Онкология-

А.В. Бойко, А.В. Черниченко, С.Л. Дарьялова, И.А. Мещерякова,С.А. Тер-Арутюнянц

МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Использование ионизирующих излучений в клинике основано на различияхв радиочувствительности опухоли и нормальных тканей, именуемых радиотерапевтическиминтервалом. При воздействии ионизирующих излучений на биологическиеобъекты возникают альтернативные процессы: повреждение и восстановление.Благодаря фундаментальным радиобиологическим исследованиям, выяснилось,что при облучении в культуре ткани степень лучевого поврежденияи восстановления опухоли и нормальных тканей равнозначны. Но ситуациярезко меняется при облучении опухоли в организме больного. Первичноеповреждение остается равнозначным, но не равнозначно восстановление.Нормальные ткани за счет стойких нейрогуморальных связей с организмом-носителемвосстанавливают лучевые повреждения быстрее и полнее, чем опухольв силу присущей ей автономии. Используя эти различия и управляяими, можно добиться тотального разрушения опухоли, сохранив нормальныеткани.

Нетрадиционное фракционирование дозы представляется нам однимиз самых привлекательных способов управления радиочувствительностью.При адекватно подобранном варианте дробления дозы без каких-либодополнительных затрат можно добиться существенного повышения поврежденияопухоли с одновременной защитой окружающих тканей.

Обсуждая проблемы нетрадиционного фракционирования дозы, следуетопределить понятие "традиционных" режимов лучевой терапии.В разных странах мира эволюция лучевой терапии привела к появлениюразличных, но ставших "традиционными" для этих странрежимов фракционирования дозы. Например, в соответствии с Манчестерскойшколой, курс радикального лучевого лечения состоит из 16 фракцийи проводится более 3 недель, в то время как в США 35-40 фракцийподводятся в течение 7-8 недель. В России в случаях радикальноголечения традиционным считается фракционирование по 1,8-2 Гр одинраз в день, 5 раз в неделю до суммарных доз, которые определяютсяморфологической структурой опухоли и толерантностью нормальныхтканей, расположенных в зоне облучения (обычно в пределах 60-70Гр).

Дозолимитирующими факторами в клинической практике служат либоострые лучевые реакции, либо отсроченные постлучевые повреждения,которые в значительной мере зависят от характера фракционирования.Клинические наблюдения за пациентами, подвергнутыми лечению втрадиционных режимах, позволили лучевым терапевтам установитьожидаемую связь между степенью выраженности острых и отсроченныхреакций (другими словами, интенсивность острых реакций коррелируетс вероятностью развития отсроченного повреждения нормальных тканей).По-видимому, наиболее важным следствием разработки режимов нетрадиционногофракционирования дозы, имеющим многочисленные клинические подтверждения,является тот факт, что описанная выше ожидаемая вероятность появлениялучевых повреждений уже не является корректной: отсроченные эффектыболее чувствительны к изменениям разовой очаговой дозы, подводимойза фракцию, а острые реакции более чувствительны к колебаниямуровня суммарной дозы.

Итак, толерантность нормальных тканей определяется дозозависимымипараметрами (суммарная доза, общая продолжительность лечения,разовая доза за фракцию, количество фракций). Два последних параметраопределяют уровень аккумуляции дозы. Интенсивность острых реакций,развивающихся в эпителии и других нормальных тканях, в чью структурувходят стволовые, созревающие и функциональные клетки (например,костный мозг), отражает равновесие между уровнем клеточной гибелипод влиянием ионизирующего излучения и уровнем регенерации выжившихстволовых клеток. Это равновесие в первую очередь зависит от уровняаккумуляции дозы. Тяжесть острых реакций определяет также и уровеньдозы, подводимой за фракцию (в пересчете на 1 Гр крупные фракцииоказывают большее повреждающее действие, чем мелкие).

После достижения максимума острых реакций (например, развитиевлажного либо сливного эпителиита слизистых) дальнейшая гибельстволовых клеток не может привести к нарастанию интенсивностиострых реакций и проявляется лишь в увеличении времени заживления.И только если количество выживших стволовых клеток не будет достаточнодля репопуляции тканей, то острые реакции могут перейти в лучевыеповреждения (9).

Лучевые повреждения развиваются в тканях, характеризующихся медленнойсменой клеточной популяции, таких, например, как зрелая соединительнаяткань и клетки паренхимы различных органов. В связи с тем, чтов таких тканях клеточное истощение не проявляется ранее окончаниястандартного курса лечения, то в процессе последнего регенерацияневозможна. Таким образом, в отличие от острых лучевых реакций,уровень аккумуляции дозы и общая длительность лечения не оказываютсущественного влияния на тяжесть поздних повреждений. В то жевремя, поздние повреждения зависят главным образом от суммарнойдозы, дозы за фракцию, и интервала между фракциями особенно вслучаях, когда фракции подводятся за короткий промежуток времени.

С точки зрения противоопухолевого эффекта более эффективен непрерывныйкурс облучения. Однако это не всегда возможно из-за развития острыхлучевых реакций. Одновременно стало известно, что гипоксия опухолевойткани связана с недостаточной васкуляризацией последней, и былопредложено после подведения определенной дозы (критической поразвитию острых лучевых реакций) делать перерыв в лечении дляреоксигенации и восстановления нормальных тканей. Неблагоприятныммоментом перерыва является опасность репопуляции сохранивших жизнеспособностьопухолевых клеток, поэтому при использовании расщепленного курсане наблюдается увеличения радиотерапевтического интервала. Первоесообщение о том, что по сравнению с непрерывным курсом лечениярасщепленный дает худшие результаты в случае отсутствия коррекцииразовой очаговой и общей дозы для компенсации перерыва в лечении,было опубликовано Million et Zimmerman в 1975 (7). Позднее Budhinaet al (1980) подсчитали, что доза, необходимая для компенсацииперерыва, составляет примерно 0,5 Гр в день (3). В более позднемсообщении Overgaard et al (1988) утверждается: для того, чтобыдостичь равной степени радикальности лечения, 3-х недельный перерывв терапии рака гортани требует увеличения РОД на 0,11-0,12 Гр(т.е. 0,5-0,6 Гр в день) (8). В работе показано, что при величинеРОД 2 Гр для сокращения фракции выживающих клоногенных клетокза 3х-недельный перерыв количество клоногенных клеток удваиваетсяв 4-6 раз, при этом время их удвоения приближается к 3,5-5 дням.Наиболее детальный анализ дозового эквивалента для регенерациив процессе фракционированной лучевой терапии был произведен Witherset al и Maciejewski et al (13, 6). Исследования показывают, чтопосле различной продолжительности отставания во фракционированномлучевом лечении выживающие клоногенные клетки развивают настольковысокие темпы репопуляции, что для их компенсации каждый дополнительныйдень лечения требует прибавки примерно 0,6 Гр. Данная величинадозового эквивалента репопуляции в процессе лучевой терапии близкак таковой, полученной при анализе расщепленного курса. Тем неменее, при расщепленном курсе улучшается переносимость лечения,особенно в случаях, когда острые лучевые реакции препятствуютпроведению непрерывного курса.

В последующем величину интервала сократили до 10-14 дней, т.к.репопуляция выживших клоновых клеток начинается в начале 3-й недели.

Толчком к развитию "универсального модификатора" -нетрадиционных режимов фракционирования - послужили данные, полученныепри изучении конкретного радиосенсибилизатора ГБО. Еще в 60-хгодах было показано, что применение крупных фракций при лучевойтерапии в условиях ГБО более эффективно по сравнению с классическимфракционированием даже в контрольных группах на воздухе (2). Безусловно,эти данные способствовали развитию и введению в практику нетрадиционныхрежимов фракционирования. Сегодня таких вариантов огромное количество.Вот некоторые из них.

Гипофракционирование: применяются более крупные, по сравнениюс классическим режимом, фракции (4-5 Гр), общее количество фракцийуменьшено.

Гиперфракционирование подразумевает собой применение небольших,по сравнению с "классическими", разовых очаговых доз(1-1,2 Гр), подведенных несколько раз в день. Общее число фракцийувеличено.

Непрерывное ускоренное гиперфракционирование как вариант гиперфракционирования:фракции более приближены к классическим (1,5-2 Гр), но подводятсянесколько раз в день, что позволяет уменьшить общее время лечения.

Динамическое фракционирование: режим дробления дозы, в которомподведение укрупненных фракций чередуется с классическим фракционированиемлибо подведением доз меньше 2 Гр несколько раз в день и т.д.

В основу построения всех схем нетрадиционного фракционированияположена информация о различиях в скорости и полноте восстановлениялучевых повреждений в различных опухолях и нормальных тканях истепень их реоксигенации.

Так, опухоли, характеризующиеся быстрым темпом роста, высокимпролиферативным пулом, выраженной радиочувствительностью, требуютподведения укрупненных разовых доз. Примером может служить методлечения больных мелкоклеточным раком легкого (МКРЛ), разработанныйв МНИОИ им. П.А. Герцена (1).

При этой локализации опухоли разработаны и изучены в сравнительномаспекте 7 методик нетрадиционного фракционирования дозы. Наиболееэффективной из них оказалась методика дневного дробления дозы.С учетом клеточной кинетики этой опухоли облучение ежедневно проводилосьукрупненными фракциями 3,6 Гр с дневным дроблением на три порциипо 1,2 Гр, подводимые с интервалом 4-5 часов. За 13 лечебных днейСОД составляет 46,8 Гр, эквивалентных 62 Гр. Из 537 больных полнаярезорбция опухоли в локо-региональной зоне составила 53-56% против27% при классическом фракционировании. Из них 23,6% с локализованнойформой пережили 5-летний рубеж.

Методика многократного дробления суточной дозы (классическойили укрупненной) с интервалом 4-6 часов находит все более широкоеприменение. В связи с быстрым и более полным восстановлением нормальныхтканей при использовании этой методики имеется возможность увеличениедозы в опухоли на 10-15% без возрастания опасности повреждениянормальных тканей.

Сказанное нашло подтверждение в многочисленных рандомизированныхисследованиях ведущих клиник мира. Примером могут служить несколькоработ, посвященных изучению немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).

В исследовании RTOG 83-11 (II фаза) изучали режим гиперфракционирования,где сравнивались различные уровни СОД (62 Гр- 64,8 Гр- 69,6 Гр-74,4 Гр и 79,2 Гр), подводимые фракциями по 1,2 Гр дважды в день.Наибольшая выживаемость больных отмечена при СОД 69,6 Гр. Поэтомув III фазе клинических испытаний изучали режим фракционированияс СОД 69,6 Гр (RTOG 88-08). В исследование были включены 490 больныхместно-распространенным НМРЛ, которые были рандомизированы следующимобразом: 1 группа - по 1,2 Гр два раза в день до СОД 69,6 Гр и2 группа - по 2Гр ежедневно до СОД 60 Гр. Однако, отдаленные результатыоказались ниже ожидаемых: медиана выживаемости и 5-летняя продолжительностьжизни в группах составила 12,2 мес., 6% и 11,4 мес., 5% соответственно.

Fu XL et al. (1997) исследовали режим гиперфракционирования посхеме 1,1 Гр 3 раза в день с интервалом 4 часа до СОД 74,3 Гр.1-, 2-, и 3- летняя выживаемость составила 72%, 47%, и 28% в группебольных, получавших ЛТ в режиме гиперфракционирования, и 60%,18%, и 6% в группе с классическим фракционированием дозы (4).При этом "острые" эзофагиты в изучаемой группе наблюдалисьдостоверно чаще (87%) по сравнению с контрольной группой (44%).В то же время не отмечено увеличения частоты и тяжести позднихлучевых осложнений.

В рандомизированном исследовании Saunders NI et al (563 больных)сравнивались две группы больных (10). Непрерывное ускоренное фракционирование(1,5 Гр 3 раза в день в течение 12 дней до СОД 54 Гр) и классическаялучевая терапия до СОД 66 Гр. Больные, пролеченные в режиме гиперфракционирования,имели значительное улучшение показателей 2-летней выживаемости(29%) по сравнению со стандартным режимом (20%). В работе не отмеченотакже увеличения частоты поздних лучевых повреждений. В то жевремя в изучаемой группе тяжелые эзофагиты наблюдались чаще, чемпри классическом фракционировании (19% и 3% соответственно), хотяони и отмечались преимущественно после окончания лечения.

Другое направление исследований представляет метод дифференцированногооблучения первичной опухоли в локорегиональной зоне по принципу"поле в поле", при котором к первичной опухоли подводитсябольшая доза, чем к регионарным зонам, за тот же промежуток времени.Uitterhoeve AL et al (2000) в исследовании EORTC 08912 с цельюповышения дозы до 66 Гр добавляли 0,75 Гр ежедневно (boost - объем).1 и 2 годичная выживаемость составили 53% и 40% при удовлетворительнойпереносимости (12).

Sun LM et al (2000) подводили дополнительно ежедневно локальнок опухоли 0,7 Гр, что позволило, наряду с уменьшением общего временилечения, достичь в 69,8% случаев ответов опухоли по сравнениюс 48,1% при использовании классического режима фракционирования(11). King et al (1996) использовали режим ускоренного гиперфракционированияв сочетании с увеличением очаговой дозы до 73,6 Гр (boost) (5).При этом медиана выживаемости была 15,3 мес.- среди 18 пациентовНМРЛ, подвергшихся контрольному бронхоскопическому исследованию,гистологически подтвержденный локальный контроль составил около71% при сроках наблюдения до 2 лет.

При самостоятельной лучевой терапии и комбинированном лечениихорошо зарекомендовали себя различные варианты динамического фракционированиядозы, разработанные в МНИОИ им. П.А. Герцена. Они оказались эффективнее,чем классическое фракционирование и монотонное подведение укрупненныхфракций при использовании изоэффективных доз не только при плоскоклеточноми аденогенном раке (легкое, пищевод, прямая кишка, желудок, гинекологическийрак), но и при саркомах мягких тканей.

Динамическое фракционирование существенно повысило эффективностьоблучения за счет увеличения СОД без усиления лучевых реакцийнормальных тканей.

Так, при раке желудка, традиционно рассматриваемом как радиорезистентнаямодель злокачественных опухолей, использование предоперационногооблучения по схеме динамического фракционирования позволило увеличить3-летнюю выживаемость больных до 78% по сравнению с 47-55% прихирургическом лечении или при комбинированном с применением классическогои интенсивно-концентрированного режима облучения. При этом у 40%больных отмечен лучевой патоморфоз III-IV степени.

При саркомах мягких тканей применение дополнительно к операциилучевой терапии с использованием оригинальной схемы динамическогофракционирования позволило снизить частоту местных рецидивов с40,5% до 18,7% при увеличении 5-летней выживаемости с 56% до 65%.Отмечено достоверное повышение степени лучевого патоморфоза (III-IVстепень лучевого патоморфоза у 57% против 26%), и эти показателикоррелировали с частотой локальных рецидивов (2% против 18%).

Сегодня отечественная и мировая наука предлагает использоватьразличные варианты нетрадиционного фракционирования дозы. Такоемногообразие в определенной мере объясняется тем, что учет репарациисублетальных и потенциально летальных повреждений в клетках, репопуляции,оксигенации и реоксигенации, продвижения по фазам клеточного цикла,т.е. основных факторов, определяющих ответ опухоли на облучение,для индивидуального прогнозирования в клинике практически невозможен.Пока мы располагаем лишь групповыми признаками для подбора режимафракционирования дозы. Такой подход в большинстве клиническихситуаций при обоснованных показаниях выявляет преимущества нетрадиционногофракционирования перед классическим.

Таким образом, можно заключить, что нетрадиционное фракционированиедозы позволяет одновременно альтернативно влиять на степень лучевогоповреждения опухоли и нормальных тканей, при этом достоверно улучшаетрезультаты лучевого лечения при сохранности нормальных тканей.Перспективы развития НФД связаны с поиском более тесных корреляциймежду режимами облучения и биологическими характеристиками опухоли.

Список литературы:

1. Бойко А.В., Трахтенберг А.X. Лучевой и хирургический методыв комплексной терапии больных с локализованной формой мелкоклеточногорака легкого. В кн.: "Рак легкого".-М.,1992, с.141-150.

2. Дарьялова С.Л. Гипербарическая оксигенация в лучевом лечениибольных злокачественными опухолями. Глава в кн.: "гипербарическаяоксигенация", М., 1986.

3. Budhina M, Skrk J, Smid L, et al: Tumor cell repopulatingin the rest interval of split-course radiation treatment. Stralentherapie156:402, 1980

4. Fu XL, Jiang GL, Wang LJ, Qian H, Fu S, Yie M, Kong FM, ZhaoS, He SQ, Liu TF Hyperfractionated accelerated radiation therapyfor non-small cell lung cancer: clinical phase I/II trial. //IntJ Radiat Oncol Biol Phys- 39(3):545-52 1997

5. King SC, Acker JC, Kussin PS, et al. High-dose hyperfractionatedaccelerated radiotherapy using a concurrent boost for the treatmentof nonsmall cell lung cancer: unusual toxicity and promising earlyresults. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996-36:593-599.

6. Maciejewski B, Withers H, Taylor J, et al: Dose fractionationand regeneration in radiotherapy for cancer of the oral cavityand oropharynx: Tumor dose-response and repopulating. Int J RadiatOncol Biol Phys 13:41, 1987

7. Million RR, Zimmerman RC: Evaluation of University of Floridasplit-course technique for various head and neck squamous cellcarcinomas. Cancer 35:1533, 1975

8. Overgaard J, Hjelm-Hansen M, Johansen L, et al: Comparisonof conventional and split-course radiotherapy as primary treatmentin carcinoma of the larynx. Acta Oncol 27:147, 1988

9. Peters LJ, Ang KK, Thames HD: Accelerated fractionation inthe radiation treatment of head and neck cancer: A critical comparisonof different strategies. Acta Oncol 27:185, 1988

10. Saunders MI, Dische S, Barrett A, et al. Continuous hyperfractionatedaccelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapyin non-small-cell lung cancer: a randomized multicentre trial.CHART Steering Committee. //Lancet. 1997-350:161-165.

11. Sun LM, Leung SW, Wang CJ, Chen HC, Fang FM, Huang EY, HsuHC, Yeh SA, Hsiung CY, Huang DT Concomitant boost radiation therapyfor inoperable non-small-cell lung cancer: preliminary reportof a prospective randomized study. //Int J Radiat Oncol Biol Phys-47(2):413-8 2000

12. Uitterhoeve AL, Belderbos JS, Koolen MG, van der Vaart PJ,Rodrigus PT, Benraadt J, Koning CC, Gonzalez Gonzalez D, BartelinkH Toxicity of high-dose radiotherapy combined with daily cisplatinin non-small cell lung cancer: results of the EORTC 08912 phaseI/II study. European Organization for Research and Treatment ofCancer. //Eur J Cancer- 36(5):592-600 2000

13. Withers RH, Taylor J, Maciejewski B: The hazard of acceleratedtumor clonogen repopulating during radiotherapy. Acta Oncol 27:131,1988