Акушерство и гинекология химиотерапия диссеминированного рака яичников

Системная лекарственная терапия является неотъемлемойсоставной частью лечебного процесса для подавляющего большинствабольных, страдающих раком яичников. Практически только в случаевысокодифференцированных (G1) опухолей IA,B стадий можно ограничитьсятолько оперативным вмешательством, которое обеспечивает 5-летнюювыживаемость, равную 90% и более (табл. 2). При ранних стадияхс признаками высокого риска рецидивирования у 35-60% больных послеоперативного лечения развиваются рецидивы. Таким образом, системнаялекарственная терапия показана всем больным, начиная с IC стадии,а при высоком риске рецидивирования адъювантная химиотерапия должнапроводиться даже при самых ранних (IA,B) стадиях болезни (1,2).Критерии оценки риска рецидивирования представлены в табл. 1.

Таблица 1.
Критерии оценки риска рецидивирования у больных раком яичников.

Низкий риск рецидивированияВысокий риск рецидивирования
Степень дифференцировки 1 и 2Степень дифференцировки 3
Капсула интактнаКапсула вовлечена в опухолевый процесс
Отсутствие опухоли на наружной поверхности яичникаНаличие опухоли на наружной поверхности яичника
Отрицательный цитологический результат в биоптатах с брюшиныПоложительный цитологический результат в биоптатах с брюшины
Асцит отсутствуетАсцит имеется

Видео: Лечение рака яичников в Израиле

При наличии хотя бы одного из перечисленных вышепризнаков высокого риска процесс должен рассматриваться как прогностическинеблагоприятный. Кроме того, известно, что с неблагоприятным прогнозомассоциируются серозные аденокарциномы- эндометриоидные опухолиимеют лучший прогноз, а муцинозные и светлоклеточные занимаютпромежуточное положение. Таким образом, больным с IA,B стадиямипри наличии хотя бы одного признака неблагоприятного прогнозапоказано проведение адъювантной химиотерапии.

На практике хирурги редко ограничиваются толькооперативным вмешательством даже при самых ранних стадиях и высокойстепени дифференцировки опухоли и предпочитают "на всякий случай"проводить профилактическую химиотерапию даже больным с благоприятнымпрогнозом, так как чаще всего во время операции не производятсябиопсия забрюшинных лимфоузлов, не выполняются биопсии брюшиныи смывы с нее, что не позволяет правильно стадировать опухолевыйпроцесс (3,4).

Значение производных платины

Сегодня известны около двух десятков препаратов,обладающих активностью при раке яичников. Одним из наиболее эффективныхцитостатиков является цисплатин, составляющий сегодня основу лекарственноголечения больных раком яичников. Его эффективность равна примерно30% у ранее леченных больных и 60-70% у больных, не получавшихранее химиотерапию, при этом у 15-20% из них удается достичь полныхрегрессий, а 5-летняя выживаемость составляет 16% (7).

В качестве адъювантной химиотерапии может бытьрекомендована монотерапия цисплатином (50 мг/м21 раз в 4 недели, 6 введений), которая при низкодифференцированныхопухолях ранних стадий значительно увеличивает 5-летнюю безрецидивнуювыживаемость в сравнении с группой наблюдения и другими вариантамиадъювантного лечения (табл.2).

Таблица 2.
Результаты адъювантной химиотерапии рака яичников ранних стадий(25).

5-летняя безрецидивная выживаемость
Низкий риск рецидивирования (n=92)90%
Высокий риск рецидивирования (степень дифференцировки 3)(n=84)
  • Наблюдение
  • Цисплатин 50 мг/м2 1 разв 4 недели 6 курсов
    		• 58%
    76%
    Высокий риск рецидивирования (по другим критериям) (n=174)
  • 32Р интраперитонеально
  • цисплатин 50 мг/м2 1 разв 4 недели 6 курсов
    		• 61%
    84%

    При назначении комбинированных платиносодержащихрежимов объем химиотерапии у этой категории больных может бытьограничен 3-4 курсами. Пожилым больным в качестве адъювантнойхимиотерапии можно рекомендовать монотерапию мелфаланом (0,2 мг/кг/деньв 1-5 дни каждые 28 дней, 6 курсов) (5).

    Стандартом первой линии индукционной химиотерапии(при Iс-IV стадиях) сегодня также являются производные платиныи комбинации на их основе, которые значительно улучшили непосредственныеи отдаленные результаты лечения по сравнению с бесплатиновымирежимами, особенно у больных с небольшими размерами остаточнойопухоли (табл.3) (6).

    Таблица 3.
    Эффективность платиносодержащих и бесплатиновых режимов химиотерапиираспространенного рака яичников (26,27).

    ПараметрыИсследование GOG 22Исследование GOG 47
    L-PAM1АС2АС2РАС3
    Кол-во больных6472120107
    Объективные эффекты (полные + частичные регрессии)37%49%48%76%
    Полные регрессии20%32%26%51%
    Полные регрессии, подтвержденные морфологически--3%12%
    Продолжительность эффектов8 мес.10 мес.9 мес.15 мес.
    Средняя продолжительность жизни12 мес.14 мес.16 мес.20 мес.

    1L-PAM - мелфалан 0,2 мг/кг/деньper os в 1-5- дни каждые 4-6 недель, 10 курсов;
    2АС - доксорубицин 50 мг/м2+ циклофосфамид 500 мг/м2, в/в,каждые 3 недели, 8 курсов- 3РАС - цисплатин 50 мг/м2 + доксорубицин и циклофосфамид в дозах, аналогичныхрежиму АС, в/в, каждые 3 недели, 8 курсов.

    Таким образом, включение платиновых производныхв режимы индукционной полихимиотерапии при раке яичников являетсясегодня обязательным. С сожалением приходится констатировать,что в России нередко все еще назначаются бесплатиновые комбинации.Такое лечение не может считаться адекватным!

    Существенным недостатком первого платинового производногоцисплатина являются нефро- и нейротоксичность, а также выраженныеэметогенные свойства. Наряду с цисплатином в равной степени можетиспользоваться и платиновое производное второго поколения - карбоплатин,в спектре токсичности которого преобладает миелосупрессия. Эквивалентныедозы карбоплатина (4:1 в соотношении с цисплатином) позволяютобеспечить примерно равную эффективность при меньшей токсичности,за исключением гематологической. Расчет дозы карбоплатина с использованиемформулы Калверта (AUC 5-7) обеспечивает оптимальное соотношениеэффективности и токсичности лечения (8,9).

    Равная эффективность карбоплатина и цисплатинапри лечении эпителиальных опухолей яичников была подтвержденав нескольких рандомизированных исследованиях (табл. 4).

    Таблица 4.
    Сравнение эффективности комбинаций на основе карбоплатина и цисплатинау больных распространенным раком яичников.

    Исследование и режимЭффектив;
    ность    		Продолжи;
    тельность жизни
    Alberts (28), 342 больных
    Карбоплатин 300 мг/м2
    Циклофосфамид 600 мг/м2 1раз в 4 недели    		Клин. ПР1 - 34%
    Морф. ПР2 - 12%    		20 мес.
    Цисплатин 100 мг/м2
    Циклофосфамид 600 мг/м2    		Клин. ПР - 27%
    Морф. ПР - 7%    		17 мес.
    Ten Bokkel (29) 339 больных
    Циклофосфамид 100 мг/м2per os 14-28 дни
    Гексаметилмеламин 150 мг/м214-28 дни
    Доксорубицин 35 мг/м2 в/в1 день
    Карбоплатин 350 мг/м2 в/в1 день    		Клин. ПР - 24%107 нед.
    Циклофосфамид 100 мг/м2peros 14-28 дни
    Гексаметилмеламин 150 мг/м214-28 дни
    Доксорубицин 35 мг/м2 в/в1 день
    Цисплатин 20 мг/м2 в/в 1-5дни    		Клин. ПР - 23%108 нед.
    Pater (30) 447 больных
    Карбоплатин 300 мг/м2 1раз в 4 недели
    Циклофосфамид 600 мг/м2 1раз в 4 недели    		Морф. ПР - 13%24 мес.
    Цисплатин 75 мг/м2 1 разв 4 недели
    Циклофосфамид 600 мг/м2 1раз в 4 недели    		Морф. ПР - 18%23 мес.
    Edmondson (31) 103 больных
    Карбоплатин 150 мг/м2 1раз в 4 недели
    Циклофосфамид 1000 мг/м2 1раз в 4 недели    		-20 мес.
    Цисплатин 60 мг/м2 1 разв 4 недели
    Циклофосфамид 1000 мг/м2 1раз в 4 недели    		-27 мес.

    1клин.ПР - клинически полнаярегрессия
    2морф.ПР - морфологически полнаярегрессия

    Сегодня при проведении индукционной химиотерапиипредпочтение по-прежнему отдается комбинированным режимам. Классическимисхемами первой линии считаются СР (цисплатин+циклофосфан 75/750мг/м2) и СС (карбоплатин+циклофосфан AUC=5/750 мг/м2). Значение доксорубицина

    При проведении индукционной химиотерапии, нарядус двухкомпонентными комбинациями СР и СС, сегодня используетсяи комбинация РАС, в которую входит доксорубицин. Этот препаратбыл одним из основных компонентов "доплатиновых" режимов. Значениедоксорубицина в терапии рака яичников сегодня нельзя считать окончательноопределенным. С одной стороны, в рандомизированном исследованииGOG 52 с участием 349 больных не было выявлено каких-либо преимуществкомбинации РАС по сравнению с СР (табл. 5).

    Таблица 5.
    Эффективность комбинаций СР и САР у больных III стадией рака яичникас минимальной резидуальной болезнью (27).

    ПоказателиРАС1СР2
    Кол-во больных173176
    Ранние рецидивы1930
    Морфологические ПР45 (26%)42 (24%)

    1РАС: цисплатин 50 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфамид 500 мг/м2в/в 1 раз в 3 недели 8 курсов;
    2СР: цисплатин 50 мг/м2 + циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в 1 раз в 3 недели 8 курсов.

    С другой стороны, мета-анализ результатов четырехрандомизированных исследований с участием в общей сложности 1194больных показал, что добавление доксорубицина к платиновому производномуи алкилирующему агенту приводит к достоверному улучшению показателейвыживаемости (13). Более высокая дозовая интенсивность леченияпри назначении комбинации РАС в трех из анализировавшихся исследованийне позволила сделать однозначных выводов и рекомендовать доксорубицинв качестве обязательного компонента индукционных схем химиотерапии.В связи с высоким риском развития симптомов кардиотоксичностипрепарат не следует использовать у пожилых больных, а также упациенток с сопутствующей сердечной патологией (24).

    Значение таксанов

    Говоря о лекарственном лечении рака яичников, нельзяне остановиться на некоторых новых препаратах, среди которых наиболееизученными и широко используемыми являются таксаны и, в частности,паклитаксел (Таксол). Препарат продемонстрировал высокую противоопухолевуюактивность как у больных с рецидивами, так и у не леченных ранеебольных. Согласно результатам исследований GOG 111 и Европейско-канадскогоисследования, замена циклофосфана на паклитаксел в комбинациис цисплатином привела к увеличению частоты объективных эффектов,удлинению безрецидивной и общей выживаемости (табл. 6).

    Таблица 6.
    Эффективность паклитаксела и комбинаций с его участием при ракеяичников.



    ИсследованияКол-во больныхЭффектив;
    ность    		Время до прогр.Продолж. жизни
    GOG-111 (14)

    Несколько неожиданными стали результаты исследованияGOG-132, в котором монотерапия цисплатином не уступала по эффективностикомбинации цисплатина и паклитаксела (табл.6). Возможно, это связанос методическими особенностями анализа полученных результатов.

    Тем не менее, сегодня комбинация "цисплатин+паклитаксел"(75/175 мг/м2), наряду с режимамиСР, РАС и СС, признана стандартной для проведения индукционнойхимиотерапии при раке яичников, а ее использование в России ограничиваетсялишь высокой стоимостью лечения.

    Второе таксановое производное - доцетаксел (Таксотер)- также обладает активностью при раке яичников. В частности, эффективностьв комбинации с производными платины при проведении индукционнойтерапии составляет 74-84% (17,18). Отмечено, что комбинации свключением доцетаксела обладают меньшей нейротоксичностью. Вместес тем, сравнительные исследования, посвященные изучению преимуществтого или иного таксанового производного при раке яичников не проводились,и сегодня препаратом выбора остается паклитаксел.

    Дозовая интенсивность и продолжительность лечения

    Важным фактором успешного лечения, наряду с правильнымвыбором лекарственной комбинации, является соблюдение интенсивностихимиотерапии. Необоснованное уменьшение числа курсов и/или дозхимиопрепаратов, а также увеличение интервалов между курсами неминуемоведет к ухудшению результатов лечения.

    Ретроспективный анализ многочисленных работ показал,что с повышением доз цитостатиков в режимах комбинированной химиотерапииили дозы цисплатина при проведении монотерапии улучшаются непосредственныеи отдаленные результаты лечения. Однако, данная закономерностьбыла справедлива для дозовых режимов от 6 до 12 мг/м2/нед.или 36 мг/м2 каждые 3 недели, что значительно меньше, чем традиционноиспользуемые в клинике дозы (50-100 мг/м2 каждые 3 недели). Дальнейшее изучение этого вопросапоказало, что корреляция "доза-эффект" существует в пределах от15 до 25 мг/м2/нед. (или от 45до 75 мг/м2 1 раз в 3 недели), и дальнейшее повышение дозы неприводит к улучшению результатов лечения (19,20).

    Полученные закономерности были подтверждены результатамирандомизированных исследований GOG. В одном из них 458 пациентокбыли рандомизированы и получали либо интенсивный режим (цисплатин100 мг/м2 и циклофосфан 1000 мг/м2 1 раз в 3 недели, всего 4 курса) либо небольшие дозыэтих же препаратов (цисплатин 50 мг/м2и циклофосфан 500 мг/м2 каждые3 недели, всего 8 курсов). Таким образом, суммарные дозы препаратовв обеих группах были одинаковыми, однако, интенсивность их введениясоотносилась как 2:1. Общая эффективность лечения в группах низкихи высоких доз составила соответственно 65% и 59%, частота клиническихполных регрессий - 26% и 27% (разница статистически не достоверна)-не было выявлено также различий в продолжительности безрецидивногоинтервала и общей выживаемости (32).

    Во втором исследовании было проведено сравнениедвух дозовых режимов введения цисплатина: 50 мг/м2/нед.в течение 9 недель и 75 мг/м21 раз в 3 недели, всего 6 курсов. Таким образом, суммарная дозапрепарата была одинаковой и составляла 450 мг/м2в обеих группах, однако при еженедельном введении дозовая интенсивностьбыла выше. Анализ результатов лечения не выявил существенных различийв эффективности, в т.ч. частоте достижения морфологических полныхрегрессий, а также в продолжительности безрецидивного периодаи общей выживаемости (33).

    Что касается высокодозной химиотерапии с поддержкойстволовыми клетками, то пока не получено убедительных данных оцелесообразности использования этого метода при распространенномраке яичников.

    Соблюдение оптимальной периодичности лечения являетсяважной составной частью адекватной лекарственной терапии. Какуже указывалось выше, интервал между курсами составляет, как правило,три, реже - четыре недели. Увеличение интервала может и должнопроизводиться в соответствии с четкими медицинскими показаниями.Наиболее частой причиной увеличения промежутка между курсами являютсяпризнаки токсичности, чаще всего - сохраняющиеся к моменту началаочередного цикла нейтро- и/или тромбоцитопения, что более характернодля комбинаций с включением карбоплатина. Уместно напомнить, чтоабсолютное число нейтрофилов, равное 1,5 х 109/л, и тромбоцитов,равное 100 х 109/л, является достаточным для проведения очередногокурса лечения.

    Что касается редукции доз, то при использованиистандартных режимов эта мера, как правило не требуется, за исключениемсерьезной гематологической токсичности (нейтро- и/или тромбоцитопенияIII-IV ст.), осложненной лихорадкой и/или геморрагическим синдромом,что чаще наблюдается при использовании карбоплатина в дозах AUC=6,5-7.Явления нефро- и нейротоксичности, как правило, не достигают выраженнойстепени и не требуют коррекции доз.

    С проблемой оптимальной дозовой интенсивности перекликаетсяи вопрос о рациональной продолжительности лечения и оптимальныхсроках начала химиотерапии после циторедуктивной операции. Следуетсразу сказать, что сегодня в этом вопросе нет единого мнения.Считается, что минимальный объем лечения, достаточный для элиминациичувствительного опухолевого клона, составляет 6 курсов. Как правило,уже к 4-ому курсу химиотерапии удается достичь максимального противоопухолевогоэффекта, в том числе и нормализации СА-125, после этого проводятся2 консолидирующих цикла (5, 24).

    Наряду с этим, согласно данным ретроспективногоанализа, более продолжительное лечение обеспечивало лучшую выживаемость:продолжительность жизни была равна 30 и 15 мес. при проведении12 и 6 курсов химиотерапии соответственно (21). Правда, пока этиданные не подтверждены современными рандомизированными исследованиями.

    Как бы там ни было, в каждом конкретном случаетребуется индивидуальный подход. Например, если лечебный эффектнарастает от курса к курсу, а полная регрессия с нормализациеймаркера СА-125 к 6-ому циклу еще не достигнута, объем леченияможет быть расширен до 8 и даже 10 курсов лечения при условииприемлемой токсичности. Наоборот, если лечебный эффект оцениваетсятолько как стабилизация, то увеличивать объем лечения свыше 6курсов нецелесообразно, так как это приведет исключительно к усилениютоксичности. В этом случае лечение следует прекратить до появленияпризнаков прогрессирования или сразу же перейти ко второй линиихимиотерапии.

    Монохимиотерапия или полихимиотерапия?



    Сегодня при проведении индукционной химиотерапиипредпочтение по-прежнему отдается комбинированным режимам. В 1991г. на основании данных рандомизированных исследований AdvancedOvarian Cancer Trialists Group сделала вывод о преимуществе цисплатинав комбинации перед монотерапией в тех же дозах (34). Это согласуетсяи с нашими представлениями об опухоли как о гетерогенной системе,различные клоны которой могут быть чувствительны к различным цитостатикам.

    Однако, если предположить, что опухоль более чувствительнак какому-то одному компоненту комбинации, например, платиновомупроизводному, становится очевидным, что остальные препараты, всилу суммирования побочных эффектов, делают лечение более токсичными вынуждают снижать дозу наиболее активного компонента. В последниегоды это предположение находит подтверждение в некоторых сравнительныхисследованиях, в которых монорежимы с использованием производныхплатины, если и не обеспечивали более высокие результаты лечения,то, как правило, не уступали комбинациям цитостатиков, обладаяв большинстве случаев лучшей переносимостью. Выше мы уже упоминалиисследование GOG-132, в котором монотерапия цисплатином в дозе100 мг/м2 не уступала по эффективностикомбинации "паклитаксел+цисплатин" 135/75 мг/м2. В рандомизированном исследовании ICON-2 с участием1536 больных сравнивалась эффективность монотерапии карбоплатином(AUC 5 и более) и режима РАС (50/50/500 мг/м2):время до прогрессирования (15,5 и 17,0 мес. соответственно) ипродолжительность жизни (33 мес. в обеих группах) существенноне различались (10). В исследовании GIGOG комбинированные режимыСР и РАС хотя и продемонстрировали достоверно лучшие непосредственныерезультаты, различия в выживаемости не достигли статистическойдостоверности (табл. 7)/

    Таблица 7.
    Сравнение эффективности СР и РАС и монотерапии цисплатином (35).

    РежимКол-во больныхПолные регрессии (%)Общая эффектив;
    ность (%)    		5-летняя выжива;
    емость (%)
    Цисплатин17317%*67%*16%
    СР18128%*76%*21%
    РАС17530%*87%*29%

    *разница статистически достоверна

    Видео: ЭКО с донорскими яйцеклетками - способ лечения бесплодия

    Различия в дозовой интенсивности введения отдельныхпрепаратов в этих исследованиях пока не позволяют сделать окончательныйвывод в пользу монорежимов.

    Таким образом, для проведения индукционной химиотерапии при ракеяичников сегодня могут быть рекомендованы следующие режимы:

    • цисплатин+циклофосфан 75/750 мг/м21 раз в 3 недели;
    • карбоплатин+циклофосфан (AUC-5)/750 мг/м21 раз в 3 недели;
    • цислофосфан+доксорубицин+цисплатин 500/50/50 мг/м2 1 раз в 3 недели;
    • цисплатин+паклитаксел 75/175 мг/м21 раз в 3 недели;

    в отдельных клинических ситуациях могут использоваться такжемонорежимы:

    • карбоплатин (АUC 5-7) 1 раз в 3 недели;
    • цисплатин 100 мг/м2 1 разв три недели или 50 мг/м2 еженедельно.

    Правильный выбор лекарственного режима и соблюдениеосновных принципов проведения химиотерапии позволяют сегодня достичьобъективных противоопухолевых эффектов у 70-80% больных со среднейпродолжительностью ремиссии 12 мес.

    Список литературы:

    1. Young RC, Wiaton LA, Elleaberg SS, et al. NEJM 322: 1021,1990.

    Видео: Рак шейки матки - Урология нового века - передача 6

    2. Trimbos JB, Schueler JA, van der Burg M, et al. Cancer 67:597, 1991.

    3. Munoz KA, Harlan IC, Trimble EL. Proc ASCO 15: 279, 1996.

    4. Petignat P, Vajda D, Joris F, Obrist R. Proc ASCO 17: 354a,1998.

    5. Тюляндин С.А. Рак яичников. М.: 1996, 63 с.

    6. Neijt JP. ASCO Educational Book 1994, pp 214-220.

    7. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia. Lancet,1987, 2: 323-359.

    8. Alberts DS, Green S, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol, 1992,10: 716-720.

    9. Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G, et al. J Clin Oncol, 1992,10: 718-722.

    10. The ICON Collaborators. The Lancet, 1998- 352: 1571-1576.

    11. Muggia FM, Braly PS, Brady MF. Proc ASCO, 1997- 16: abstr.1257.

    12. Bolis G, Favalli G, Danesees S, et al. J Clin Oncol, 1997-15 : 1938-1944.

    13. A`Hern RP, Gore ME. J Clin Oncol, 1995- 13:726-732.

    14. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. NEJM, 1996- 334:1-6.

    15. Piccart M, Bertelsen K, Stuart G, et al. Proc. ASCO, 1997-16: abstr.1258.

    16. Stuart G, Bertelsen K, Mangioni C, et al. Proc. ASCO, 1998-17: abstr. 1394.

    17. Gorbounova V, Khokhlova S, Orel N, et al. Proc ASCO, 2000-abstr. 1536.

    18. Kennedy AW, Markman M, Webster KD, et al. Proc ASCO, 2000,abstr. 1563.

    19. Levin L, Hryniuk W. J Clin Oncol 5: 756, 1987.

    20. Levin L, Simon R, Hryniuk W, et al. J Natl Cancer Inst 85:1732, 1993.

    21. Gershenson DM, Mitchell MF, Atkinson N. Gynecol Oncol, 1992-47: 7-13.

    22. Тюляндин С.А. Материалы конференции "Современные тенденцииразвития лекарственно терапии опухолей", Москва, 1997, 66-70.

    23. Верморкен Я. Материалы второй ежегодной конференции "Современныетенденции развития лекарственной терапии опухолей", Москва, 1998,85-88.

    24. Тюляндин С.А. Вопросы онкологии, 1999, 4, 16-20.

    25. Bolis G, Colombo N, Favalli G, et al. Proc ASCO, 1992- 11:225.

    26. Omura G, Blessing J, Ehrlich C, et al. Cancer, 1986- 57:1725-1730.

    27. Omura GA, Bundy BA, Berek JS, et al. J Clin Oncol 1989- 7:457-465.

    28. Alberts DS, Green SJ, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol 1992-10: 706-717.

    29. Ten Bokkel Huinick WW, van der Burg MEL, van Oosterom AT,et al. Cancer Treat Rev 1988- 15 (Suppl B): 9-15.

    30. Pater J. Proc ASCO 1990- 9: 155.

    31. Edmondson JH, McCormack GM, Wieand HS, et al. J Natl CancerInst 1989- 81: 1500-1504.

    32. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Proc ASCO, 1992-11: 226.

    33. Colombo N, Pitelli M, Parma G, et al. Proc ASCO, 1993- 12:255.

    34. Oxford textbook of oncology. Ed. By M. Peckham, HM Pinedoand U. Veronesi. 1995, vol. 2, 1293-1308.

    35. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia.Lancet, 1987- 2: 353-9.


    Похожее