменьшило риск смерти от РШМ на 46% (таблица 1).

Таким образом, представленные данные свидетельствуюто целесообразности совместного назначения ЛТ и ХТ у больных местно-распространеннымРШМ. Трудно сказать, какой режим ХТ должен быть рекомендован.Независимо от использованных цитостатиков, ХЛЛ уменьшало рисксмертности на 40% и более по сравнению с контрольной группой.Очевидно, что гидроксимочевина значительно уступает цисплатинуи его комбинациям с другими цитостатиками в потенцировании эффектаоблучения. В связи с отсутствием данных рандомизированных исследованийо преимуществе какой-либо лекарственной комбинации для леченияэтой группы больных может быть рекомендовано еженедельное введениецисплатина в дозе 40-50 мг/м²как наименее токсичный режим.

Таблица 1.
Результаты рандомизированных исследований по совместному применениюХТ и ЛТ у больных РШМ.

Предоперационная ХТ с последующим хирургическим лечением.

Данные об эффективности предоперационной ХТ былимногообещающими с самого начала исследований. В конце 1980-х годовнесколько групп исследователей из разных стран мира (Аргентина,Австралия, Корея и Италия) представили предварительные результатыприменения платиносодержащих комбинаций у пациенток с местно-распространеннымиформами РШМ Ib2-IIIb стадий. Наблюдаемый и оцениваемый "опухолевыйответ", коррелирующий с клиническими данными, отмечен у 66,6%-89%больных. При гистологическом исследовании наиболее выраженнаярегрессия наблюдалась в опухоли на влагалищной манжетке, затемна шейке матки и в параметриях. Хотя общий, гистологически доказанныйуровень полных регрессий был достаточно низок (от 0% до 13%),частота обнаружения метастазов в лимфатические узлы после операцииу данной группы больных отмечена в 8%-33% случаев по сравнениюс 40%-80% в группах больных, не получавших неоадъювантную химиотерапию(НАХТ).

Учитывая, что агрессивность лимфодиссекции неможет быть одинаковой при всех стадиях заболевания, эти находкивсе-таки предполагают, что ХТ может оказывать влияние на лимфогенныеметастазы так же, как и на первичную опухоль. Если это действительнотак, то у больных с параметральными инфильтратами можно удалятьпотенциально резистентные очаги и, тем самым, улучшить безрецидивнуювыживаемость. Однако необходимо провести рандомизированные исследованиядля подтверждения этой безусловно заслуживающей внимания гипотезы.

В таблице 2 приведены результаты НАХТ РШМ Ib-IVaстадий, которые содержат полные данные о клиническом и гистологическомэффекте лекарственного лечения.

Интересный факт состоит в том, что достижениеклинически полной регрессии первичной опухоли шейки матки являетсяважным фактором в прогнозировании метастатического поражения регионарныхлимфоузлов. Иначе говоря, метастазы в лимфатические узлы былиобнаружены только у больных, не имеющих полной регрессии первичнойопухоли после неоадьювантной химиотерапии (НАХТ). Многофакторныйанализ, проведенный Benedetti-Panici et al. (9) показали, чтоответ на неоадъювантную химиотерапию может служить новым независимымпрогностическим фактором выживаемости, следующим за клиническойстадией, размером опухоли и вовлечением параметриев. Вопрос отом, может ли снижение частоты метастатического поражения лимфатическихузлов отражаться на улучшении выживаемости может быть разрешенпутем проведения рандомизированных исследований.

Namkoong et al. (1995) наблюдали 92 пациенткис местно-распространенным РШМ Ib, IIa и IIb стадий. Длительностьнаблюдения составила 4 года. Комбинированное лечение заключалосьв проведении предоперационной химиотерапии (винбластин/блеомицин/цисплатинкаждые 3 недели от 2 до 5 курсов) с последующей радикальной операцией.Контрольную группу составили 138 пациенток, которые были подвергнутытолько радикальной операции. Частота метастазов в лимфатическиеузлы была меньше в группе больных, получивших НАХТ, по сравнениюс группой больных, подвергшихся только оперативному вмешательству(17% против 34%, p=0.005). Частота рецидивов заболевания в группебольных, которым проводилась НАХТ, оказалась равной: 18,5% против35,5% (р=0.004), а безрецидивный период был более длительным (р=0.0067).

В исследовании Serur et al. (1997) больным Ib2стадией РШМ (опухоль более 4 см в диаметре) были проведены 3 курсаНАХТ (по схеме PVB) с последующей радикальной гистерэктомией (n=20),контрольную группу составили больные, подвергнутые только хирургическомулечению (n=32). Диаметр первичной опухоли в группе НАХТ был значительнобольше. Процент больных, получивших послеоперационную адъювантнуюлучевую или химиотерапию, в обеих группах был одинаков (65% и63% соответственно). При гистологическом исследовании обнаружено,что количество метастазов в лимфоузлы меньше в группе НАХТ (10%против 37,5%). Кроме того, реже наблюдались опухолевые эмболыв сосудах, не диагностированные параметральные инфильтраты и глубинаинвазии опухоли более 75%. Хотя НАХТ были подвергнуты больныеРШМ с более массивными опухолями, 5-летняя выживаемость в этойгруппе больных составила 80% против 68,7% в контрольной (р=0.162).

Таблица 2.
Результаты неоадьювантной ХТ РШМ.

PB = цисплатин, блеомицин-

РВМ = цисплатин, блеомицин, метотрексат-

ВОМР = блеомицин, винкристин, митомицин С, цисплатин-

VBP = винкристин, блеомицин, цисплатин-

VP = винкристин, цисплатин.

Целью проведенного нами исследования являетсяизучение возможностей оптимизации методов лечения больныхместно-распространенными формами рака шейки матки. Реальныевозможности в направлении улучшения отдаленных результатовлечения этой категории больных, на наш взгляд, скрыты в неоадъювантнойхимиотерапии. Мы располагаем опытом комплексного лечения 27больных T2bN0M0 и T2bN1M0 стадий рака шейки матки (IIb-IIIbстадии по классификации FIGO).

На I этапе всем больным проведено химиолучевоелечение, которое начиналось с лекарственной терапии (цисплатин100 мг/м² в/в капельно в 1день с предварительной гипергидратацией, блеомицин 15 мг в/вв 1,3,5,8 дни, 5-фторурацил 450 мг/м²в/в в 1 и 8 дни, циклофосфан 400 мг в/в в 1,3,5,8 дни - 2курса с трехнедельным перерывом)- на II этапе (через 3 неделипосле окончания химиотерапии) - лучевая терапия, СОД на первичнуюопухоль и зоны регионарного метастазирования 30-40 Гр- наIII этапе выполнялась радикальная операция и, при необходимости,вновь лучевая терапия до индивидуально запланированных терапевтическихдоз. Контрольную группу составили 33 пациентки с местно-распространеннымраком шейки матки (T2bN0-1M0 стадий), которые на I этапе получилипредоперационную лучевую терапию СОД на первичную опухольи зоны регионарного метастазирования 30-40 Гр. На II этапевыполнялась радикальная операция и, на III этапе, вновь лучеваятерапия до индивидуально запланированных терапевтических доз.

Средний возраст больных в основной группесоставил 44 года, в контрольной группе - 41 год. Распределениепо стадиям представлено следующим образом: IIb стадия - 21больная (77,8%), IIIb стадия - 6 больных (22,2%) в основнойгруппе против 24 больных (72,7%) и 9 больных (27,3%) соответственнов контрольной группе. В основной группе 1 пациентка (3,7%)умерла в процессе лечения от интеркурентного заболевания-3 пациенткам (11,1%) операция не выполнялась ввиду недостаточногоклинического эффекта от I и II этапов лечения, им проведенохимиолучевое лечение. Таким образом, лечение в полном объемеполучили 23 больные основной группы. Среди них стадия T2bN1M0представлена в 6 наблюдениях (26,1%), стадия T2bN0M0 - у 17больных (73,9%), в контрольной группе - 9 (27,3%) и 24 (72,7%)соответственно.

Регрессия и лечебный патоморфоз опухоли установленыу всех 23 оперированных больных основной группы и у 33 больныхконтрольной группы на основании гистологического исследованияоперационных препаратов. Полная регрессия первичной опухолиотмечена у 7 больных (26%) основной группы и у 6 больных (18,2%)контрольной группы, частичная регрессия (более 50%) - у 10больных (37%) и 9 больных (27,3%) соответственно, уменьшениеопухоли менее 50% - у 5 больных (18,5%) и 12 больных (36,3%)соответственно, без признаков патоморфоза - 1 больная (3,7%)и 6 больных (18,2%) соответственно. Полная регрессия метастазовв лимфоузлы наблюдалась у 1 больной (16,7%) основной группыи 1 больной (11,1%) контрольной группы, более 50% - у 2 (33,3%)и 1 (11,1%) больной соответственно, менее 50% - у 1(16,7)и 1 (11,1%) больной соответственно, без признаков патоморфоза- у 2 (33,3%) и у 6 (66,7%) больных соответственно.

Больным основной группы, у которых отмеченаполная регрессия опухоли, послеоперационная лучевая терапияне проводилась. Осложнения, связанные с лечением, представленыв таблице 4.

Таблица 4.
Осложнения, возникшие у больных в процессе лечения.

* - по шкале токсичности NCI-EORTC

Таким образом, представленные данные свидетельствуюто целесообразности включения неоадьювантной химиотерапии всхему рутинного лечения больных местно-распространенными формамирака шейки матки.

Список литературы:

1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., БарминаН.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в1996 году. Москва, РОНЦ РАМН, 1997.

2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinomaof the uterine cervix: current status and future directions.Semin Oncol 1994- v.21(2) (suppl 2): 43-54.

3. Minagawa Y, Kigawa J, Itamochi H. Theoutcome of radiation therapy in elderly patients with advancedcervical cancer. Int J Gyn and Obst 58(1997) 305-309.

4. Rose PG. Locally advanced cervical carcinoma:the role of chemoradiation. Semin Oncol 1994, v.21 (1): 47-53.

5. Verschraeegen C. Hematology / Oncologyclinics of North America 1999 v.13 ?1 290-303.

6. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrentcisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locallyadvanced cervical cancer. N Engl J Med 1999- 340: 1144-1153.

7. Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvicradiation with concurrent chemotherapy compared with pelvicand para-aortic radiation fr high-risk cervical cancer. NEngl J Med 1999- 340: 1175-1178.

8. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al. Cisplatin,radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiationand adjuvant hysterectomy for bulky stage Ib cervical carcinoma.N Engl J Med 1999- 340- 1154-1161.

9. Benedetti-Panici P, Greggi S, ScambiaG, et al: UCSC experience on neoadjuvant chemotherapy (NACT)& radical surgery (RS) in locally advanced cervical cancer(LACC): Multivariate analysis of prognostic factors GynecolOncol 41:212, 1994.