Онкология-

Т.П. Чуприк-Малиновская

ЦКБ МЦ Управления делами Президента РФ

источник RosOncoWeb.Ru

Рак носоглотки характеризуется рядом особенностей.

1. Чаще болеют мужчины (в соотношении 4:1) в двух возрастныхгруппах 15-25 и 40-60 лет, преимущественно в странах Юго-ВосточнойАзии. Заболеваемость колеблется от 18 до 40 на 100.000 населенияв провинции Гаундонг (Китай), в Европейских странах не превышает4 на 100.000 населения. В России частота рака носоглотки составляет0,1-0,2% в общей структуре онкологической заболеваемости, составляядля мужчин - 0,55 на 100.000 населения (при европейском стандарте- 0,9) и для женщин - 0,29 (при европейском стандарте-0,26) [4].

2. Показана этиологическая взаимосвязь заболевания с вирусомЭпштейн-Барр. В крови 90% больных раком носоглотки содержитсяповышенный титр IgA антител к ВЭБ-ассоциированным антигенам, вто время как у здоровых людей он не превышает 13% [7]. Специфичностьданной реакции используется для ранней и дифференциальной диагностикирака носоглотки, а также для оценки эффективности лечения и диагностикирецидивов. Частота выявления раннего бессимптомного рака носоглоткиу людей с повышенным титром антител к ВЭБ антигену составляетот 1,5% до 5% [40].

3. Клиническая картина характеризуется типичной симптоматикой,обусловленной локализацией и периневральным распространением опухолив полость черепа. Симптомы заболевания обусловлены соответствующимпоражением черепно-мозговых нервов. Глазные симптомы (диплопия,страбизм, экзофтальм) наблюдаются при поражении глазодвигательного,блокового и отводящего нервов. При вовлечении ветвей тройничногонерва возникает потеря чувствительности, невралгические боли.Прорастание опухолью языкоглоточного, блуждающего и добавочногонервов проявляется симптомами паралича мягкого неба, гортани,глотки с нарушением процессов глотания и жевания. Экзофитная формароста опухоли с прорастанием в полость носа, верхнечелюстные пазухи,орбиту характеризуется соответствующими симптомами.

4. Несмотря на довольно типичную клиническую картину заболевания,продолжительность этапа поликлинического наблюдения за больнымиколеблется от 6 до 24 месяцев. Только 15% больных начинают противоопухолевоелечение в сроки до 3 месяцев с момента обращения к врачу, а 7%- спустя 2-3 года [8].

5. Морфологическое строение опухоли в 70-80% случаев представленонедифференцированными формами рака с выраженной лимфоидной инфильтрацией[7].

6. Значительная распространенность опухоли (III-IV стадии) кначалу лечения выявляется у подавляющего большинства больных (85-90%).Метастазы в лимфатические узлы шеи определяются у 80% больных,а у 50% из них являются первым признаком заболевания. Двустороннеепоражение лимфатических узлов отмечено у 40-50% больных [16].Отдаленные метастазы, преимущественно в кости, печень и легкие,наблюдаются у 30-36% больных в ранние сроки заболевания, причемотмечена четкая взаимосвязь с поражением лимфатических узлов.При размерах узлов более 6 см (N3) отдаленные метастазы выявляютсяв 70% случаев. Частота локализованных форм опухоли, не выходящихза пределы полости носоглотки, не превышает 14-27%. Однако, примногократной биопсии из всех стенок носоглотки лишь у 7% больныхс исходным диагнозом Т1 отмечено истинное поражение одной стенкиносоглотки, а у половины из них подтверждено вовлечение всех стенокносоглотки, что свидетельствует об условности принятых критериевстадийности опухолевого роста [32]. Объем первичной опухоли носоглотки,в свою очередь, определяет частоту регионарных метастазов. Припоражении более 3-х стенок носоглотки регионарные метастазы определяютсяу 59% больных, и у 8% из них размеры узлов превышают 6 см [16].

7. Существующие методы эндоскопического и рентгенологическогоисследования позволяют с высокой степенью точности диагностироватьзлокачественный процесс. Однако имеются сложности с оценкой распространенностиопухоли, проникающей по межмышечной клетчатке, вдоль нервных стволовчерез естественные отверстия на основании черепа. Парафарингеальноепространство является умеренно резистентным барьером и до 56%случаев поражается опухолью.

Изучены основные направления роста злокачественных опухолей носоглотки[26]:

cпереди - с вовлечением полости носа, клеток решетчатого лабиринта,верхнечелюстных пазух, крылонебной ямки, крыловидного отростка;
cзади - в сторону шейных позвонков, спинного мозга и задней черепнойямки-
cверху- с вовлечением основной пазухи и средней черепной ямки;
cзади и латерально с вовлечением рваного отверстия и кавернозногосинуса, каротидного канала-
заднебоковое распространение с поражением парафарингеального пространства;
распространение опухоли через естественные отверстия основаниячерепа или вследствие деструкции костей.
Только с помощью КТ исследования у 50-60% больных удается выявитьпоражение окологлоточной клетчатки, у 30% больных выявить не определяемыеметастазы в лимфоузлах шеи, а у 58% - двустороннее поражение припальпаторно выявляемых одиночных лимфоузлах на стороне поражения[31]. Метод магнитно-резонансной томографии позволяет уточнитьстепень вовлечения вещества мозга, костных структур, распространениев заглоточные лимфатические узлы.

Исходя из особенностей локализации, распространенности и морфологическогостроения опухолей носоглотки лучевая терапия является основнымметодом лечения. В соответствии с характером роста опухоли используетсядистанционная лучевая терапия с включением в объем мишени первичнойопухоли, основания черепа, парафарингеального пространства, атакже заглоточных, шейно-надключичных лимфатических узлов и лимфоузловверхне-переднего средостения. Сложность топографо-анатомическогостроения облучаемых тканей, их значительный объем, необходимостьзащиты жизненно важных органов и тканей ставят перед радиологамисложную задачу выбора адекватных программ лучевого воздействия.Как правило, лечение начинается с применения латеральных щечно-височныхфигурных полей с одновременным воздействием на зоны регионарноголимфооттока. Показана обоснованность поэтапного уменьшения объемаоблучения после достижения суммарной очаговой дозы 40-50 Гр споследующим локальным облучением остаточной опухоли и метастатическихузлов до суммарных доз 65-70 Гр. В случае распространения опухолив полость носа, клетки решетчатого лабиринта для улучшения конфигурациидозного распределения используются дополнительные фигурные поляс заушных, скуловых направлений или дополнительный "буст"на парафарингеальное пространство[1, 7, 16, 19].

Большое значение имеет величина подводимой дозы излучения. Показано,что при увеличении СОД с 40-49 Гр до 60-69 Гр результаты улучшаютсяс 48% до 56% [36]. При морфологическом исследовании тканей носоглоткипосле подведения суммарных доз 70 Гр опухолевые клетки обнаруживаютсяу 40% больных, что обосновывает необходимость целенаправленногодополнительного облучения. Широкое внедрение методик внутриполостногооблучения радиоактивными источниками п лизу эффективности дополнительноговнутриполостного облучения источниками высокой мощности дозы убольных с локализованными опухолями носоглотки (Т1-2), выполненныев двух ведущих онкологических учреждениях Гонг-Конга (Китай),показали статистически достоверное повышение безрецидивного теченияболезни в сравнении с аналогичной группой больных, которым проводиласьтолько дистанционная лучевая терапия (частота рецидивов составила6,9% против 13%). Показано, что внутриполостное облучение, проводимоев режиме трех еженедельных сеансов разовой очаговой дозой 6-8Гр, не приводит к увеличению частоты поздних лучевых осложнений,при этом 5-ти летнее излечение достигается у 60 % больных [2,34].

С целью повышения эффективности лучевой терапии обосновано применениережимов гиперфракционированного облучения. Многочисленные данныеотечественных и зарубежных исследователей показали, что увеличениеразовой очаговой дозы до 2,4-3 Гр при условии подведения последнейза 2-3 фракции в сутки с интервалом между фракциями не менее 4часов сопровождается повышением эффективности лечения рака носоглоткина 20-30% [1, 3, 5, 14, 36]. Сравнительный анализ режимов ускоренногофракционирования (72 Гр/45 фракций/5 недель) и обычного (70 Гр/35фракций/7 недель), проведенный в 26 институтах 11 стран в рамкахрандомизированного исследования EORTC 22851 (512 больных местнораспространеннымраком головы и шеи), показал статистически значимое увеличениечастоты полной резорбции опухоли (56% против 46%), особенно приопухолях Т4N2-3. Эти же данные подтверждаются исследованием, выполненнымWolden SL с соавт., которые провели сравнительный анализ результатовоблучения в обычном режиме фракционирования дозы (1,8 Гр/5 разв неделю/70 Гр) и динамического фракционирования, когда в течение5-й и 6-й недель проводится ускоренное фракционирование разовойдозой 1,6 Гр 2 раза в день в сочетании с химиотерапией цисплатином.Отмечено статистически достоверное увеличение частоты полной резорбцииопухоли, безрецидивной и общей выживаемости [37].

Не менее большое значение уделяется качеству проведения лучевойтерапии. Применение особых приспособлений (подголовники, маскииз термоплавких пластмасс), фиксирующих определенное положениебольного в процессе облучения, использование индивидуального дозиметрическогопланирования на основе рентгеновской компьютерной томографии иформирование динамически изменяющихся фигурных полей облученияс помощью мультилифтного коллиматора способствуют повышению эффективностилучевой терапии. В сравнении со стандартной программой лучевойтерапии применение методики конформного облучения на основе трехплоскостногопланирования позволяет создать оптимальное соотношение между дозойизлучения, подводимой к опухоли, и в окружающих тканях. В исследованииHunt MA с соавт. приводятся данные об увеличении дозы, подводимойк опухоли с 67,9 Гр до 74,6 Гр, в то время как доза на спинноймозг и верхне-челюстной сустав уменьшается на 10-15% при использованиииндивидуальной программы облучения [23].

Лучевая терапия обеспечивает местное излечение у 90% больныхраком носоглотки, при этом выживаемость в сроки 5, 10 и 20 летсоставляет соответственно 53%, 45% и 39% [3, 7, 19]. Однако следуетотметить, что у трети больных возникают метастазы в отдаленныеорганы в среднем через 8 месяцев после окончания лечения. Недифференцированныйхарактер опухолей носоглотки, высокая склонность к лимфогенномуи/или гематогенному метастазированию, исходная распространенностьопухолей обуславливают целесообразность назначения неоадъювантнойхимиотерапии и облучения [1, 3, 6, 9, 15, 22, 35].

Наибольшее распространение получил режим пролонгированного инфузионноговведения цисплатина и 5-фторурацила в течение 4-х дней [6, 9,10, 11, 18, 20, 27, 38]. Полная резорбция опухоли после несколькихкурсов химиотерапии отмечена у 52%, после химио и лучевой терапии-у 82%. больных Использование аналогичных схем химиотерапии втечение 1-й, 6-ой недель облучения и в последующие два месяцапосле его окончания показали высокую эффективность как для местнораспространенныхформ, так и для локализованного рака носоглотки. Cheng SH [11]приводит данные о 3-х летней выживаемости для больных III и IVстадиями соответственно 87,7% и 51,9%. Сравнительный анализ трехлетнейбезрецидивной выживаемости для больных с I стадией при проведениитолько лучевой терапии или в сочетании с химиотерапией по вышеописаннойсхеме также свидетельствует о высоких результатах (91,7% и 96,6%)[10].

Для усиления действия 5-фторурацила используется сочетание слейковорином [29]. Giglio R с соавт. [20] сообщают о результатахрандомизированного исследования по изучению эффективности химиолучевойтерапии при использовании цисплатина (20мг/м2), 5-фторурацила(300 мг/м2) и фолиевой кислоты (20 мг/м2) с 1 по 4 дни в 1, 4,7 и 10 недели в сочетании с облучением. При этом был использовандинамический режим фракционирования (2 Гр 5 раз в неделю во 2-юи 3-ю недели и по 1,5 Гр 2 раза в день в течение 5-6 и 8-9 недельлечения до суммарной дозы 80 Гр). Во второй группе проводилосьгиперфракционированное облучение по 1,2 Гр 2 раза в день с 6 часовыминтервалом до СОД 79,2 Гр. Результаты свидетельствуют об улучшенииместного излечения и увеличении интервала до прогрессированияв группе химиолучевой терапии, однако, отдаленные результаты статистическине различались. Токсичность также была выше при комбинированномлечении. Fonseca EC [18] приводит данные о 55% выживаемости всроки более 10 лет при использовании аналогичного режима у больныхраком носоглотки IV стадией.

Рандомизированные исследования по оценке эффективности сочетания2-3 курсов химиотерапии препаратами цисплатин 60 мг/м2 + эпирубицин110 мг/м2 и облучения в сравнении с применением только лучевойтерапии проведены у 334 больных раком носоглотки [12]. Результатылечения не выявили достоверных различий в анализируемых группахпо критериям общей и безрецидивной выживаемости. Однако в группебольных, у которых был достигнут полный эффект лечения, комбинированнаятерапия достоверно улучшила результаты безрецидивной выживаемости(58% против 46%), при этом общая выживаемость оказалась одинаковойв обеих группах (80% и 72%). Особую роль приобретает лекарственнаятерапия у пациентов с размерами метастатических узлов более 6см, что соответствует символу N3: различия в группах химиолучевойи лучевой терапии по критериям безрецидивной выживаемости составили63% и 28% (р=0,057) и, соответственно, общая выживаемость - 73%и 37%. Дальнейшие клинические исследования выполнены в двух группахбольных недифференцированным раком носоглотки (тип 2-3 по классификацииВОЗ) с метастазами в лимфатические узлы шеи соответственно N2-3[21]. Схема химиотерапии включала в себя блеомицин 15 мг однократнов 1 день + постоянная инфузия в течение 5 дней в дозе 12 мг/м2,эпирубицин 70 мг/м2 - 1 день, цисплатин 100 мг/м2 - в 1 день.Число курсов 3 с последующим присоединением лучевой терапии врежиме обычного фракционирования (РОД 2 Гр СОД 70 Гр в течение7 недель). Аналогичный курс лучевой терапии был использован вовторой группе больных. Сроки наблюдения за больными составилив среднем 74 месяца. Результаты исследования показали, что химиолучеваятерапия достоверно улучшает безрецидивную выживаемость (41% против30%, р=0,02), различий в общей выживаемости при этом не отмечено.При оценке продолжительности жизни больных с неудачами лечения,оказалось, что она выше в группе лучевой терапии. Авторы, проводившиеанализ результатов лечения по данной схеме в Медицинском институтев Бильбао, Испания, отмечают увеличение токсичности при химиолучевойтерапии, особенно, гематологической и легочной [24].

По нашим данным [8] применение неоадьювантной химиотерапии иоблучения сопровождалось полной резорбцией опухоли у 81% больных,при этом наиболее эффективными оказались схемы химиотерапии сприменением препаратов платины, адриабластина, блеомицина: 5-тии 10-ти летняя выживаемость соответственно составили 63% и 59%.

Назначение поддерживающей химиотерапии у больных с полной резорбциейопухоли после облучения приведено в ряде исследований [1, 3, 22,35], однако, результаты не однозначны. Изучение результатов лечения229 больных раком носоглотки, выполненное Rossi A с соавт. [30]на основе рандомизированного исследования двух групп, не выявилосущественных преимуществ назначения 6-ти ежемесячных курсов полихимиотерапиипрепаратами винкристин, циклофосфан, адриамицин после лучевойтерапии по сравнению с группой лучевой терапии. Частота отдаленныхметастазов составила 50%. Tsujii H с соавт. [35] приводят данныеоб улучшении отдаленных результатов после применения 4-6 поддерживающихкурсов химиотерапии (цисплатин, циклофосфан, метотрексат, фторафур),при этом 5-летняя выживаемость составила 70% против 40% при лучевойтерапии. Алиев Б.М. с соавторами [1, 3], показали преимуществалекарственной терапии до и после облучения: 5-летняя выживаемостьпри этом составила 62%.

Анализ результатов лечения 353 больных, получавших различныесхемы лучевой и химиотерапии в нашем исследовании [8], показалотсутствие существенных различий в группах больных с лучевой терапией(172) и химиолучевой (181) по критериям частоты полной резорбцииопухоли (84% и 82%), рецидивов (22% и 26%), метастазов в отдаленныеорганы (24% и 23%) и отдаленным результатам: 5 летняя выживаемость(55% и 63%) и 10-летняя - (51% и 49%). Вместе с тем, показано,что наиболее эффективным было использование химиотерапии до ипосле окончания облучения: 10-летняя выживаемость составила 57%.В случае применения химиотерапии препаратами платины, антрациклинамии блеомицином и гиперфракционированного облучения были достигнутынаилучшие результаты: выживаемость больных в сроки 5 и 10 летсоставила 63% и 60%. При назначении поддерживающей химиотерапии(циклофосфан 2 г на курс в течение 6 месяцев) у больных с полнойрезорбцией опухоли отмечено уменьшение частоты отдаленных метастазовдо 20%. В наибольшей степени эти различия характерны для группыбольных с недифференцированными формами рака носоглотки и обширнымиконгломератами метастатических узлов (14% против 28%). У больныхс местно-распространенными формами плоскоклеточного рака (Т1-4N2-3М0)химиолучевая терапия также улучшила отдаленные результаты: 10-летняявыживаемость составила 39% в сравнении с 20% при использованиитолько облучения.

Одно из последних международных исследований (0099) включаетв себя рациональное сочетание облучения и химиотерапии с применениемцисплатина 100мг/м2 в 1, 22, 43 дни лучевой терапии и затем адъювантнов 71, 99 и 127 дни. После завершения облучения также назначаласьинфузионная терапия 5-фторурацилом в дозе 1 г/м2 в течение 71-74,99-102 и 127-130 дней лечения. Полученные предварительные результаты(3-х летняя выживаемость 93%, безрецидивная - 65%) позволяют надеятьсяна выработку стандарта в лечении местно-распространенного раканосоглотки [13].

Новые режимы включают в себя сочетание паклитаксела 175 мг/м2и карбоплатина при метастатическом раке носоглотки, при этом эффектотмечен у 75% больных [25, 33]. Однако при этом авторы сообщаюто гематологической токсичности 3-4 степени у 31% больных [33].

Наряду с изучением отдаленных результатов анализ осложнений,качество жизни больных приобретают большое значение. Большинствоавторов отмечают увеличение числа осложнений и, прежде всего,гематологической токсичности при сочетании облучения и химиотерапии[24, 28, 33]. Peters LJ [28] приводит данные о существенном возрастанииранних лучевых реакций (50% против 13%) и поздних осложнений ввиде фиброза, индурации тканей (45% против 7%) в группе больныхс предварительной химиотерапией, что в ряде случаев ставит подсомнение целесообразность неоадъювантной химиотерапии. По нашимданным, существенных различий в частоте поздних осложнений в группахлучевой и комбинированной терапии не отмечено [3].

Резюмируя данные литературы и собственные наблюдения, следуетпризнать необходимым дифференцированный подход к выбору лечебнойтактики при раке носоглотки. При локализованных формах (Т1-3N0-1)лучевая терапия может быть использована в самостоятельном варианте,при этом целесообразно применение дополнительного внутриполостногооблучения. При местно-распространенных формах рака носоглоткис массивными конгломератами метастатических узлов на шее (Т3-4N2-3)обосновано назначение химиолучевой терапии. При этом отмеченодостоверное увеличение безрецидивной выживаемости. У больных сполной резорбцией опухоли назначение адъювантной химиотерапииприводит к уменьшению числа отдаленных метастазов. Отсутствиедостоверных различий в общей выживаемости в группах лучевой ихимиолучевой терапии свидетельствует о необходимости совершенствованияметодик лучевого воздействия (применение оптимизированных программоблучения, режима фракционирования, модификаторов) и использованиеадекватных схем химиотерапии. В настоящее время наиболее эффективнымисхемами химиотерапии являются сочетание препаратов платины c 5-фторурациломили их комбинации с антрациклинами и блеомицином. Продолжаетсяизучение новых схем лекарственной терапии с применением таксанов.

Список литературы:

1. Алиев Б.М., Гарин А.М., Кошалиев Э.Ш. Сравнительная оценкаэффективности лучевого и химиолучевого лечения местно-распространенногорака носоглотки III-IV стадиями заболевания. Мед. Радиология -1987, ?7, 25-30.

2. Алиев Б.М., Чуприк-Малиновская Т.П., Нечушкин М.И., МарьинаЛ.А. К методике дополнительного облучения больных раком носоглотки(60 Гр+30Гр). Вестник ОНЦ АМН России- 1995, ?2, 18-21.

3. Алиев Б.М., Гарин А.М., Чуприк-Малиновская Т.П. Рак носоглотки:опыт лучевого и химиолучевого лечения. Вестник ОНЦ АМН России.1995.- ?1, 26-32.

4. Двойрин ВВ, Аксель ЕМ., Трапезников НН. Заболеваемость и смертностьот злокачественных новообразований населения России и некоторыхстран СНГ в 1993 г. М. ОНЦ РАМН. 1995. 231 с.

5. Киселева Е.С., Дарьялова С.Л., Бойко А.В. и др. Нетрадиционныережимы фракционирования дозы ионизирующего излучения в клиническойпрактике. Мед. Радиология. 1989, ?4, 3-10.

6. Матякин Е.Г., Алферов В.С. Химиотерапия опухолей головы ишеи. Мат. Второй Российской онкологической конференции "Современныетенденции развития лекарственной терапии опухолей" 8-10 декабря1998 г, Москва.

7. Павлов А.С., Стиоп Л.Д. Злокачественные опухоли носоглоткии их лучевое лечение. М. Медицина.-1985, 240с.

8. Чуприк-Малиновская Т.П., Алиев Б.М. Рак носоглотки: состояниедиагностики и отдаленные результаты лечения. Клин. Вест. МЦ приПравительстве РФ 1993, ?1, 14-15.

9. Chan AT, Teo PM, Leung TW, Johnson PJ. The role of chemotherapyin the management of nasopharyngeal carcinoma. Cancer, Mar 15,82 (6), 1003-12, 1998.

10. Cheng SH, Tsai SY, Yen KL, Jian JJ, Chu NM, Chan KY, TanTD, Cheng JC, Hsieh CY, Huang AT. Concomitant radiotherapy andchemotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma. J. Clin.Oncol. 18(10), 2040-5, 2000.

11. Cheng SH, Jian JJ, Tsai SY, Yen KL, Chu NM et all. Long-termsurvival of nasopharyngeal carcinoma following concomitant radiotherapyand chemotherapy. Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. ?1, 48(5),1277-9, 2000 Dec.

12. Chua DT, Sham JS, Choy D, Lorvidhaya V, Sumitsawan Y, ThongprasertS, Vootiprux V, Cheirsilpa A, Azhar T, Reksodiputro AH. Preliminaryreport of the Asian-Oceanic Clinical Oncology Association randomizedtrial comparing cisplatin and epirubicin followed by radiotherapyversus radiotherapy alone in the treatment of patients with locoregionallyadvanced nasopharyngeal carcinoma. Asian-Oceanic Clinical OncologyAssociation Nasopharynx Cancer Study Group [see comments]. Cancer-83(11):2270-83, 1998.

13. Cooper JS, Lee H, Torrey M, Hochster H. Improved outcomesecondary to concurrent chemoradiotherapy for advanced carcinomaof the nasopharynx: preliminary corroboration of the intergroupexperience. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phes., 47(4), 861-6,2000.

14. Cox J.D. Pajak T.F. Marcial V.A. Dose-response for localcontrol with hyperfractionated radiation therapy in advanced carcinomasof the upper aerodigestive tracts: preliminary report of radiationtherapy oncology group protocol 83-13. Inter. J. Radiat. Oncol.Biol. Phys. 1990, v.18, ?3, 515-521.

15. Cox JD Chemoradiation for malignant epithelial tumours. CancerRadiother- 2(1): 7-11 1998.

16. En Pee L. Pei-Gun L. Radiation therapy of nasopharyngealcarcinoma: prognostic factors based on a 10-year follow-up of1302 patients. -Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989. v.16.?2, 301-305.

17. Flores AS, Dickson RI, Riding K, Coy P. Cancer of the nasopharynxin British Columbia. Am J. Clin. Oncol. 1986.v 9. ?4. 281-91.

18. Fonseca E, Cruz JJ, Rodriguez CA, Gomez-Bernal A, MartinG, Sanchez P, Nieto A, Soria P, Vega MJ, Munoz A, Pardal JL. Neoadjuvantchemotherapy with continuous infusion of cisplatin and 5-fluorouracil,with or without leucovorin, for locally advanced nasopharyngealcarcinoma. J Infus. Chemother- 6(4): 217-20 1996.

19. Geara FB, Sanguineti G, Tucker SL, Garden AS, Ang KK, MorrisonWH, Peters LJ Carcinoma of the nasopharynx treated by radiotherapyalone: determinants of distant metastasis and survival. RadiotherOncol- 43(1): 53-61 1997.

20. Giglio R, Mickiewicz E, Pradier R, Roth B, Gatica G, CalifanoL, Sardi M, Alvarez A, Sacco P, Piris N, Gonzalez A, Brosio C,Adam R, Cinat G, Ezcurdia L, Santarelli M Alternating chemotherapy(CT) + hyperfractionated radiotherapy (rt) vs rt (RT) vs RT alonein inoperable Stage III and IV squamous cell carcinoma of thehead and neck (IOHN) a randomized trial (Meeting abstract). ProcAnn Meet Am Soc Clin Oncol- 15: A896 1996.

21. Gueddari B.E. FINAL RESULTS OF THE VUMCA I RANDOMIZED TRIALCOMPARING NEO-ADJUVANT CHEMOTHERAPY (CT) (BEC) PLUS RADIOTHERAPY(RT) TO RT ALONE IN UNDIFFERENTIATED NASOPHARYNGEAL CARCINOMA(UCNT) (Meeting abstract). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol- 17:A14821998.

22. Harrisson L.B. Ptister D.G. Bose G.J. Chemotherapy as partof the initial treatment for nasopharyngeal cancer. Oncology Huntingt.1991, v.5, ?2, 67-70.

23. Hunt MA, Zelefsky MJ, Wolden S, Chui CS, LoSasso T, RozenzweigK, Chong L, Spirou SV, Fromme L, Lumley M, Amols HA, Ling CC,Leibel SA. Treatment planning and delivery of intensity-modulatedradiation therapy for primary nasopharynx cancer. Int. J. Radiat.Oncol. Biol. Phys. 49 (3), 623-32, 2001.

24. Lopez-Vivanco Guillerm, Barcelo Ramo, Munoz Albert, RubioItzia, Mane Juan, Fernandez Ricard, Abon Guadalup. Combined Chemotherapy(ChT) and Radiotherapy (RT) in the Treatment of Locally AdvancedUndifferentiated Nasopharyngeal Carcinoma (LA-UNPC). (Meetingabstract). Proc Ann Meet Am Soc. Clin Oncol- 18:A1576 1999.

25. Mickiewicz E, Temperley G, Giglio R, Lerzo G, Jovtis S, VentrigliaM, Matwiejuk M, Rubio G, Alvarez A TAXOL [trade] (PACLITAXEL)1-HOUR INFUSION IN RECURRENT HEAD & NECK CANCER PATIENTS (RHN)(Meeting abstract). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol- 17:A15711998.

26. Miura T. Hirabuki N. Nishiama K et all. Computed tomographyfindings of nasopharyngeal carcinoma with skull base and intracranialinvolvement. Cancer. 1990. V 65. N1.29-37.

27. Ong YK, Tan EH, Wee J, Goh CB, Fong KW, Lee KS, Chua EJ.Concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advancednasopharyngeal carcinoma of the undifferentiated type. Ann AcadMed Singapore- 28(4): 525-8 1999.

28. Peters L.J. Harrisson M.L. Dimetri I.W.et all Acute and latetoxicity associated with sequential bleomycin containing chemotherapyregimens and radiation therapy in the treatment of carcinoma ofthe nasopharynx. /Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys. 1988 v.14. ?4, 623-633.

29. Rodriguez CA, Alonso O, Fonseca E, Martin G, Sanchez P, Gomez-BernalA, Salazar R, Garcia M, Garcia R, Barco E de, Lopez Y, Cruz JJ.NEOADJUVANT 4-DAYS CONTINUOUS INFUSION OF CISPLATIN (P) AND 5-FU(F), WITH AND WITHOUT LEUCOVORIN, IN LOCALLY ADVANCED CARCINOMAOF THE NASOPHARYNX (LANPC). FAVOURABLE LONG TERM RESULTS (Meetingabstract). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol- 17:A1579 1998.

30. Rossi A. Molinari R. et all. Adjuvant chemotherapy with vincristine,cyclophosphamidi and doxorubicin after radiotherapy in local regionalnasopharyngeal cancer- results oh a 4-eyar multicenter randomizedstudy. /J. Of Clin. Oncol. 1988 v.6. ?9 1401-1410.

31. Sham JS. Cheung YK. Choy d. et all. Computed tomography evaluationof neck node metastases from nasopharyngeal carcinoma./ Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. V26. N5. 787-92.

32. Sham JS.,Wei WI., Zong YS. et all. Detection of subclinicalnasopharyngeal carcinoma by fibreoptic endoscopy and multiplybiopsy. Lancet. 1990.Feb17. v 335. ?8686.371-4.

33. Tan EH, Khoo KS, Wee J, Fong KW, Lee KS, Lee KM, Chua ET,Tan T, Khoo-Tan HS, Yang TL, Au E, Tao M, Ong YK, Chua EJ. PhaseII trial of a paclitaxel and carboplatin combination in Asianpatients with metastatic nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol-10(2):235-7 1999.

34. Teo PML, Leung SF, Fowler J, Leung TW, Tung Y, Sai Ki O,Lee WY, Zee B. Improved local control for early T-stage nasopharyngealcarcinoma- a tale of two hospitals. Radiotherapy and Oncology,2000, v.57, ?2, 155-166.

35. Tsujii H. Kamada T. Tsujii H. Et all Improved results inthe treatment of nasopharyngeal carcinoma using combined radiotherapyand chemotherapy. Cancer 1989 v 63 n 9 1668-72.

36. Wang C.C. Cai W.M. Hu Y.H. Gu X.Z. Long-term survival of1035 cases of nasopharyngeal carcinoma. Cancer 1988 v.61, ?11,2337-2341.

37. Wolden SL, Zelefsky MJ, Kraus DH et all. Accelerated concomitantboost radiotherapy and chemotherapy for advanced nasopharyngealcarcinoma. J.Clin. Oncol. 19(4), 1105-10, 2001.

38. Zidan J, Kuten A, Robinson E. Intensive short cause chemotherapyfollowed by radiotherapy of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.Cancer- 77(10):1973-7 1996.

39. Zhang Y.W. Lui T.F. Fi G.X. Intracavitary radiation treatmentof the nasopharyngeal carcinoma by the high dose rate after loadingtechnique. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989 v. 16, ?2,314-318.

40. .Zong Y.S., Sham J.S., Ng MN. et all. Immunoglobin A againstviral capsid and indirect mirror examination of the nasopharynxin the detection of a symptomatic nasopharyngeal carcinoma. Cancer.1992.v 69. ?1.3-7.