Акушерство и гинекология адъювантная химиотерапия рака молочной железы
Сейчас есть основание утверждать, что онкологи научились проведениюадекватного местного лечения, так как в худшем случае частотаместно-регионарных рецидивов не превышает 10% даже при ША стадииРМЖ. Но клиническая онкология еще не располагает эффективнымилекарственными средствами и схемами системного контроля заболевания,так как даже при клинически ранних операбельных формах РМЖ неменее 40% больных погибают от отдаленных метастазов, несмотряна проведенную химиотерапию или гормонотерапию.
Существуют тысячи публикаций, посвященных адъювантной химиотерапииРМЖ, порой опровергающих друг друга. Возможно, поэтому мировоеонкологическое сообщество согласилось с тем, что наиболее достовернои объективно отражает состояние и пределы химиотерапии мета-анализ(или макро-анализ) всех рандомизированных клинических испытаний,представляемый в конечном итоге в виде Общего обзора Оксфордскогоуниверситета 1 раз в 5 лет. В основном с учетом результатов этогоанализа и данных крупных многоцентровых исследований, проводимыхв рамках EORTC, NSABP, формируются 3-летние стандарты адъювантноголечения в Сан-Галлене (Швейцария), пригодные для западных стран.Очередной Обзор Оксфордского университета приходится на сентябрь2000 г., а очередные Сан-Галленовские стандарты будут принятыв феврале 2001 г. Поэтому мы пока ориентируемся на стандарты 1998г. Институт онкологии им. Н.Н. Петрова принимает участие в мета-анализеОксфордского университета в течение 15 лет (с 1985 г.), регулярнопредставляя данные почти на 1000 больных РМЖ, участвующих в различныхклинических рандомизированных испытаниях адъювантного леченияРМЖ.
Оксфордский общий обзор всех рандомизированных испытаний адъювантнойхимиотерапии, казалось бы, с предельной точностью установил активностькомбинированной химиотерапии при ранних формах РМЖ (табл.1).
Вместе с тем, многие вопросы химиотерапии остаются без ответа.Какой режим адъювантной химиотерапии является оптимальным на сегодняшнийдень? Какими способами можно увеличить эффективность химиотерапии?Величина приемлемой токсичности адъювантной химиотерапии?
Таблица 1.
Эффективность адъювантной химиотерапии ранних стадий РМЖ по даннымОксфордского мета-анализа (Lancet, 1988).
| Пропорциональное (относительное) сокращение | ||
|---|---|---|
| Рецидивирования (%) | Смертности (%) | |
| Все возрастные группы | 23.8 | 15.2 |
| Моложе 40 лет | 37 | 27 |
| 40-49 лет | 34 | 27 |
| 50-59 лет | 22 | 14 |
| 60-69 лет | 18 | 8 |
Стандартное адъювантное системное лечениеРМЖ включает гормонотерапию и химиотерапию. Иммунотерапевтическиеподходы, включая применение вакцин, находятся все ещев стадии разработок, тем не менее, иммунотерапия можетоказаться важным компонентом адъювантного лечения ужев ближайшие годы. Основной целью адъювантной терапии являетсяизлечение или хотя бы увеличение безрецидивной и общейвыживаемости.
При метастатическом РМЖ наиболее частымобоснованием лечения является паллиативное воздействиеили предотвращение нежелательных симптомов, и эти различияв целях определяют разницу в терапевтических подходах.В результате многие клиницисты при планировании адъювантноголечения могут избрать более токсичные режимы, если считаютих более эффективными, в то время как при лечении метастатическогоРМЖ клиницисты могут избрать менее токсичное лечение,даже если оно менее эффективно в отношении измеряемыхответов на химиотерапию. И такой подход представляетсявполне оправданным, если более эффективное лечение сказываетсятолько на увеличении степени "ответа" опухоли, но не напродолжительности жизни. В адъювантных же режимах долгосрочныепоказатели (безрецидивная и общая выживаемость) являютсяединственными отправными точками, позволяющими определитьэффективность избранной терапии, и при том - для группыбольных, но не для индивидуального пациента.
Наиболее убедительным обоснованием дляприменения комбинированной химиотерапии в противовес монохимиотерапииявляется ее большая эффективность и меньшая токсичность.В самом деле, уже на первых ступенях разработок адъювантнойхимиотерапии РМЖ казалось очевидным, что одновременноеназначение двух и более препаратов, имеющих различныймеханизм действия, будет превосходить применение одиночныхагентов. Первые успехи комбинированной химиотерапии, казалосьбы, подтвердили эту гипотезу и привели к установлениюнескольких стандартных режимов лечения метастатическихи ранних форм РМЖ. Более того, недавний мета-анализ иОксфордский общий обзор также подтверждают этот взгляд.В обзоре проанализированы данные о 18000 больных РМЖ,получавших на рандомизированной основе адъювантную химиотерапиюнесколькими препаратами (обычно схема CMF и FAC) в сравнениис контролем.
Наблюдались небольшие отличия между различнымирежимами химиотерапии, хотя клинически значимого улучшенияв зависимости от той или иной схемы и режима химиотерапиис помощью мета-анализа получить почти невозможно. Причины,по которым общий обзор не обязательно идентифицирует идеальныйрежим химиотерапии, кроются в том, что мета-анализ - этопроцесс гомогенизации (приведения к однородности), в которомиспытания схожего вида лечения (химиотерапии) комбинируютсядля значительного усиления достоверности получаемых результатов(например, показателей выживаемости). Однако в обзореаприори допускается, что несколько испытуемых режимовхимиотерапии являются более или менее эквивалентными вотношении воздействия на заболевание.
Один из путей преодоления этой проблемыпредполагает оценку результатов индивидуальных клиническихиспытаний, включенных в мета-анализ. Это возможно в техслучаях, когда индивидуальные испытания достаточно крупныепо размеру. Другой прием заключается в проведении подгрупповогоанализа. Здесь также могут возникать серьезные проблемы,поскольку статистическая сила общего обзора происходитименно от большого числа исследуемых пациентов, а болеемелкий подгрупповой анализ явно ослабляет статистическуюзначимость получаемых отличий. В некоторых случаях, такихкак анализ содержащей антрациклины химиотерапии по сравнениюс химиотерапией по схеме CMF, имеется достаточное числопациентов и для подгруппового анализа, и эффект антрациклиновв адъювантной химиотерапии может быть определен с помощьюобщего обзора.
Монохимиотерапия или полихимиотерапия?
Первоначальный успех применения комбинированнойадъювантной химиотерапии способствовал стремительномуросту ее популярности в клинической практике. Однако представляетсямаловероятным, чтобы все препараты оказывались бы наиболееэффективными только в комбинированных режимах. В некоторыхслучаях, как это имеет место с трастузумабом, доклиническаяоценка и тестирование свидетельствуют о заметных преимуществахи большей пользе препарата при одновременном назначениис химиопрепаратами. Но для наиболее часто применяемыххимиотерапевтических препаратов имеются лишь малоубедительныедоклинические доказательства в пользу комбинированныхрежимов (Baselga,1998). К примеру, в двух последних клиническихиспытаниях адъювантного таксола (проекты CALGB-9344, NSABP-B28)показано, что нельзя полагаться на его применение в комбинированномрежиме. С другой стороны, из-за значительной активностикомбинации "болюсного" введения доксорубицина и 3-часовойинфузии таксола во II-ой фазе клинических испытаний ужепредпринята III-я фаза испытаний для сравнения комбинированноголечения с последовательным введением одиночных препаратов(Gianni, 1995- Dombrenovsky, 1995).
В только что законченном проспективномрандомизированном испытании группы ECOG 1193, сравнившемкомбинированное лечение доксорубицином и таксолом с последовательнымприменением этих препаратов (как одиночных агентов), невыявлено каких либо значимых преимуществ при одновременномприменении этих препаратов (Sledge, 1997). Правда, в испытаниевключались только больные метастатическим РМЖ. Проводимыесейчас адъювантные испытания, тестирующие таксаны (таксотер,таксол) в комбинации с доксорубицином или эпирубицином,должны ответить на этот вопрос. Учитывая данные испытанияECOG и ряда других исследований, может вполне оказаться,что последовательное применение (по крайней мере, некоторыхпрепаратов) может приносить такую же пользу в отдаленнойперспективе, как и одновременное комбинированное лечение,но с минимальной токсичностью (Joensuu, 1998). Таким образом,бытующее мнение о том, что адъювантная химиотерапия должнабыть всегда комбинированной не всегда оправдано. Во многихслучаях (особенно при разработке новых лекарственных препаратов)может оказаться, что "последовательное" адъювантное лечениепредпочтительнее благодаря меньшей токсичности и, возможно,большей эффективности.
Роль антрациклинов в адъювантной химиотерапии
Обще признано, что классическая схемахимиотерапии CMF является базовой в адъювантном леченииоперабельных форм РМЖ. В попытках получить дополнительныйлечебный эффект происходит периодическая замена в этойсхеме одних препаратов другими, потенциально более активными.Одним из таких препаратов оказался доксорубицин последоказанной его высокой эффективности при метастатическомРМЖ. Первые испытания доксорубицина нередко основывалисьна умеренных дозах препарата. Тем не менее, они смоглипродемонстрировать преимущество адъювантного примененияпрепарата, в особенности в подгруппах высокого риска рецидива(Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991- Bonadonna, 1995). Однакохорошо известная токсичность доксорубицина, включая алопецию,миелосупрессию и кардиомиопатию, вызывает определеннуюозабоченность клиницистов и продолжающиеся споры в отношениипоказателя "риск-польза".
В Оксфордском общем обзоре за 1995 г.(опубликованном в 1998 г.) в 11 клинических испытаниях,включавших 6000 больных с операбельными стадиями РМЖ,прослеженных от 5 до 10 лет, проведена сравнительная оценкарежима CMF с режимами, содержащими антрациклины. В целомотмечено 12% сокращение ежегодного риска рецидива и смертностисреди больных, леченных антрациклинами, но абсолютныеотличия составили лишь 3%. Из-за специфической токсичностиантрациклинов их применение все еще остается предметомдебатов при ранних стадиях РМЖ. Надо сразу же оговориться,что в западной литературе (в частности в Оксфорде) к раннимстадиям РМЖ относят все операбельные формы. Для клиницистовсуществует несколько путей решения этой дилеммы. Еслитолько стоимость препаратов является главной проблемой,тогда проведение 4-6 курсов, включающих доксорубицин (схемыАС или FAC), представляется вполне резонным, посколькуих стоимость меньше или равна цене CMF. Если минимальнаятоксичность и для врача и для пациента является первостепеннойцелью, тогда следует выделить подгруппу больных, имеющихнаибольшую пользу от применения антрациклинов, и подгруппус минимальным эффектом. В последней подгруппе, по мнениюFisher (1996), может быть применена схема CMF.
Каким образом можно идентифицироватьтакие подгруппы? Наиболее простой путь основывается научете традиционных прогностических факторов: состояниелимфатических узлов, размер опухоли, гистологическая степеньзлокачественности по Bloom-Richardson или Ellis, уровеньэкспрессии гормональных рецепторов (ЭР, ПР). Имея подобнуюинформацию, несложно определить группу высокого рискарецидива заболевания, выигрывающую от адъювантной терапииантрациклинами, и группу низкого риска с благоприятнымдолгосрочным прогнозом. В этой ситуации, к примеру, уженщин с маленькими рецептор-положительными (ЭР+, ПР+)опухолями без метастазов в лимфатических узлах (Т1N0M0)может быть рекомендована адъювантная химиотерапия по схемеCMF с последующим многолетним (до 5 лет) профилактическимлечением тамоксифеном. Больные же высокого риска и, вособенности, с метастазами в регионарных лимфатическихузлах (N+) должны получать антрациклин-содержащую адъювантнуюхимиотерапию, ибо при схожем относительном сокращениирецидивирования (около 12%) здесь будет наблюдаться большееабсолютное увеличение выживаемости. В конечном итоге выделениеподгрупп с помощью теста на ген HER-2 neu позволяет ещеточнее предсказать наиболее эффективный вариант адъювантнойхимиотерапии, а также целесообразность длительного лечениятамоксифеном (Paik, 1998- Thor, 1998).
Роль таксанов
Фармакологическая разработка и получениетаксанов (таксол, таксотер) стало ключевым событием дляклинической онкологии последней декады. Учитывая их высокуюактивность и отсутствие перекрестной резистентности сдоксорубицином, эти препараты представляются весьма многообещающимии для применения в адъювантных режимах. Первые клиническиеиспытания адъювантного применения таксанов начались ещев 1993 г (Hudis, 1999). Тогда таксол последовательно добавлялик режиму АС (доксорубицин+циклофосфамид), четыре циклаАС с высокой плотностью (каждую вторую неделю), затемчетыре цикла таксола. В группе больных высокого риска(N+), получавших дополнительно таксол, наблюдалось заметноеулучшение показателей безрецидивной выживаемости.
Для того чтобы точнее определить величинуэффекта от включения таксанов в адъювантные схемы химиотерапиибыли предприняты еще ряд клинических испытаний: NSABP-B-28(более 3000 пациентов), CALGB 9344 (свыше 3000 больных).В проекте CALGB три варианта схемы АС с эскалацией дозыдоксорубицина дополнялись на рандомизированной основечетырьмя последовательными курсами таксола (Demetry, 1997).С 1994 по 1997 гг. были включены 3170 больных- пациентамс рецептор-положительными опухолями после завершения адъювантнойхимиотерапии назначался тамоксифен на 5 лет. При первомпромежуточном анализе выяснилось, что добавление таксоласокращает частоту рецидивирования на 22%, а смертность- на 26%. Публикация результатов более длительного наблюдениявсе еще ожидается, точно также как и заключительных данныхряда других клинических испытаний последовательного илиодновременного применения таксанов. Однако уже сейчасясно, что увеличение выживаемости благодаря дополнительномуприменению таксанов является особенно значимым для больныхс высоким риском рецидива.
Значение эскалации дозы
Адъювантная терапия, основанная на высокодознойхимиотерапии с трансплантацией костного мозга или стволовыхклеток, остается дискутабельным исследовательским направлениемдаже у больных с высоким риском. При этом делаются попыткипровести раздельный анализ для групп пациентов с 10 иболее метастатическими узлами, 4 и более "позитивными"лимфоузлами, для больных с опухолями, превышающими 5 см,или с воспалительными формами РМЖ. Сторонники высокодознойхимиотерапии мотивируют ее использование гипотетическимпредставлением о ее исцеляющем радикальном цитотоксическомэффекте с минимальной остаточной опухолевой массой илидаже ее отсутствием. Однако многообещающие результатыI-II фаз испытаний высокодозной химиотерапии пока не подтверждаютсяв относительно крупных рандомизированных испытаниях заисключением, разве, небольшого исследования из ЮАР (Bezwoda,1999). В испытаниях, проверяющих обычную химиотерапиюс последующими одним-двумя курсами высокодозной терапиис поддержкой аутологичными стволовыми клетками, пока неполучено явного улучшения показателей выживаемости, хотясроки наблюдения за больными еще недостаточны для объективногоанализа (Rodenhuis, 1998- Hortobagyi, 1998- Peters, 1999-Stadtmuer, 1999).
Значение режимов дозовой "плотности"
Назначение множественных курсов адъювантнойхимиотерапии может быть более активным, если интервалымежду отдельными курсами сократить. Этот вариант интенсификациихимиотерапии определяется как дозовая "плотность" (dosedensity). Очень важно, что положительный эффект от интенсификациидозы в этом случае не связан с увеличением дозы. Та жесуммарная доза препаратов "подводится" за более короткийсрок. В модели "дозовой плотности" предполагается, чтоцитотоксическая химиотерапия остается постоянной. Поэтому,при каждом цикле химиотерапии уничтожается строго определеннаяпропорция чувствительных к препарату опухолевых клеток(Wilcox, 1965). Следовательно, даже после 99%эффективноголечения остается 1% выживших клеток, чувствительных кданной химиотерапии. Как полагает Norton (1977), еслиопухолевый рост не возобновляется, тогда один курс леченияприводит к уменьшению числа чувствительных к химиотерапииклеток с 10 млн. до 100 тыс. Два цикла лечения уменьшаютчисло выживших клеток до 1000 и т.д. Эта модель как быне допускает возможности полного излечения после однократногоприменения даже сверх эффективного препарата. Она скореепредполагает необходимость проведения многократных курсовхимиотерапии, необходимых для улучшения исхода заболеванияили, по крайней мере, значительной отсрочки отдаленногометастазирования.
После серии пилотных испытаний терапияпо принципу большей "плотности" дозы проверяется в несколькихпроспективных исследованиях Ш фазы (Hudis, 1999). В испытанииSWOG 9313 сравнивается последовательное применение доксорубицинаи циклофосфамида с одновременным введением препаратов.В испытании CALGB 9471 сравниваются две схемы адъювантноголечения больных РМЖ (N+): 4 курса химиотерапии по схемеАС с последующим назначением 4 курсов таксола (1 гр.)и 2 гр., в которой проводится последовательное применениеэтих же препаратов (доксорубицин R таксол R циклофосфамид).В исследование планируется включить свыше 2000 пациентов.При этом в пределах каждой группы больные по рандомизациибудут получать адъювантную химиотерапию с большей (каждые2 недели) или меньшей (каждые 3 недели) "плотностью".Эта серия крупных исследований должна дать ответ на вопрос,является ли принцип большей "плотности" дозы оправданнымпри проведении адъювантной химиотерапии.
Будущие направления адъювантного лечения
Разработка эффективной иммунотерапиис использованием рекомбинантных человеческих моноклональныхантител, направленных против HER-2 рецептора (препараттрастузумаб или герцептин), - один из примеров новейшихподходов к лечению РМЖ (Baselga, 1996-Cobleigh, 1999).Комбинация трастузумаба с некоторыми химиопрепаратами(доксорубицин, таксол) характеризовалась синергизмом эффектав предклинических испытаниях, что подтвердилось и в рандомизированныхклинических исследованиях (Baselga, 1998- Slamon, 1998-Norton, 1999). Применение трастузумаба в комбинации стаксолом или схемой АС явно увеличивает частоту объективныхответов и продолжительность ремиссии в сравнении с однойклассической химиотерапией. К сожалению, комбинированноеприменение трастузумаба и доксорубицина ассоциировалосьтакже и с выраженной кардиотоксичностью (Hudis, 1998).Поэтому, применение трастузумаба в сочетании с доксорубициномв адъювантных режимах едва ли окажется оптимальным. Вто же время исследование такой комбинации с антрациклинамис минимальным кардиотоксическим эффектом (например, липосомальнаяформа доксорубицина) может оказаться полезным для будущихтерапевтических подходов. В настоящее время начинаютсяклинические испытания адъювантного применения трастузумаба,назначаемого одновременно с таксанами или после таксанов(Hudis, 2000).
Значительная частота отдаленного метастазированияв различные сроки после адъювантной химиотерапии (особенноу больных высокого риска) свидетельствует о неспособностисовременной химиотерапии "искоренить" все микрометастазы.Другими словами, практикуемая в настоящее время химиотерапияявляется, как правило, эффективной для циторедукции. Поэтомунеобходимо какое то дополнительное эффективное лечениемикроскопически "остаточного" (residual) заболевания.У некоторых больных с рецептор-положительными опухолями(ЭР+) продолжительное (до 5 лет) применение тамоксифенаможет реализовать эту задачу. Некоторые авторы (Schrama,1999) полагают, что такое неспецифическое лечение какприменение дополнительно к химиотерапии колоние-стимулирующегофактора GMCSF способствует развитию эффективного клеточногоиммунного ответа против резидуальных опухолевых клеток.Явный прогресс в представлении о молекулярных механизмахклеточного иммунного ответа будет использован в разработкеиммунологических методов лечения минимального остаточногозаболевания в ближайшие годы. В дополнение к этому, увеличивающиесявозможности ингибиции ангиогенеза или блокирования механизмовлокальной опухолевой инвазии (например, с помощью ингибиторовметаллопротеиназы) также могут быть использованы для предотвращенияопухолевой прогрессии и рецидивирования после проведеннойхимиотерапии.
Резюме
Адъювантная химиотерапия оказалась наиболеезначимым достижением в лечении больных ранними стадиямирака молочной железы, а ее оптимальное применение можетспасти многие жизни. Получены первые сведения о заметномулучшении результатов лечения при добавлении таксановк стандартной терапии доксорубицином в комбинации с циклофосфамидом.Точно также высокая активность трастузумаба (герцептина)при метастатическом РМЖ свидетельствует о перспективеприменения препарата для улучшения и адъювантного лечения.Новые химиотерапевтические агенты, проверяемые сейчаспри метастатическом РМЖ, могут в недалеком будущем занятьместо в более эффективном адъювантном лечении.
Информация, в которой крайне заинтересованасейчас клиническая онкология, касается увеличения ролипрогностических и предсказывающих факторов в планированиикак общей стратегии лечения, так и выборе отдельных компонентовтерапии, а также манипуляции с дозами химиопрепаратови схемами лечения.
Список литературы:
1. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., МоисеенкоВ.М. Минимальный рак молочной железы//СПб.-Гиппократ.-1992.-240с.
2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. Theresults of periodic one-view mammography screening ina randomized controlled trial in Sweden//Screening forbreast cancer/Ed.by N.Day and A.Miller.-Toronto.- 1988.-P.39-44.
3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al.The natural history of breast carcinoma: what have welearned from screening?//Cancer.-1999.-Vol. 86.-P. 449-462.
4. Early Breast cancer Trialists CollaborativeGroup: Polychemotherapy for early breast cancer- An overviewof the randomized trials.Lancet.-1998.-Vol.-352.-P.930-942.
Видео: Рак молочной железы 4 стадии - отзывы Пасека Савина
5. Cannellos G. Cyclical combinationchemotherapy for advanced breast cancer. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.
6. Baselga J., Norton L. Recombinanthumanized anti-HER-2 antibody (Herceptin) enhances theantitumor activity of paclitaxel and doxorubicin againstHER-2/neu overexpressing human breast cancer xenografts.Cancer Res.-1998.-Vol.-58.-P.2825-2831.
7. Gianni L., Munzone L., Capri G. etal. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination withbolus doxorubicin in women with untreated metastatic breastcancer: High antitumor efficacy and cardiac effects ina dose finding and sequence-finding study. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P.2688-2699.
8. Dombernowsky P., Gehl J., BoesgaardM. et al. Treatment of metastatic breast cancer with paclitaxeland doxorubicin//Semin Oncol.-1995.-Vol. 22.-P. 13-17.
9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. etal. Phase III trial of doxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin+ paclitaxel as first-line therapy for metastatic breastcancer: An intergroup trial//Proc Am Soc Clin Oncol 16:1a,1997 (abstr 2).
10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M.et al. Combination chemotherapy versus single-agent therapyas first- and second-line treatment in metastatic breastcancer: A prospective randomized trial//J Clin Oncol.-1998.-Vol.16.-P. 3720-3730.
11. Fisher B., Redmond C., WickerhamD.L. et al. Doxorubicin-containing regimens for the treatmentof stage II breast cancer: The National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project experience// J Clin Oncol.-1989.-Vol.7.-P.572-582.
12. Fisher B., Brown A.M., Dimitrov N.V.et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide withand without interval reinduction therapy compared with6 months of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracilin positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsivetumors. Results from the National Surgical Adjuvant Breastand Bowel Project B-15//J Clin Oncol.-1990.-Vol. 8.-P.1483-1496.
13. Buzzoni R., Bonadonna G., ValagussaP. et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin pluscyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in thetreatment of resectable breast cancer with more than threeaxillary lymph nodes//J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.
14. Bonadonna G., Zambette M., ValagussaP. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimensin breast cancer with more than three positive nodes//JAMA.-1995.-Vol.273.-P.542-547.
15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E.et al. Sequential methotrexate and fluorouracil for thetreatment of node-negative breast cancer patients withestrogen receptor-negative tumors: Eight-year resultsfrom the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel ProjectB-13 and first report of findings from NSABP B-19 comparingmethotrexate and fluorouracil with conventional cyclophosphamide,methotrexate, and fluorouracil//J Clin Oncol.-1996.-Vol.14.-P. 1982-1992.
16. Paik S., Bryant J., Park C. et al.erB-2 and response to doxorubicin in patients with axillarylymph node-positive, hormone receptor-negative breastcancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 30.-P. 1361-1370.
17. Thor A., Berry D., Budman D. et al.erB-2, p-53 and efficacy of adjuvant therapy in lymphnode-positive breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol.90.-P. 1346-1360.
18. Seidman A. The emerging role of paclitaxelin breast cancer therapy//Clin Cancer Res.-1995.-Vol.1.-P. 247-256.
19. Hudis C., Seidman A., Baselga J.et al. Sequential dose-dense doxorubicin, paclitaxel,and cyclophosphamide for resectable high-risk breast cancer:Feasibility and efficacy//J Clin Oncol.-1999.-Vol.-17.-P.93-100.
20. Demetri G., Berry D., Norton L. etal. Clinical outcomes of node-positive breast cancer patientstreated with dose-intensified Adriamycin/cyclophosphamidefollowed by Taxol as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB9141)//Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol. 16.-P. 143(abstr 503).
21. Henderson I., Berry D., Demetri G.et al. Improved disease-free (dfs) and overall survival(os) from the addition of sequential paclitaxel (t) butnot from the escalation of doxorubicin (a) dose levelin the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positiveprimary breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol.17.-P. 101a (abstr 390a).
22. Rodenhuis S., Richel D., van derWall E. et al. Randomised trial of high-dose chemotherapyand haemopoetic progenitor-cell support in operable breastcancer with extensive axillary lymph node involvement//Lancet.-1998.-Vol.352.-P. 515-521.
23. Hortobagyi G., Buzdar A., ChamplinR. et al. Lack of efficacy of adjuvant high-dose tandemcombination chemotherapy for high-risk primary breastcancer: A randomized trial//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol.18.-P. 123a (abstr 471).
24. Peters W., Rosner G., VredenburghJ. et al. A prospective, randomized comparison of twodoses of combination alkylating agents as consolidationafter CAF in high-risk primary breast cancer involvingten of more axillary lymph nodes: Preliminary resultsof CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13.// Proc Am Soc ClinOncol.-1999.-Vol. 18.-P. 1a (abstr 2).
25. The Scandinavian Breast Cancer StudyGroup: Results from a randomized adjuvant breast cancerstudy with high dose chemotherapy with CTCb supportedby autologous bone marrow stem cells versus dose escalatedand tailored FEC therapy//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P. 2a (abstr 3).
26. Stadmauer E., O`Neil A., GoldsteinL. et al. Phase III randomized trial of high-dose chemotherapyand stem cell support shows no difference in overall orsevere toxicity compared to maintenance chemotherapy withcyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil forwomen with metastatic breast cancer who are respondingto conventional induction chemotherapy: The PhiladelphiaIntergroup Study//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P.1a (abstr 1).
27. Wilcox W.S., Griswold D.P., LasterW.R. Jr. et al. Experimental evaluation of potential anticanceragents:XVII. Kinetics of growth and regression after treatmentof certain solid tumors//Cancer Chemotherapy Rep.-1965.-Vol.47.-P. 27-39.
28. Norton L., Simon R. Tumor size, sensitivityof therapy, and design of treatment schedules//CancerTreat Rep.-1977.-Vol. 61.-P. 1307-1315.
29. Fisher B., Anderson S.,WickerhamD. et al. Increased intensification and total dose ofcyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimenfor the treatment of primary breast cancer: Findings fromNational Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22//JClin Oncol.-1997.-Vol.15.-P. 1858-1869.
30. Fisher B., Anderson S., DeCillisA. et al. Further evaluation of intensified and increasedtotal dose of cyclophosphamide for the treatment of primarybreast cancer: Findings from National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project B-25//J Clin Oncol.-1999.-Vol.17.-P. 3374-3388.
31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. etal. Five-year results of dose- intensive sequential adjuvantchemotherapy for women with high risk node-positive breastcancer: A phase II study//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P.1118-1126.
32. Baselga J., Tripathy D., MendelsohnJ. et al. Phase III study of weekly intravenous recombinanthumanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patientswith HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer//JClin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.
33. Cobleigh M., Vogel C., Tripathy D.et al. Multinational study of the efficacy and safetyof humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women whohave HER2-overexpressing metastatic breast cancer thathas progressed after chemotherapy for metastatic disease//JClin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 2639-2648.
34. Slamon D., Leyland-Jones B., ShakS. et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody)to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastaticbreast cancer (HER2+/mbc) markedly increases anticanceractivity: A randomized, multinational controlled phaseIII trial//Proc Am Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 98a (abstr377).
35. Norton L., Slamon D., Leyland-JonesB. et al. Overall survival advantage to simultaneous chemotherapyplus the humanized Anti-HER2 monoclonal antibody Herceptinin HER2-overexpressing metastatic breast cancer//ProcAm Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 127a (abstr 483).
36. Hudis C., Seidman A., Paton V. etal. Characterization of cardiac dysfunction observed inthe Herceptin (trastuzumab) clinical trials//Breast CancerRes Treatment.-1998.-Vol. 50.-P. 232 (abstr 24).
37. Hudis C. Chemotherapy for early stagebreast cancer//ASCO Education Book, New Orlean.-2000.-P.266-273.
38. Schrama J., Rodenhuis S. Dose-intensivechemotherapy for locally advanced breast cancer//Currentoncology reports.-1999.-Vol.1.-P. 21-30.
 |  |
Стандартное адъювантное системное лечение РМЖ включает гормонотерапиюи химиотерапию. Иммунотерапевтические подходы, включая применениевакцин, находятся все еще в стадии разработок, тем не менее, иммунотерапияможет оказаться важным компонентом адъювантного лечения уже вближайшие годы. Основной целью адъювантной терапии является излечениеили хотя бы увеличение безрецидивной и общей выживаемости.
При метастатическом РМЖ наиболее частым обоснованием леченияявляется паллиативное воздействие или предотвращение нежелательныхсимптомов, и эти различия в целях определяют разницу в терапевтическихподходах. В результате многие клиницисты при планировании адъювантноголечения могут избрать более токсичные режимы, если считают ихболее эффективными, в то время как при лечении метастатическогоРМЖ клиницисты могут избрать менее токсичное лечение, даже еслионо менее эффективно в отношении измеряемых ответов на химиотерапию.И такой подход представляется вполне оправданным, если более эффективноелечение сказывается только на увеличении степени "ответа"опухоли, но не на продолжительности жизни. В адъювантных же режимахдолгосрочные показатели (безрецидивная и общая выживаемость) являютсяединственными отправными точками, позволяющими определить эффективностьизбранной терапии, и при том - для группы больных, но не для индивидуальногопациента.
Наиболее убедительным обоснованием для применения комбинированнойхимиотерапии в противовес монохимиотерапии является ее большаяэффективность и меньшая токсичность. В самом деле, уже на первыхступенях разработок адъювантной химиотерапии РМЖ казалось очевидным,что одновременное назначение двух и более препаратов, имеющихразличный механизм действия, будет превосходить применение одиночныхагентов. Первые успехи комбинированной химиотерапии, казалосьбы, подтвердили эту гипотезу и привели к установлению несколькихстандартных режимов лечения метастатических и ранних форм РМЖ.Более того, недавний мета-анализ и Оксфордский общий обзор такжеподтверждают этот взгляд. В обзоре проанализированы данные о 18000больных РМЖ, получавших на рандомизированной основе адъювантнуюхимиотерапию несколькими препаратами (обычно схема CMF и FAC)в сравнении с контролем.
Наблюдались небольшие отличия между различными режимами химиотерапии,хотя клинически значимого улучшения в зависимости от той или инойсхемы и режима химиотерапии с помощью мета-анализа получить почтиневозможно. Причины, по которым общий обзор не обязательно идентифицируетидеальный режим химиотерапии, кроются в том, что мета-анализ -это процесс гомогенизации (приведения к однородности), в которомиспытания схожего вида лечения (химиотерапии) комбинируются длязначительного усиления достоверности получаемых результатов (например,показателей выживаемости). Однако в обзоре априори допускается,что несколько испытуемых режимов химиотерапии являются более илименее эквивалентными в отношении воздействия на заболевание.
Один из путей преодоления этой проблемы предполагает оценку результатовиндивидуальных клинических испытаний, включенных в мета-анализ.Это возможно в тех случаях, когда индивидуальные испытания достаточнокрупные по размеру. Другой прием заключается в проведении подгрупповогоанализа. Здесь также могут возникать серьезные проблемы, посколькустатистическая сила общего обзора происходит именно от большогочисла исследуемых пациентов, а более мелкий подгрупповой анализявно ослабляет статистическую значимость получаемых отличий. Внекоторых случаях, таких как анализ содержащей антрациклины химиотерапиипо сравнению с химиотерапией по схеме CMF, имеется достаточноечисло пациентов и для подгруппового анализа, и эффект антрациклиновв адъювантной химиотерапии может быть определен с помощью общегообзора.
Монохимиотерапия или полихимиотерапия?
Первоначальный успех применения комбинированной адъювантной химиотерапииспособствовал стремительному росту ее популярности в клиническойпрактике. Однако представляется маловероятным, чтобы все препаратыоказывались бы наиболее эффективными только в комбинированныхрежимах. В некоторых случаях, как это имеет место с трастузумабом,доклиническая оценка и тестирование свидетельствуют о заметныхпреимуществах и большей пользе препарата при одновременном назначениис химиопрепаратами. Но для наиболее часто применяемых химиотерапевтическихпрепаратов имеются лишь малоубедительные доклинические доказательствав пользу комбинированных режимов (Baselga,1998). К примеру, вдвух последних клинических испытаниях адъювантного таксола (проектыCALGB-9344, NSABP-B28) показано, что нельзя полагаться на егоприменение в комбинированном режиме. С другой стороны, из-за значительнойактивности комбинации "болюсного" введения доксорубицинаи 3-часовой инфузии таксола во II-ой фазе клинических испытанийуже предпринята III-я фаза испытаний для сравнения комбинированноголечения с последовательным введением одиночных препаратов (Gianni,1995- Dombrenovsky, 1995).
В только что законченном проспективном рандомизированном испытаниигруппы ECOG 1193, сравнившем комбинированное лечение доксорубициноми таксолом с последовательным применением этих препаратов (какодиночных агентов), не выявлено каких либо значимых преимуществпри одновременном применении этих препаратов (Sledge, 1997). Правда,в испытание включались только больные метастатическим РМЖ. Проводимыесейчас адъювантные испытания, тестирующие таксаны (таксотер, таксол)в комбинации с доксорубицином или эпирубицином, должны ответитьна этот вопрос. Учитывая данные испытания ECOG и ряда других исследований,может вполне оказаться, что последовательное применение (по крайнеймере, некоторых препаратов) может приносить такую же пользу вотдаленной перспективе, как и одновременное комбинированное лечение,но с минимальной токсичностью (Joensuu, 1998). Таким образом,бытующее мнение о том, что адъювантная химиотерапия должна бытьвсегда комбинированной не всегда оправдано. Во многих случаях(особенно при разработке новых лекарственных препаратов) можетоказаться, что "последовательное" адъювантное лечениепредпочтительнее благодаря меньшей токсичности и, возможно, большейэффективности.
Роль антрациклинов в адъювантной химиотерапии
Обще признано, что классическая схема химиотерапии CMF являетсябазовой в адъювантном лечении операбельных форм РМЖ. В попыткахполучить дополнительный лечебный эффект происходит периодическаязамена в этой схеме одних препаратов другими, потенциально болееактивными. Одним из таких препаратов оказался доксорубицин последоказанной его высокой эффективности при метастатическом РМЖ.Первые испытания доксорубицина нередко основывались на умеренныхдозах препарата. Тем не менее, они смогли продемонстрировать преимуществоадъювантного применения препарата, в особенности в подгруппахвысокого риска рецидива (Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991- Bonadonna,1995). Однако хорошо известная токсичность доксорубицина, включаяалопецию, миелосупрессию и кардиомиопатию, вызывает определеннуюозабоченность клиницистов и продолжающиеся споры в отношении показателя"риск-польза".
В Оксфордском общем обзоре за 1995 г. (опубликованном в 1998г.) в 11 клинических испытаниях, включавших 6000 больных с операбельнымистадиями РМЖ, прослеженных от 5 до 10 лет, проведена сравнительнаяоценка режима CMF с режимами, содержащими антрациклины. В целомотмечено 12% сокращение ежегодного риска рецидива и смертностисреди больных, леченных антрациклинами, но абсолютные отличиясоставили лишь 3%. Из-за специфической токсичности антрациклинових применение все еще остается предметом дебатов при ранних стадияхРМЖ. Надо сразу же оговориться, что в западной литературе (в частностив Оксфорде) к ранним стадиям РМЖ относят все операбельные формы.Для клиницистов существует несколько путей решения этой дилеммы.Если только стоимость препаратов является главной проблемой, тогдапроведение 4-6 курсов, включающих доксорубицин (схемы АС или FAC),представляется вполне резонным, поскольку их стоимость меньшеили равна цене CMF. Если минимальная токсичность и для врача идля пациента является первостепенной целью, тогда следует выделитьподгруппу больных, имеющих наибольшую пользу от применения антрациклинов,и подгруппу с минимальным эффектом. В последней подгруппе, помнению Fisher (1996), может быть применена схема CMF.
Каким образом можно идентифицировать такие подгруппы? Наиболеепростой путь основывается на учете традиционных прогностическихфакторов: состояние лимфатических узлов, размер опухоли, гистологическаястепень злокачественности по Bloom-Richardson или Ellis, уровеньэкспрессии гормональных рецепторов (ЭР, ПР). Имея подобную информацию,несложно определить группу высокого риска рецидива заболевания,выигрывающую от адъювантной терапии антрациклинами, и группу низкогориска с благоприятным долгосрочным прогнозом. В этой ситуации,к примеру, у женщин с маленькими рецептор-положительными (ЭР+,ПР+) опухолями без метастазов в лимфатических узлах (Т1N0M0) можетбыть рекомендована адъювантная химиотерапия по схеме CMF с последующиммноголетним (до 5 лет) профилактическим лечением тамоксифеном.Больные же высокого риска и, в особенности, с метастазами в регионарныхлимфатических узлах (N+) должны получать антрациклин-содержащуюадъювантную химиотерапию, ибо при схожем относительном сокращениирецидивирования (около 12%) здесь будет наблюдаться большее абсолютноеувеличение выживаемости. В конечном итоге выделение подгрупп спомощью теста на ген HER-2 neu позволяет еще точнее предсказатьнаиболее эффективный вариант адъювантной химиотерапии, а такжецелесообразность длительного лечения тамоксифеном (Paik, 1998-Thor, 1998).
Роль таксанов
Фармакологическая разработка и получение таксанов (таксол, таксотер)стало ключевым событием для клинической онкологии последней декады.Учитывая их высокую активность и отсутствие перекрестной резистентностис доксорубицином, эти препараты представляются весьма многообещающимии для применения в адъювантных режимах. Первые клинические испытанияадъювантного применения таксанов начались еще в 1993 г (Hudis,1999). Тогда таксол последовательно добавляли к режиму АС (доксорубицин+циклофосфамид),четыре цикла АС с высокой плотностью (каждую вторую неделю), затемчетыре цикла таксола. В группе больных высокого риска (N+), получавшихдополнительно таксол, наблюдалось заметное улучшение показателейбезрецидивной выживаемости.
Для того чтобы точнее определить величину эффекта от включениятаксанов в адъювантные схемы химиотерапии были предприняты ещеряд клинических испытаний: NSABP-B-28 (более 3000 пациентов),CALGB 9344 (свыше 3000 больных). В проекте CALGB три вариантасхемы АС с эскалацией дозы доксорубицина дополнялись на рандомизированнойоснове четырьмя последовательными курсами таксола (Demetry, 1997).С 1994 по 1997 гг. были включены 3170 больных- пациентам с рецептор-положительнымиопухолями после завершения адъювантной химиотерапии назначалсятамоксифен на 5 лет. При первом промежуточном анализе выяснилось,что добавление таксола сокращает частоту рецидивирования на 22%,а смертность - на 26%. Публикация результатов более длительногонаблюдения все еще ожидается, точно также как и заключительныхданных ряда других клинических испытаний последовательного илиодновременного применения таксанов. Однако уже сейчас ясно, чтоувеличение выживаемости благодаря дополнительному применению таксановявляется особенно значимым для больных с высоким риском рецидива.
Значение эскалации дозы
Адъювантная терапия, основанная на высокодозной химиотерапиис трансплантацией костного мозга или стволовых клеток, остаетсядискутабельным исследовательским направлением даже у больных свысоким риском. При этом делаются попытки провести раздельныйанализ для групп пациентов с 10 и более метастатическими узлами,4 и более "позитивными" лимфоузлами, для больных с опухолями,превышающими 5 см, или с воспалительными формами РМЖ. Сторонникивысокодозной химиотерапии мотивируют ее использование гипотетическимпредставлением о ее исцеляющем радикальном цитотоксическом эффектес минимальной остаточной опухолевой массой или даже ее отсутствием.Однако многообещающие результаты I-II фаз испытаний высокодознойхимиотерапии пока не подтверждаются в относительно крупных рандомизированныхиспытаниях за исключением, разве, небольшого исследования из ЮАР(Bezwoda, 1999). В испытаниях, проверяющих обычную химиотерапиюс последующими одним-двумя курсами высокодозной терапии с поддержкойаутологичными стволовыми клетками, пока не получено явного улучшенияпоказателей выживаемости, хотя сроки наблюдения за больными ещенедостаточны для объективного анализа (Rodenhuis, 1998- Hortobagyi,1998- Peters, 1999- Stadtmuer, 1999).
Значение режимов дозовой "плотности"
Назначение множественных курсов адъювантной химиотерапии можетбыть более активным, если интервалы между отдельными курсами сократить.Этот вариант интенсификации химиотерапии определяется как дозовая"плотность" (dose density). Очень важно, что положительныйэффект от интенсификации дозы в этом случае не связан с увеличениемдозы. Та же суммарная доза препаратов "подводится" заболее короткий срок. В модели "дозовой плотности" предполагается,что цитотоксическая химиотерапия остается постоянной. Поэтому,при каждом цикле химиотерапии уничтожается строго определеннаяпропорция чувствительных к препарату опухолевых клеток (Wilcox,1965). Следовательно, даже после 99%эффективного лечения остается1% выживших клеток, чувствительных к данной химиотерапии. Какполагает Norton (1977), если опухолевый рост не возобновляется,тогда один курс лечения приводит к уменьшению числа чувствительныхк химиотерапии клеток с 10 млн. до 100 тыс. Два цикла леченияуменьшают число выживших клеток до 1000 и т.д. Эта модель какбы не допускает возможности полного излечения после однократногоприменения даже сверх эффективного препарата. Она скорее предполагаетнеобходимость проведения многократных курсов химиотерапии, необходимыхдля улучшения исхода заболевания или, по крайней мере, значительнойотсрочки отдаленного метастазирования.
После серии пилотных испытаний терапия по принципу большей "плотности"дозы проверяется в нескольких проспективных исследованиях Ш фазы(Hudis, 1999). В испытании SWOG 9313 сравнивается последовательноеприменение доксорубицина и циклофосфамида с одновременным введениемпрепаратов. В испытании CALGB 9471 сравниваются две схемы адъювантноголечения больных РМЖ (N+): 4 курса химиотерапии по схеме АС с последующимназначением 4 курсов таксола (1 гр.) и 2 гр., в которой проводитсяпоследовательное применение этих же препаратов (доксорубицин Rтаксол R циклофосфамид). В исследование планируется включить свыше2000 пациентов. При этом в пределах каждой группы больные по рандомизациибудут получать адъювантную химиотерапию с большей (каждые 2 недели)или меньшей (каждые 3 недели) "плотностью". Эта сериякрупных исследований должна дать ответ на вопрос, является липринцип большей "плотности" дозы оправданным при проведенииадъювантной химиотерапии.
Будущие направления адъювантного лечения
Разработка эффективной иммунотерапии с использованием рекомбинантныхчеловеческих моноклональных антител, направленных против HER-2рецептора (препарат трастузумаб или герцептин), - один из примеровновейших подходов к лечению РМЖ (Baselga, 1996-Cobleigh, 1999).Комбинация трастузумаба с некоторыми химиопрепаратами (доксорубицин,таксол) характеризовалась синергизмом эффекта в предклиническихиспытаниях, что подтвердилось и в рандомизированных клиническихисследованиях (Baselga, 1998- Slamon, 1998- Norton, 1999). Применениетрастузумаба в комбинации с таксолом или схемой АС явно увеличиваетчастоту объективных ответов и продолжительность ремиссии в сравнениис одной классической химиотерапией. К сожалению, комбинированноеприменение трастузумаба и доксорубицина ассоциировалось такжеи с выраженной кардиотоксичностью (Hudis, 1998). Поэтому, применениетрастузумаба в сочетании с доксорубицином в адъювантных режимахедва ли окажется оптимальным. В то же время исследование такойкомбинации с антрациклинами с минимальным кардиотоксическим эффектом(например, липосомальная форма доксорубицина) может оказатьсяполезным для будущих терапевтических подходов. В настоящее времяначинаются клинические испытания адъювантного применения трастузумаба,назначаемого одновременно с таксанами или после таксанов (Hudis,2000).
Значительная частота отдаленного метастазирования в различныесроки после адъювантной химиотерапии (особенно у больных высокогориска) свидетельствует о неспособности современной химиотерапии"искоренить" все микрометастазы. Другими словами, практикуемаяв настоящее время химиотерапия является, как правило, эффективнойдля циторедукции. Поэтому необходимо какое то дополнительное эффективноелечение микроскопически "остаточного" (residual) заболевания.У некоторых больных с рецептор-положительными опухолями (ЭР+)продолжительное (до 5 лет) применение тамоксифена может реализоватьэту задачу. Некоторые авторы (Schrama, 1999) полагают, что такоенеспецифическое лечение как применение дополнительно к химиотерапииколоние-стимулирующего фактора GMCSF способствует развитию эффективногоклеточного иммунного ответа против резидуальных опухолевых клеток.Явный прогресс в представлении о молекулярных механизмах клеточногоиммунного ответа будет использован в разработке иммунологическихметодов лечения минимального остаточного заболевания в ближайшиегоды. В дополнение к этому, увеличивающиеся возможности ингибицииангиогенеза или блокирования механизмов локальной опухолевой инвазии(например, с помощью ингибиторов металлопротеиназы) также могутбыть использованы для предотвращения опухолевой прогрессии и рецидивированияпосле проведенной химиотерапии.
Резюме
Адъювантная химиотерапия оказалась наиболее значимым достижениемв лечении больных ранними стадиями рака молочной железы, а ееоптимальное применение может спасти многие жизни. Получены первыесведения о заметном улучшении результатов лечения при добавлениитаксанов к стандартной терапии доксорубицином в комбинации с циклофосфамидом.Точно также высокая активность трастузумаба (герцептина) при метастатическомРМЖ свидетельствует о перспективе применения препарата для улучшенияи адъювантного лечения. Новые химиотерапевтические агенты, проверяемыесейчас при метастатическом РМЖ, могут в недалеком будущем занятьместо в более эффективном адъювантном лечении.
Информация, в которой крайне заинтересована сейчас клиническаяонкология, касается увеличения роли прогностических и предсказывающихфакторов в планировании как общей стратегии лечения, так и выбореотдельных компонентов терапии, а также манипуляции с дозами химиопрепаратови схемами лечения.
Список литературы:
1. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный ракмолочной железы//СПб.-Гиппократ.-1992.-240 с.
2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. The results of periodic one-viewmammography screening in a randomized controlled trial in Sweden//Screeningfor breast cancer/Ed.by N.Day and A.Miller.-Toronto.- 1988.-P.39-44.
3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al. The natural history ofbreast carcinoma: what have we learned from screening?//Cancer.-1999.-Vol.86.-P. 449-462.
4. Early Breast cancer Trialists Collaborative Group: Polychemotherapyfor early breast cancer- An overview of the randomized trials.Lancet.-1998.-Vol.-352.-P.930-942.
5. Cannellos G. Cyclical combination chemotherapy for advancedbreast cancer. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.
6. Baselga J., Norton L. Recombinant humanized anti-HER-2 antibody(Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel anddoxorubicin against HER-2/neu overexpressing human breast cancerxenografts. Cancer Res.-1998.-Vol.-58.-P.2825-2831.
7. Gianni L., Munzone L., Capri G. et al. Paclitaxel by 3-hourinfusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreatedmetastatic breast cancer: High antitumor efficacy and cardiaceffects in a dose finding and sequence-finding study. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P.2688-2699.
8. Dombernowsky P., Gehl J., Boesgaard M. et al. Treatment ofmetastatic breast cancer with paclitaxel and doxorubicin//SeminOncol.-1995.-Vol. 22.-P. 13-17.
9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. et al. Phase III trial ofdoxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin + paclitaxel as first-linetherapy for metastatic breast cancer: An intergroup trial//ProcAm Soc Clin Oncol 16:1a, 1997 (abstr 2).
10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. et al. Combination chemotherapyversus single-agent therapy as first- and second-line treatmentin metastatic breast cancer: A prospective randomized trial//JClin Oncol.-1998.-Vol. 16.-P. 3720-3730.
11. Fisher B., Redmond C., Wickerham D.L. et al. Doxorubicin-containingregimens for the treatment of stage II breast cancer: The NationalSurgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience// J ClinOncol.-1989.-Vol.7.-P. 572-582.
12. Fisher B., Brown A.M., Dimitrov N.V. et al. Two months ofdoxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinductiontherapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexateand fluorouracil in positive-node breast cancer patients withtamoxifen-nonresponsive tumors. Results from the National SurgicalAdjuvant Breast and Bowel Project B-15//J Clin Oncol.-1990.-Vol.8.-P. 1483-1496.
13. Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P. et al. Adjuvant chemotherapywith doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracilin the treatment of resectable breast cancer with more than threeaxillary lymph nodes//J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.
14. Bonadonna G., Zambette M., Valagussa P. Sequential or alternatingdoxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than threepositive nodes//JAMA.-1995.-Vol.273.-P. 542-547.
15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E. et al. Sequential methotrexateand fluorouracil for the treatment of node-negative breast cancerpatients with estrogen receptor-negative tumors: Eight-year resultsfrom the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-13and first report of findings from NSABP B-19 comparing methotrexateand fluorouracil with conventional cyclophosphamide, methotrexate,and fluorouracil//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 1982-1992.
16. Paik S., Bryant J., Park C. et al. erB-2 and response todoxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormonereceptor-negative breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol.30.-P. 1361-1370.
17. Thor A., Berry D., Budman D. et al. erB-2, p-53 and efficacyof adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer//J NatlCancer Inst.-1998.-Vol. 90.-P. 1346-1360.
18. Seidman A. The emerging role of paclitaxel in breast cancertherapy//Clin Cancer Res.-1995.-Vol. 1.-P. 247-256.
19. Hudis C., Seidman A., Baselga J. et al. Sequential dose-densedoxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-riskbreast cancer: Feasibility and efficacy//J Clin Oncol.-1999.-Vol.-17.-P.93-100.
20. Demetri G., Berry D., Norton L. et al. Clinical outcomesof node-positive breast cancer patients treated with dose-intensifiedAdriamycin/cyclophosphamide followed by Taxol as adjuvant systemicchemotherapy (CALGB 9141)//Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol.16.-P. 143 (abstr 503).
21. Henderson I., Berry D., Demetri G. et al. Improved disease-free(dfs) and overall survival (os) from the addition of sequentialpaclitaxel (t) but not from the escalation of doxorubicin (a)dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) withnode-positive primary breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol.17.-P. 101a (abstr 390a).
22. Rodenhuis S., Richel D., van der Wall E. et al. Randomisedtrial of high-dose chemotherapy and haemopoetic progenitor-cellsupport in operable breast cancer with extensive axillary lymphnode involvement//Lancet.-1998.-Vol. 352.-P. 515-521.
23. Hortobagyi G., Buzdar A., Champlin R. et al. Lack of efficacyof adjuvant high-dose tandem combination chemotherapy for high-riskprimary breast cancer: A randomized trial//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol.18.-P. 123a (abstr 471).
24. Peters W., Rosner G., Vredenburgh J. et al. A prospective,randomized comparison of two doses of combination alkylating agentsas consolidation after CAF in high-risk primary breast cancerinvolving ten of more axillary lymph nodes: Preliminary resultsof CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13.// Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P. 1a (abstr 2).
25. The Scandinavian Breast Cancer Study Group: Results froma randomized adjuvant breast cancer study with high dose chemotherapywith CTCb supported by autologous bone marrow stem cells versusdose escalated and tailored FEC therapy//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P. 2a (abstr 3).
26. Stadmauer E., O`Neil A., Goldstein L. et al. Phase III randomizedtrial of high-dose chemotherapy and stem cell support shows nodifference in overall or severe toxicity compared to maintenancechemotherapy with cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracilfor women with metastatic breast cancer who are responding toconventional induction chemotherapy: The Philadelphia IntergroupStudy//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P. 1a (abstr 1).
27. Wilcox W.S., Griswold D.P., Laster W.R. Jr. et al. Experimentalevaluation of potential anticancer agents:XVII. Kinetics of growthand regression after treatment of certain solid tumors//CancerChemotherapy Rep.-1965.-Vol. 47.-P. 27-39.
28. Norton L., Simon R. Tumor size, sensitivity of therapy, anddesign of treatment schedules//Cancer Treat Rep.-1977.-Vol. 61.-P.1307-1315.
29. Fisher B., Anderson S.,Wickerham D. et al. Increased intensificationand total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamideregimen for the treatment of primary breast cancer: Findings fromNational Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22//J ClinOncol.-1997.-Vol.15.-P. 1858-1869.
30. Fisher B., Anderson S., DeCillis A. et al. Further evaluationof intensified and increased total dose of cyclophosphamide forthe treatment of primary breast cancer: Findings from NationalSurgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25//J Clin Oncol.-1999.-Vol.17.-P. 3374-3388.
Видео: Мой любимый продукт Коэнзим Q10 , д м н Н. А .Голубкина
31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. et al. Five-year resultsof dose- intensive sequential adjuvant chemotherapy for womenwith high risk node-positive breast cancer: A phase II study//JClin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 1118-1126.
32. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. et al. Phase III studyof weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonalantibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breastcancer//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.
33. Cobleigh M., Vogel C., Tripathy D. et al. Multinational studyof the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibodyin women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancerthat has progressed after chemotherapy for metastatic disease//JClin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 2639-2648.
34. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Addition of Herceptin(humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy forHER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/mbc) markedlyincreases anticancer activity: A randomized, multinational controlledphase III trial//Proc Am Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 98a (abstr377).
35. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B. et al. Overall survivaladvantage to simultaneous chemotherapy plus the humanized Anti-HER2monoclonal antibody Herceptin in HER2-overexpressing metastaticbreast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 127a(abstr 483).
36. Hudis C., Seidman A., Paton V. et al. Characterization ofcardiac dysfunction observed in the Herceptin (trastuzumab) clinicaltrials//Breast Cancer Res Treatment.-1998.-Vol. 50.-P. 232 (abstr24).
37. Hudis C. Chemotherapy for early stage breast cancer//ASCOEducation Book, New Orlean.-2000.-P. 266-273.
38. Schrama J., Rodenhuis S. Dose-intensive chemotherapy forlocally advanced breast cancer//Current oncology reports.-1999.-Vol.1.-P.21-30.
Дерматология и венерология-меланома кожи
Акушерство и гинекологияопыт лечения больных прогностически отягощённым местно-распространённым раком молочной железы