Онкология-

Г.М.Мид

Royal South Hants Hospital, Southampton, UK

источник RosOncoWeb.Ru

Вступление.

За период 1975-90 гг. произошло существенное увеличение выживаемостибольных метастатическими герминогенными опухолями. С ростом числаизлеченных больных стала очевидной необходимость проведения большихрандомизированных исследований для получения статистически значимыхрезультатов. В течение 90-х гг. British Medical Research Council(MRC) и European Organisation for Research into the Treatmentof Cancer (EORTC) тесно сотрудничали в проведении совместных исследованийу больных герминогенными опухолями. Одним из примеров этого сотрудничестваявляется создание International Germ Cell Cancer Collaborativeдля разработки новой прогностической классификации больных с метастатическимпроцессом. В каждом проводимом совместном исследовании определяласьорганизация, отвечающая за ее проведение, сбор, анализ и публикациюрезультатов. Данная работа представляет результаты крупнейшихрандомизированных исследований, проведенных в последнее время.

1) Сравнение BEP (блеомицин, этопозид, цисплатин) и BEC (блеомицин,этопозид, карбоплатин) у больных герминогенными опухолями с хорошимпрогнозом. (Horwich A. et al J Clin Oncol 1997 15 1844-1852)

Обоснование исследования:

1. Замена цисплатина на карбоплатин в комбинации BEP при лечениибольных герминогенными опухолями с хорошим прогнозом, по даннымRoyal Marsden, не привело к ухудшению результатов терапии.

2. Карбоплатин обладает меньшей токсичностью и лучшей переносимостьюпо сравнению с цисплатином, что делает возможным проведение леченияв амбулаторных условиях.

3. В тот период в США проводилось рандомизированное исследование,сравнивавшее комбинации цисплатин+этопозид и карбоплатин+этопозиду больных с хорошим прогнозом. В этом исследовании карбоплатинназначался в дозе 400 мг/м2 каждые 4 недели.

4. Даже если применение карбоплатина несколько увеличит числобольных с прогрессированием, считалось, что их легко можно излечитьназначением цисплатина.

5. Целью исследования было выявить статистически достоверно разницув 8-10% безрецидивной выживаемости между двумя видами лечения.

Исследование BEP и BEC при хорошем прогнозе несеминомы.

Сроки выполнения: сентябрь 1989 - май 1993.
В исследование включено 598 больных, рандомизированных в 10 странах.
Доза блеомицина составляла 30 мг каждые 3 недели.
Курсовая доза этопозида составляла 360 мг/м2.

Несеминома, хороший прогноз (598 больных)

Рандомизация
Карбоплатин AUC 5 Этопозид 120 мг/м² 1-3 дни Блеомицин 30 мг	Цисплатин 50 мг/м²1,2 дни или 20 мг/м² 1-5дни Этопозид 120 мг/м² 1-3 дни Блеомицин 30 мг

Проводили 4 курса лечения каждые 3 недели

Результаты исследования

BEC существенно проигрывает BEP с точки зрения безрецидивнойи общей выживаемости.
Больные с прогрессированием после BEC плохо отвечали на лечениес включением цисплатина.
BEC обладает лучшей переносимостью.

	BEP	BEC
Одногодичная безрецидивная выживаемость (1 год)	91%	77%
3-летняя общая выживаемость	97%	90%
Число умерших больных	10	27

Выводы

Комбинация BEP демонстрирует высокие результаты лечения больныхнесеминомными опухолями с хорошим прогнозом, несмотря на низкиедозы блеомицина.
Карбоплатин не может быть использован для лечения больныхнесеминомой.

2) Рандомизированное исследование BOP/VIP-B и BEP у больныхнесеминомными опухолями с плохим прогнозом (Kaye et al J ClinOncol 1998 16 692-701)

Обоснование исследования:

Недостаточная эффективность BEP у этой группы больных: только40-60% больных достигают излечения.
BOP -VIP-B - новая комбинация, использующая на первом этапевысокие дозы цисплатина, винкристина и блеомицина с последующимназначением каждые 3 недели комбинации с включением ифосфамидасовместно с цисплатином, этопозидом и блеомицином.
Одновременно в США проводилось исследование, сравнивающеекомбинации BEP и VIP.

BEP и BOP-VIP-B при несеминомах с плохим прогнозом

Сроки выполнения: май 1990 - июнь 1994.
Включены 380 больных их 10 стран.
Согласно критериям IGCCC, у 61% имелся плохой прогноз, у всехостальных - умеренный.
Курсовая доза этопозида составила в комбинации BEP 500 мг/м²,а блеомицина 360 мг.

Несеминомы, плохой прогноз (380 больных)

Рандомизация
BEP x 4, EP x 2	BOP/VIP-B x 6

Результаты

BEP и BOP/VIP-B одинаково эффективны.
BOP/VIP-B - более токсичная комбинация, поэтому BEP остаетсястандартной терапией.

	BEP	BOP/VIP-B
Безрецидивная выживаемость	60%	53%
Общая выживаемость	Одинакова
Число умерших	46	55

Заключение

BEP (этопозид 500 мг/м² за курси блеомицин 360 мг суммарно) остается стандартной терапией принесеминомной опухоли с умеренным или плохим прогнозом.

3) Филграстим (Г-КСФ, Нейпоген) у больных несеминомными опухолямис плохим прогнозом.Fossa SD et al J Clin Oncol 1998 16 716-724

Обоснование исследования

При проведении лечения комбинацией BOP/VIP-B серьезная гематологическаятоксичность заставляла прибегать к снижению дозы (у 40% больных)или задержке очередного курса лечения (20%).
Интенсивность проведения химиотерапии является необходимойсоставляющей успешного лечения.
Г-КСФ получили 50% больных, лечившихся комбинаций BEP илиBOP/VIP-B.

Рандомизированная оценка значения филграстима

Сроки проведения: май 1990 - июнь 1994.
Рандомизированы 263 больных.

BEP vs BOP/VIP-B

Рандомизация
Филграстим	Без филграстима

Результаты

При назначении филграстима удалось повысить интенсивностьпроведения химиотерапии.
Назначение филграстима привело к уменьшению частоты нейтропеническойлихорадки и смерти, ею обусловленной, у больных, получавшихBOP/VIP-B, и, в меньшей степени, у тех, кто получал BEP.
Учитывая, что эффективность BEP и BOP/VIP-B эквивалентна,был сделан вывод о нецелесообразности рутинного назначения филграстимабольным, получающим BEP.

4) Влияние квалификации учреждения, проводящего химиотерапию,на результаты лечения больных несеминомными опухолями с плохимпрогнозом.Collette L at al JNCI 1999 91 839-846

Обоснование исследования

380 больных из 10 стран и 49 институтов получали лечения комбинациямиBEP и BEP/VIP-B.
Это исследование анализировало результаты лечения в зависимостиот институтов, участвующих в исследовании, и числа больных,которое они включили в исследование.

Результаты

Исследование продолжалось 4 года.

	Число включенных больных
	<5	>5
2 летняя безрецидивная выживаемость	38%	55%
2-летняя общая выживаемость	62%	77%
Выполнение циторедуктивных операций	52%	65%
Обнаружение жизнеспособной опухоли в удаленных узлах	23%	12%
Смерть на фоне проведения химиотерапии	13%	6%

Заключение

Ретроспективность проведенного анализа требует осторожнойинтерпретации.
Очевидно, что институты, включившие меньшее число больных,демонстрируют худшее качество химиотерапии, осуществляют менеечисло оперативных вмешательств, имеют большее число погибшихпри проведении лечения, и все это вместе существенно ухудшаетбезрецидивную и общую выживаемость.

5) BEP x 3 и BEP x 4 при несеминомах с хорошим прогнозом(deWit et al Proc ASCO 1999 Abstract 1187)

Обоснование исследования

Ранее проведенное в США исследование показало, что уменьшениечисла курсов химиотерапии комбинацией BEP с 4 до 3 не приводитк ухудшению результатов лечения у больных с хорошим прогнозом.В это исследование были включены лишь 180 больных, что не позволилостатистически зафиксировать имевшуюся возможно разницу.
В разных странах используются различные модификации BEP (вВеликобритании 3-дневный курс с курсовой дозой этопозида 360мг/м², в США и Европе 5-дневныйс курсовой дозой этопозид 500 мг/м²).

BEP 3 и BEP 4 в течение 3 или 5 дней

Сроки исследования: март 1995 - апрель 1998, рандомизированы812 больных.
Все больные получали цисплатин (100 мг/м²на курс), этопозид (500 мг/м²на курс) и блеомицин (30 мг еженедельно 9 недель).
Для отбора больных с хорошим прогнозом использовали критерииIGCCC (у 24% больных была чистая семинома).

Герминогенные опухоли с хорошим прогнозом

Рандомизация
BEP - 3 курса		BEP - 4 курса
Лечение в течение 3 дней	Лечение в течение 5 дней	Лечение в течение 3 дней	Лечение в течение 5 дней

Результаты (предварительные)

	BEP x 3	BEP x 4
2-летняя безрецидивная выживаемость	90.2%	89.2%
Общая выживаемость	97.3%	97.3%

Выводы

3 курса BEP эквивалентны по эффективности проведению 4 курсовBEP и должны быть использованы в повседневной практике.
Результаты лечения в зависимости от 3 или5-ти дневного проведенияBEP будут доложены на ASCO 2000.

Новые исследования

Для больных с хорошим прогнозом в настоящее время новые исследованияне начаты.
У больных с умеренным прогнозом оценивается эффективность стандартногоBEP и T-BEP (BEP в сочетании с паклитакселом) совместно с колоние-стимулирующимифакторами.
EORTC проводит исследование у больных с плохим прогнозом по изучениюэффективности BEP в сравнении с высокодозной химиотерапией VIPсовместно с колониестимулирующими факторами и стволовыми клеткамипериферической крови.