Онкология-

К. Пунт

Нидерланды

источник RosOncoWeb.Ru

Паллиативная химиотерапия в лечении распространенного колоректальногорака (РКР) назначается уже в течение нескольких десятилетий. Несмотряна это, до сих пор оставался неясным реальный успех от химиотерапии,так как не было больших проспективных рандомизированных исследований,сравнивающих химиотерапию с наблюдением. Недавно проведенный мета-анализна основе данных о 866 пациентах, участвовавших в 7 исследованиях,показал увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) на 3,7 мес. иабсолютный рост 6- и 12-месячной выживаемости на 16%(1).

Основным критерием сравнения результатов рандомизированных исследованийпродолжает оставаться ОВ. Однако, в связи с появлением новых эффективныхпрепаратов второй и, даже, третей линии терапии тяжело рассчитыватьна то, что новый препарат в первой линии сможет улучшить ОВ. Вданном случае более показательным будет либо определение временидо прогрессирования (ВДП) (что является прямым отражением непосредственногоответа опухоли), либо проспективная оценка последующего лечения.В одном из мета-анализов была показана зависимость между объективнымэффектом (ОЭ) и ОВ(2). Что же касается времени начала химиотерапииу диссеминированных больных, то лишь в одном исследовании былопродемонстрировано преимущество ее немедленного назначения приотсутствии симптомов заболевания(3), что не подтвердилось даннымивыполненного позднее мета-анализа(4). В этих исследованиях оценивалисьрезультаты лечения больных оцениваемыми проявлениями болезни.Значение химиотерапии при отсутствии симптомов болезни и изолированномповышении уровня опухолевых маркеров (РЭА), которые являются единственнымкритерием оценки течения заболевания, остается неясным. Немногоданных известно также об оптимальной продолжительности химиотерапии.В недавнем исследовании пациенты рандомизировались на группы либонепрерывной химиотерапии до прогрессирования, либо на 12-недельноелечение с возобновлением такого же режима при прогрессировании(5).Выживаемость в обеих группах оказалась идентичной с ухудшениемкачества жизни при непрерывной терапии. Эти результаты требуютподтверждения. Основной вывод из вышесказанного: паллиативнаяхимиотерапия является методом лечения с доказанной эффективностью.Далее приводится обзор данных, касающихся доступных препаратови их комбинаций.

5-фторурацил. Химиотерапия на основе 5-фторурацила (5-ФУ) долгоевремя являлась стандартом в лечении РКР. Когда другие препаратыбыли неизвестны, широко разрабатывались различные возможностиулучшения методик введения 5-ФУ. Работы велись в трех основныхнаправлениях: биохимическая модуляция эффекта 5-ФУ, длительныевнутривенные инфузии 5-ФУ, и внутриартериальные инфузии 5-ФУ приметастазах в печень.

Биохимическая модуляция 5-ФУ

Лейковорин (ЛВ) оказывает модулирующее действие, формируя комплексс FdUMP (метаболитом 5-ФУ) и ферментом тимидилат синтетазой (ТС),что приводит к ингибированию синтеза тимидина. Мета-анализ 9 рандомизированныхисследований, включивших 1381 больного, показал достоверное повышениеобщей эффективности (ОЭ) 5-ФУ/ЛВ над 5-ФУ (23% и 11%) без улучшениямедианы ОВ(6). Это преимущество оказалось наиболее ярким в исследованиях,где использовались одинаковые дозы 5-ФУ в обеих группах. Известно,что добавление ЛВ снижает максимально переносимую дозу (МПД) 5-ФУ.В нескольких исследованиях, сравнивающих 5-ФУ/ЛВ с 5-ФУ, где вобеих линиях 5-ФУ назначался в МПД, ОЭ была идентичной(6). В рандомизированномдвойном слепом исследовании (218 пациентов) "5-ФУ+плацебо"vs "5-ФУ+ЛВ" с эскалацией доз 5-ФУ для достижения одинаковойтоксичности в сравниваемых группах не удалось показать различийни в частоте ОЭ, ни в ОВ(7). Несмотря на эти наблюдения, использование5-ФУ/ЛВ быстро вошло в повседневную практику. Применяя болюсныйрежим введения 5-ФУ, важно ограничивать время его введения 4 минутами,т.к. более длительная инфузия может снизить эффективность(8).Различные методики введения 5-ФУ (пероральные и внутривенные,L-изомер ЛВ) активно исследовались, но не было показано явногопреимущества какого-либо одного из них(9-11). Считается, что приболюсном введении 5-ФУ используются низкие дозы ЛВ, тогда какпри длительных инфузиях 5-ФУ показано назначение высоких доз ЛВ.

Метотрексат (MTX) ингибирует синтез пуринов, приводящий к внутриклеточномунакоплению фосфорибозил пирофосфата (ФРПФ), что, в свою очередь,приводит к усилению образования метаболита 5-ФУ FUTP, встраивающегосяв РНК. Модулирующий эффект МТХ на 5-ФУ оспаривался на основаниипредположения о повышении эффективности из-за ЛВ, вводимого вкомбинацию МТХ/5-ФУ для снижения токсичности МТХ. Мета-анализ8 рандомизированных исследований, включивших 1178 больных, показалдостоверное преимущество комбинации 5-ФУ/МТХ над монотерапией5-ФУ как по ОЭ (19% и 10%), так и по медиане ОВ (10,7 мес. и 9,1мес.)(12). Другое исследование не смогло продемонстрировать каких-либопреимуществ 5-ФУ/МТХ над 5-ФУ(13). По данным мета-анализа, нидоза МТХ и 5-ФУ, ни интервал между их введениями не приводил кизменению в частоте ОЭ, хотя другое исследование выявило, что24-часовой интервал приводит к повышению ОЭ и медианы ОВ в сравнениис 1-часовым интервалом(14).

Триметрексат (ТМТХ) - неклассический антифолат, ингибирующийдигидрофолат редуктазу (ДФР) и приводящий к накоплению активногометаболита 5-ФУ FdUMP(15). В отличие от МТХ, ТМТХ обладает четкимсинергизмом в отношении 5-ФУ, так как ТМТХ не конкурирует с ЛВза поступление в клетку и метаболизм: ТМТХ не нуждается в активномтранспорте, попадая в клетку пассивно и не нуждаясь в пассивнойполиглутамации. Несмотря на обнадеживающие результаты II фазыисследований, два рандомизированных исследования не смогли показатьпреимущества комбинации TMTX/5-ФУ/ЛВ над 5-ФУ/ЛВ у больных РКР(16-18).

Другие препараты также изучались с целью модуляции эффекта 5-ФУ,но не подтвердили свою активность в рандомизированных исследованиях.Одним из примеров может служить интерферон-? (ИФН-?), который,по первым сообщениям, в комбинации с 5-ФУ/ЛВ демонстрировал до63% (!) ОЭ. Проведенный позже мета-анализ 12 исследований с участиемв общей сложности 1766 пациентов показал даже меньшую частотуОЭ для ИФН-?-содержащих режимов и большую токсичность этой комбинации(19).Является ли ИФН-? модулятором 5-ФУ, до сих пор неизвестно.

Длительные внутривенные инфузии

Имеется немного данных, демонстрирующих различия в механизмедействия 5-ФУ, также как и в механизмах резистентности к нему,в зависимости от болюсного или длительного внутривенного введения.Более важным является возможность достижения значительно большейдозовой интенсивности (ДИ) 5-ФУ. Было разработано множество режимовинфузий: от интенсивного высокодозного 24-часового режима до пролонгированногонепрерывного введения в течение многих недель. Наибольшая ДИ 5-ФУдостигается при еженедельном 24-часовом режиме, использованномвпервые Ardalan`ом с соавт.(20) и в последующем адаптированномАссоциацией Медицинской Онкологии Онкологического Общества Германии(AIO). При этом режиме МПД 5-ФУ без ЛВ составляет 3000-3500мг/м2/24-48ч(21),а с высокими дозами ЛВ - 2600 мг/м2. Несмотря на высокие дозы,токсичность длительных инфузий 5-ФУ меньше, чем при болюсном введении,за исключением специфического осложнения - синдрома "кисть-стопа"(hand-foot syndrome). Французская комбинация, известная как режимde Gramont, представляет собой сочетание болюсного и инфузионногоспособа введений(22). Известны несколько модификаций этого режима.Мета-анализ 6 рандомизированных исследований, сравнивающих болюсныйи инфузионный режимы введения 5-ФУ и включающих 1219 больных,показал достоверное увеличение частоты ОЭ (14 и 22%) и незначительныйрост медианы ОВ с 11,3 до 12,1 мес. при длительном введении 5-ФУ(23).Следует отметить, что ни AIO режим, ни режим de Gramont`a не включалисьв данный анализ, однако результаты последних исследований такжене показали различий в выживаемости(24, 25).

Хрономодуляция 5-ФУ

Клеточный метаболизм и механизмы пролиферации, как известно,имеют биологический 24-часовой ритм. Так называемая хрономодуляциязаключается во введении препаратов в соответствие с этими ритмами,что может повысить переносимость и эффективность химиотерапии.Для реализации этой задачи необходимо наличие центральных венозныхкатетеров и программируемых портативных инфузоматов. В большинствеисследований применялась комбинация оксалиплатина с 5ФУ/ЛВ (такназываемый FOLFOX-режим). В рандомизированных исследованиях, сравнивающиххронотерапию с "обычными" длительными инфузиями, небыло показано улучшения выживаемости, хотя наблюдалась лучшаяпереносимость и большая частота ОЭ(26, 27).

Наиболее часто используемые комбинации 5ФУ/ЛВ:

1. Режим клиники Мейо: ЛВ болюсно 20 мг/м2 + 5ФУ болюсно 425мг/м2, 1-5 дни, интервал 4 недели(28).

2. Режим De Gramont: ЛВ 200 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии +5ФУ 400 мг/м2 болюсно с последующей 22-часовой инфузией 5ФУ 600мг/м2. Аналогичное введение проводится и на второй день. Интервал2 недели(22);

3. Режим AIO: ЛВ 200 или 500 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии +5ФУ 2600 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии. Введения повторяютсяеженедельно 6 раз с последующим 2-недельным перерывом(20).

4. Режим Roswell Park: ЛВ 200 или 500 мг/м2 в виде 2-часовойинфузии + 5-ФУ болюсно 600 мг/м2 через 1 час после введения ЛВ,еженедельно 6 раз с последующим 2-х или 3-недельным перерывом(29).

5. Режим Lokich: 5ФУ 300 мг/м2/сутки в виде непрерывной инфузиив течение 10 недель и более(30).

6. MFL-режим: МТХ 250 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии с последующимвведением 5ФУ 500 мг/м2 болюсно через 3 и 23 часа (от начала введенияМТХ) с дальнейшей поддержкой ЛВ по 15 мг х 3 раза в день (24-36часы от начала ХТ)(31).

В целом, режимы с длительными инфузиями 5ФУ привлекают лучшейпереносимостью и повышением частоты ОЭ в сравнении с болюснымикомбинациями. С другой стороны, для первых необходимо наличиеинфузоматов, центральных венозных катетеров- последние создаютопределенную угрозу осложнений. Для еженедельного болюсного введения5ФУ характерна наибольшая частота диарей, тогда как для режимовтипа Мейо - рост частоты стоматитов и миелосупрессии(32). Выборонкологом режима зависит как от его опыта, так и от необходимыхусловий для его проведения.

Локорегионарная перфузия при метастазах в печень

Печень является основным и, зачастую, единственным поражаемымметастазами органом при РКР. Предпринималось множество попытокулучшить результаты терапии метастазов в печени за счет большейконцентрации, создаваемой при регионарной перфузии. В качестведоступа использовались печеночная артерия или воротная вена. Главныминедостатками этих методик являлись техническая сложность и отсутствиедостаточного системного эффекта, что приводило к реализации внепеченочныхметастазов. Результаты многих рандомизированных исследований,сравнивающих регионарную и системную терапию, сложно оценить из-занеоптимальных режимов, применяемых в системной терапии. Мета-анализэтих исследований показал достоверно большую частоту объективныхответов без улучшения показателей выживаемости(33). В недавнопроведенном исследовании с использованием внутриартериальной илисистемной химиотерапии, при которых специально достигались схожиеконцентрации 5ФУ в обеих группах, не было продемонстрировано достоверныхразличий в показателях ОВ(34). Таким образом, локорегионарнаятерапия не может быть рекомендована для рутинного применения.

Системная терапия другими препаратами. Многие препараты сталисегодня доступны для лечения РКР, обзор механизмов их действияпредставлен ранее(35). Ниже обсуждаются результаты посвященныхим клинических исследований.

Аналоги фторпиримидинов

Ралтитрексед (томудекс) является прямым ингибитором ТС и обладаетсравнимой активностью и некоторым большим удобством, заключающимсяв возможности его введения 1 раз в 3 недели. В одном из трех рандомизированныхисследований в группе ралтитрекседа ОВ оказалась хуже, чем в группе5ФУ/ЛВ, что объяснялось частым преждевременным прекращением терапиив экспериментальной линии(37). В Великобритании в связи с высокойлетальностью от ралтитрекседа, связанной с нарушением правил егоиспользования, было преждевременно остановлено большое рандомизированноеисследование по адъювантной терапии.

Капецитабин (кселода) представляет собой пероральный дериватфторпиримидина, который уже в опухоли в результате трех ферментативныхизменений превращается в 5ФУ, что обусловлено значительно большейконцентрацией тимидин фосфорилазы в опухоли(38). Постоянный приемкапецитабина, таким образом, имитирует длительную инфузию 5ФУ.В сравнении с болюсным введением 5ФУ/ЛВ при приеме капецитабинанаблюдается меньше диарей, стоматитов, нейтропений и алопеции.Чаще наблюдаются лишь гипербилирубинемия и синдром "кисть-стопа".В двух рандомизированных исследованиях, сравнивающих капецитабинс режимом Мейо, ОВ не различалась, хотя частота ОЭ в одном изних была достоверно выше(39, 40).

UFT представляет собой комбинацию урацила и тегафура (фторафура)в соотношении 4:1(41). Тегафур является "про-лекарством",которое in vivo превращается в 5ФУ. В комбинации с тегафуром урацилувеличивает концентрацию 5ФУ внутри клетки. Токсичность UFT/ЛВсущественно не отличается от 5ФУ/ЛВ. Рандомизированные исследования,сравнивающие UFT/ЛВ с 5ФУ/ЛВ, показали лучшую переносимость пероральнойкомбинации и отсутствие различий в ОВ(42).

Пероральный 5ФУ + энилурацил. Принятый внутрь в монотерапии,5ФУ обладает непредсказуемой фармакокинетикой. Энилурацил, блокируяфермент дигидропиримидин дегидрогеназу, позволяет достичь стабильнойконцентрации в крови(43). Однако, по данным двух рандомизированныхисследований, эффективность пероральной комбинации оказалась дажениже, чем 5ФУ/ЛВ(44, 45).

Нефторпиримидиновые цитостатики

Иринотекан - ингибитор топоизомеразы I, показавший свою активностьпри различных опухолях. Главной токсичностью является холинэргическийсиндром, отсроченная диарея, тошнота/рвота, миелосупрессия, алопеция.При РКР этот препарат смог первым продемонстрировать небольшое,но достоверное улучшение ОВ среди больных, прогрессирующих напервой линии ХТ с использованием болюсного режима 5ФУ/ЛВ. В обоихрандомизированных исследованиях(46, 47) зафиксирован небольшой,но достоверный прирост ОВ. После этого иринотекан был "введен"в первую линию терапии. Уже известны результаты двух рандомизированныхисследований по этому поводу(48, 49). В обоих из них также отмеченонезначительное, но достоверное увеличение ОВ в группах иринотекан-содержащихрежимов. С этого времени во многих странах комбинация иринотеканас длительными инфузиями 5ФУ/ЛВ стала стандартом первой линии химиотерапииРКР. Однако до сих пор остается неясным, действительно ли совместноеприменение иринотекана и 5ФУ/ЛВ лучше последовательного(50), таккак в двух последних исследованиях(48,49) проспективно не изучалосьзначение иринотекана в качестве второй линии после прогрессированияв группе 5ФУ/ЛВ. Единственным исследованием, посвященным этомувопросу, является проводимое в Великобритании исследование FOCUS,в котором в 4 группах сравнивается иринотекан и оксалиплатин совместно/последовательнос 5ФУ/ЛВ. Недавно появилось сообщение о высокой частоте летальностипри использовании комбинации иринотекана с болюсным 5ФУ/ЛВ(51),что еще раз подчеркивает необходимость проведение такой химиотерапиитолько под наблюдением опытных онкологов.

Оксалиплатин является производным платины, отличающимся от цисплатинаотсутствием нефротоксичности, а от карбоплатина - значительноменьшей миелотоксичностью. Главным побочным действием являетсяобратимая сенсорная нейропатия. Оксалиплатин активен при РКР ив качестве монотерапии, но, учитывая синергизм с 5ФУ/ЛВ, наиболеечасто используется в комбинации с ними. Данные рандомизированныхисследований с оксалиплатином в качестве первой линии терапиипоказали значительное увеличение частоты ОЭ, но без измененияОВ(52, 53). Хотя активность оксалиплатина при РКР не вызываетсомнений, необходимо его сравнение с иринотеканом, чтобы далееговорить о введении его в первую линию химиотерапии.

Биотерапия

Иммунотерапия на протяжении последних десятилетий продолжаетактивно привлекать к себе внимание. И хотя колоректальный ракне считается высоко иммуногенной опухолью, существуют достаточныеоснования для ее применения(54). Как и в случае с иммунотерапиейв целом, в большей степени надеяться на успех можно у больныхс минимальными проявлениями болезни(54). Это подтверждается положительнымирезультатами адъювантной специфической иммунотерапии у больныхII и III стадиями, опухолевые клетки которых после облучения смешивалисьс БЦЖ(55). Для подтверждения этих результатов начата III фазаисследования при III стадии рака ободочной кишки. Первоначальныеобнадеживающие сообщения об адъювантной использовании анти-17-1Амоноклональных антител (edrecolomab)(56) в большом рандомизированномисследовании не подтвердились (57).

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) экспрессируетсямногими типами опухолей, в том числе и колоректальным раком иявляется маркером плохого прогноза. Лечение анти-СЭФР антителамив комбинации с 5ФУ/ЛВ в настоящее время исследуется в рандомизированныхисследованиях, основанных на положительных результатах предыдущихнебольших работ.

На последней конференции ASCO были представлены интересные результатыо возможности снятия рефрактерности к иринотекану у больных РКРпосредством моноклональных антител С225 (Cetuximab) к рецепторуэпидермального фактора роста(58). Это позволяет говорить о блокирующемдействии антител на механизмы репарации в опухолевой клетке, чтоделает привлекательной идею сочетания иммуно- и химиотерапии.III фаза соответствующего исследования уже начата.

Заключение

Несмотря на множество вариантов введения 5ФУ/ЛВ, до сих пор нетполной ясности о лучшем из них. В связи с появлением пероральныхфторпиримидинов можно ожидать, что препараты типа капецитабинасо временем заменят схемы с 5ФУ/ЛВ. Иринотекан в настоящее времяявляется стандартом второй линии после прогрессирования на 5ФУ/ЛВ.Оксалиплатин с 5ФУ/ЛВ также является активной комбинацией, однакоон не был так тщательно изучен в качестве второй линии, как иринотекан.И хотя эти два препарата активно внедряются в первую линию терапии,до сих пор нет убедительных данных, говорящих о превосходствеих сочетанного применения над последовательным (в качестве второйи третей линий). Недавно было сообщено об использовании в первойлинии комбинации оксалиплатин/5ФУ/ЛВ, что позволило у 5% больныхс первично нерезектабельными метастазами в печень выполнить ихрезекцию и достичь длительной выживаемости у трети пациентов(59).Однако эти данные требуют осторожного изучения в многоцентровыхисследованиях.

Многие варианты биотерапии демонстрируют обнадеживающие результаты,и ее возможные перспективы представляются связанными с адъювантнойтерапией. Для подтверждения этих данных необходимо обязательноепроведение рандомизированных исследований.

Необходимо выделить два важных аспекта для правильной интерпретациирезультатов этих исследований. Во-первых, необходимо обращатьвнимание на критерии отбора больных, так как в некоторые исследованиявключаются пациенты с хорошими прогностическими характеристиками.Во-вторых, с появлением новых активных препаратов текущие исследованиядолжны учитывать влияние терапии второй и третей линии терапии.Таким образом, в рандомизированных исследованиях, касающихся первойлинии химиотерапии, необходимо, как часть дизайна, внедрять проспективнуюоценку (в идеале - вторичную рандомизацию) последующей терапии.Особенно это необходимо при незначительных различиях в выживаемости(как в случае с иринотеканом).

Список литературы:

1. Colorectal Cancer Collaborative Group. Palliative chemotherapyfor advanced colorectal cancer: systemic review and meta-analysis.BMJ 2000-321:531-5.

2. Buyse M, Thirion P, Carlson RW, Burzykowski T, MolenberghsG, Piedbois P. Relation between tumor response to first-line chemotherapyand survival in advanced colorectal cancer: a meta-analysis. Lancet2000-356:373-8.

3. The Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group.Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomaticcolorectal cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1992-10:904-11.

4. Ackland SP, Moore M, Jones M, Tu D, Simes RJ, Yuen J, et al.A meta-analysis of two randomized trials of early chemotherapyin asymptomatic metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20:132a (abstract).

5. Maughan T, James R, Kerr D, Ledermann J, McArdle C, SeymourM, et al. Continuous vs intermittent chemotherapy for advancedcolorectal cancer: preliminary results of the MRC Cr06b randomizedtrial. Proc Am Soc Clin Oncol 2001-20:125 (abstract).

6. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. Modulationof fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectalcancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992-10:896-903.

7. Laufman LR, Bukowski RM, Collier MA, Sullivan BA, McKinnisRA, Clendennin NJ, et al. A randomized, double blind trial offluorouracil plus placebo versus fluorouracil plus oral leucovorinin patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1993-11:1888-93.

8. Glimelius B, Jakobsen A, Graf W, Berglund A, Gadeberg C, HansenP, et al. Bolus injection (2-4 min) versus short-term (10-20 min)infusion of 5-fluorouracil in patients with advanced colorectalcancer: a prospective randomized trial. Eur J Cancer 1998-34:674-8.

9. Jager E, Heike M, Bernhard H, Klein O, Bernhard G, Lautz D,et al. Weekly high-dose leucovorin versus low-dose leucovorincombined with fluorouracil in advanced colorectal cancer: resultsof a randomized multicenter trial. J Clin Oncol 1996-14:2274-9

10. Labianca R, Cascinu S, Frontini L, Barni S, Fiorentini G,Comella G, et al. High- versus low-dose levo-leucovorin as a modulatorof 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer: a GISCAD phaseIII study. Ann Oncol 1997-8:169-74.

11. Goldberg RM, Hatfield AK, Kahn M, Sargent DJ, Knost JA, O`ConnellMJ, et al. Prospectively randomized North Central Cancer TreatmentGroup trial of intensive-course fluorouracil combined with thel-isomer of intravenous leucovorin, oral leucovorin, or intravenousleucovorin for the treatment of advanced colorectal cancer. JClin Oncol 1997-15:3320-9.

12. The advanced colorectal cancer meta-analysis project. Meta-analysisof randomized trials testing the biochemical modulation of fluorouracilby methotrexate in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol1994-12:960-9.

13. Glimelius B. Biochemical modulation of 5-fluorouracil: arandomized comparison of sequential methotrexate, 5-fluorouraciland leucovorin versus sequential 5-fluorouracil and leucovorinin patients with advanced symptomatic colorectal cancer. Ann Oncol1993:4:235-40.

14. Marsh JC, Bertino JR, Katz KH, Davis CA, Durivage HJ, RomeLS, et al. The influence of drug interval on the effect of methotrexateand fluorouracil in the treatment of advanced colorectal cancer.J Clin Oncol 1991-9:371-80.

15. Bertino JR. Biomodulation of 5-fluorouracil with antifolates.Semin Oncol 1997-5 (suppl.18):52-6.

16. Punt CJA, Keizer HJ, Douma J, Skovsgaard T, Schuller J, MullerEW, et al. Trimetrexate as biochemical modulator of 5-fluorourail/leucovorinin advanced colorectal cancer: final results of a European phaseIII study. Ann Oncol 2002- in press.

17. Blanke CD, Shultz J, Cox J, et al. A double-blind placebo-controlledrandomized phase III trial of 5-fluorouracil and leucovorin, plusor minus trimetrexate, in previously untreated patients with advancedcolorectal cancer. Ann Oncol 2002- in press.

18. Punt CJA, Blanke C, et al. Integrated analysis on overallsurvival of two randomized trials comparing 5-fluorouracil/leucovorinwith or without trimetrexate in patients with advanced colorectalcancer. Ann Oncol 2002- in press

19. Thirion P, Piedbois P, Buyse M, O`Dwyer PJ, Cunningham D,Man A, et al. Alpha-interferon does not increase the efficacyof 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2001-84:611-20

20. Ardalan B, Chua L, Tian E, Reddy R, Sridhar K, BenedettoP, et al. A phase II study of weekly 24-hour infusion with high-dosefluorouracil with leucovorin in colorectal carcinoma. J Clin Oncol1991-9:625-30.

21. Aranda E, Diaz-Rubio E, Cervantes A, Anton-Torres A, CarratoA, Massuti T, et al. Randomized trial comparing monthly low-doseleucovorin and fluorouracil bolus with weekly high-dose 48-hourcontinuous-infusion fluorouracil for advanced colorectal cancer:a Spanish Cooperative Group for Gastrointestinal Tumor Therapy(TTD) study. Ann Oncol 1998-9:727-31.

22. De Gramont A, Krulik M, Cady J, Lagadec B, Maisani JE, LoiseauJP, et al. High-dose folinic acid and 5-fluorouracil bolus andcontinuous infusion in advanced colorectal cancer. Eur J Cancer1988-24:1499-1503.

23. The Meta Analysis Group in Cancer. Efficacy of intravenouscontinuous infusion of fluorouracil compared with bolus administrationin advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998-16:301-8.

24. De Gramont A, Bosset JF, Milan C, Rougier P, Bouche O, EtiennePL, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorinand fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin andfluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectalcancer: a French Intergroup study. J Clin Oncol 1997-15:808-15.

25. Schmoll HJ, Kohne CH, Lorenz M, Schoffski P, Voigtmann R,Bokemeyer C, et al. Weekly 24h infusion of high-dose 5-fluorouracil(5FU) with or without folinic acid (FA) versus bolus 5FU/FA (NCCTG/Mayo)in advanced colorectal cancer: a randomized phase III study ofthe EORTC GITCCG and the AIO. Proc Am Soc Clin Oncol 2000-19:241(abstract).

26. Levi F, Zidani R, Misset JL. Randomized multicentre trialof chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil and folinic acidin metastatic colorectal cancer. International Organization forCancer Chronotherapy. Lancet 1997-350:681-6.

27. Levi FA, Zidani R, Vannetzel JM, Perpoint B, Foxcan C, FaggiuoloR, et al. Chronomodulated versus fixed-infusion-rate-deliveryof ambulatory chemotherapy with oxalipatin, fluorouracil, andfolinic acid (leucovorin) in patients with colorectal cancer metastases:a randomized multi-institution trial. J Natl Cancer Inst 1994-86:1608-17.

28. Poon MA, O`Connell MJ, Moertel CG, Wieand HS, Cullinan SA,Everson LK, et al. Biochemical modulation of fluorouracil: evidenceof significant improvement of survival and quality of life inpatients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989-7:1407-17.

29. Petrelli N, Herrera L, Rustum Y, Burke P, Creaven P, StulcJ, et al. A prospective randomized trial of 5-fluorouracil versus5-fluorouracil and high-dose leucovorin versus 5-fluorouraciland methotrexate in previously untreated patients with advancedcolorectal carcinoma. J Clin Oncol 1987- 5:1559-65.

30. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Philips JA, Fryer JG. Aprospective randomized comparison of continuous infusion fluorouracilwith a conventional bolus schedule in metastatic colorectal carcinoma:a Mid-Atlantic Oncology Program study. J Clin Oncol 1989-7:425-32.

31. Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Sequentialmethotrexate/5-fluorouracil/leucovorin (MFL) is superior to 5-fluorouracilalone in advanced symptomatic colorectal carcinoma: a randomizedtrial. J Clin Oncol 1989-7:1437-46.

32. Buroker TR, O`Connell MJ, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB,Mailliard JA, et al. Randomized comparison of two schedules offluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectalcancer. J Clin Oncol 1994-12:14-20.

33. Meta-Analysis Group in Cancer. Reappraisal of hepatic arterialinfusion in the treatment of non-resectable liver metastases fromcolorectal cancer. J Natl Cancer Inst 1996-88:252-8.

34. McArdle C, Kerr D, Ledermann J, Mirza D, Sherlock D, TaylorI, et al. Intravenous versus intrahepatic arterial 5FU/leucovorininfusion for colorectal cancer liver metastases: preliminary resultsof the MRC CR05/EORTC 40972 randomized trial. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20:126 (abstract).

35. Punt CJA. New drugs in the treatment of colorectal cancer.Cancer 1998-83:679-82.

36. Cunningham D, Zalcberg J, Smith I, Gore M, Pazdur R, BurrisIII H, et al. `Tomudex` (ZD1694): a novel thymidylate synthesesinhibitor with clinical antitumor activity in a range of solidtumors. Ann Oncol 1996-7:179-82.

37. Cunningham D. Mature results from three large controlledstudies with raltitrexed (`Tomudex`). Br J Cancer 1998-77(suppl.2):15-21.

38. Budman DR, Meropol NJ, Reigner B, Creaven PJ, Lichtman SM,Berghorn E, et al. Preliminary studies of a novel oral fluoropyrimidinecarbamate: capecitabine. J Clin Oncol 1998-16:1795-1802.

39. Hoff PM, Ansari R, Batist G, Cox J, Kocha W, Kuperminc M,et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracilplus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastaticcolorectal cancer: results of a randomized phase III study. JClin Oncol 2001-19:2282-92.

40. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, Allman D, Bajetta E,Boyer M, et al. Oral capecitabine compared with intravenous 5-fluorouracilplus leucovorin (Mayo Clinic regimen) in patients with metastaticcolorectal cancer: results of a large phase III study. J ClinOncol 2001- in press.

41. Sulkes A, Benner SE, Canetta RM. Uracil-ftorafur, an oralfluoropyrimidine active in colorectal cancer. J Clin Oncol1999-17:3362-5.

42. Pazdur R, Douillard JY, Skillings JR, Eisenberg PD, DavidsonN, Harper P, et al. Multicenter phase III study of 5-fluorouracilor UFT in combination with leucovorin in patients with metastaticcolorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999-18:263 (abstract)

43. Schilsy RL, Hohneker J, Ratain MJ, Janisch L, Smetzer L,Lucas VS, et al. Phase I clinical and pharmacologic study of eniluracilplus fluorouracil in patients with advanced cancer. J Clin Oncol1998-16:1450-7.

44. Van Cutsem E, Sorensen J, Cassidy J, Daniel F, Harper P,Bailey N, et al. International phase III study of oral eniluracilplus 5-fluorouracil versus intravenous 5-fluorouracil plus leucovorinin the treatment of advanced colorectal cancer. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20:131 (abstract).

45. Levin J, Schilsky R, Burris H, Wong A, Colwell B, ThirwellM, et al. North American phase III study of oral eniluracil plusoral 5-fluorouracil versus intravenous 5-fluorouracil plus leucovorinin the treatment of advanced colorectal cancer. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20:132 (abstract).

46. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, Niederle N, PossingerK, Labianca R, et al. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracilby continuous infusion after fluorouracil failure in patientswith metastatic colorectal cancer. Lancet 1998-352:1407-12.

47. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, Punt CJA, Hickish TF,Heikkila R, et al. Randomized trial plus supportive care versussupportive care alone after fluorouracil failure for patientswith metastatic colorectal cancer. Lancet 1998-352:1413-8.

48. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD,Karasek P, et al. Irinotecan combined with fluorouracil comparedwith fluorouracil alone as first-line treatment for metastaticcolorectal cancer: a multicentre randomized trial. Lancet 2000-355:1041-7.

49. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, MooreMJ, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastaticcolorectal cancer. N Engl J Med 2000-343:905-14.

50. Punt CJA. `Hold the Mayo`: solid facts or pulp fiction? AnnOncol 2000-11:919-20.

51. Sargent DJ, Niedzwiecki D, O`Connell MJ, Schilsky RL. Recommendationfor caution with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin forcolorectal cancer. N Engl J Med 2001-345:144-5.

52. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, Le Bail N, FaggiuoloR, Focan C, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatinadded to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-linetreatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000-18:136-47.

53. de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, CassidyJ, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatinas first-line treatment in advanced colorectal cancer. J ClinOncol 2000-18:2938-47.

54. De Kleijn EMHA, Punt CJA. Biologic therapy of colorectalcancer. Eur J Cancer 2002- in press.

55. Vermorken JB, Claessen AME, van Tinteren H, Gall HE, EzingaR, Meijer S, et al. Active specific immunotherapy for stage IIand III human colon cancer: a randomized trial. Lancet 1999-353:345-50.

56. Riethmuller G, Holz E, Schlimok G, Schmiegel W, Raab R, HoffkenK, et al. Monoclonal antibody therapy for resected Dukes` C colorectalcancer: seven-year outcome of a multicenter randomized trial.J Clin Oncol 1998-16:1788-94.

57. Punt C, Nagy A, Douillard JY, Figer A, Skovsgaard T, MonsonJ, et al. Edrecolomab (17-1A antibody) alone or in combinationwith 5-fluorouracil and leucovorin in the adjuvant treatment ofstage III colon cancer: results of a multinational phase III study.2001-submitted

58. Saltz L, Rubin M, Hochster H, Tchekmeydian NS, Waksal H,Newedle M, et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11)is active in CPT-11-refractory colorectal cancer that expressesepidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol2001-20:3 (abstract).

59. Adam R, Avisar E, Ariche A, Giacchetti S, Azoulay D, CastaingD, et al. Five-year survival following hepatic resection afterneoadjuvant therapy for nonresectable colorectal cancer. Ann SurgOncol 2001-8:347-53.