Онкология-

С.И. Ткачев, А.И. Барканов, А.А. Вайнсон

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН,Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Поиск способов расширения терапевтического интервала, т.е. различийв радиочувствительности опухоли и попадающих в зону лучевого воздействиянормальных тканей, идет в течение многих лет. Изучены множествоагентов, изменяющих радиочувствительность клеток как в сторону увеличения(радиосенсибилизаторы), так и уменьшения (радиопротекторы). Однаков лучевой терапии необходимы агенты, для которых разработаны такиеспособы их применения, которые обеспечивают избирательность действия.Поэтому практическое применение получили лишь несколько радиомодификаторов.К их числу относится использование т.н. гипоксической гипоксии,т.е. гипоксии, создаваемой при дыхании газовыми смесями, содержащимипониженное по сравнению с воздухом количество кислорода. В исследованиях,проведенных в РОНЦ РАМН, показано, что онкологические больные способныв течение нескольких минут, требуемых для проведения сеанса лучевойтерапии, переносить дыхание смесями, содержащими всего 10,9% и даже8% кислорода (остальное - азот).

Предпосылкой к избирательности эффекта служит наличие в опухолит.н. острогипоксических клеток, которые возникают вследствие характерногодля опухолей кратковременного - на минуты и десятки минут - прекращениякровотока в части сосудов, вызванного повышенным давлением в растущемновообразовании. Клетки, оказавшиеся в зоне прекращения кровотокаименно в момент сеанса лучевой терапии резко увеличивают радиорезистентностьопухоли. Общая гипоксия, создаваемая на время проведения сеанса,не может дополнительно повысить радиорезистентность таких клеток.В то же время искусственная гипоксия оказывает защитное действиена ранее хорошо оксигенированные клетки опухоли. При экспериментальнойлучевой терапии опухолей мышей, которая проводилась с использованиемшести видов перевивных новообразований, было установлено, чтодыхание смесью воздуха и азота с содержанием кислорода 8% оказываетна опухоли радиозащитный эффект, который лежит в пределах 1,15.Радиозащитное действие такой смеси, оцененное по "костномозговой"гибели животных (ЛД 50/30), имеет ФИД около 1,5, т.е. значительнопревышает защитное действие для опухоли.

Детальное изучение на животных радиозащитного действия дыханиягипоксическими газовыми смесями показало, что оно различно дляразных тканей, внутри одной ткани варьирует для разных морфологическихструктур и снижается при переходе от однократного воздействияк фракционированному. Для стенок кровеносных сосудов эффект гипоксии,естественно, низок - они находятся в непосредственном контактес кровью, в которой рО2 не падает ниже 15 мм рт. ст., при которыхэффект гипоксии еще практически не сказывается на радиочувствительности.Незначительна защита гипоксическими газовыми смесями и легочнойткани, клетки которой находятся в близком контакте с газовой фазой.Но в других тканях большинство паренхиматозных клеток, которыеи определяют в основном отдаленные эффекты облучения, находятсяна некотором расстоянии от капилляров, и более чем двойное снижениеконцентрации кислорода в дыхательной смеси (например, при дыханиисмесью, содержащей 9% кислорода) переводит в гипоксическое состояниезначительную часть клеток, тем самым уменьшая "отрицательный"терапевтический интервал, определяемый опухолевой гипоксией. Вэкспериментах показано, что для большинства тканей защитный эффектсмесей, содержащих 9-10% кислорода, даже в условиях фракционированноговоздействия позволяет увеличивать разовую и курсовую дозу примернов 1,2 раза. Учитывая довольно крутую зависимость S-образной кривойдоза-эффект (излечения опухоли) в области 20-80% эффекта от подводимойдозы, можно предположить, что увеличение дозы облучения на 10-20%,не сопровождаемое усилением поражения нормальных тканей, повыситна такую же величину процент излеченных новообразований.

Для ясности картины скажем еще раз, что применение гипоксическойгипоксии, таким образом, не увеличивает терапевтический интервалв радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей, о чемчасто говорится в качестве задачи радиобиологических исследований.Данный подход снижает величину предсуществующего "отрицательного"терапевтического интервала, который определяется наличием гипоксическихрадиорезистентных клеток в опухоли при их практически полном отсутствиив нормальных тканях.

Основными требованиями к использованию радиопротекторов являютсяулучшение результатов лечения при сохранении функциональных способностейжизненно-важных органов и тканей. В клинике РОНЦ РАМН интенсивноразрабатывается метод гипоксирадиотерапии, позволяющий подвестик опухоли при лучевом лечении дозу большую, чем при конвенциальнойлучевой терапии. Для этого всем больным перед гипоксирадиотерапией(ГРТ) проводилась проба на переносимость гипоксической газовойсмеси, в процессе которой изучались состояния сердечно-сосудистойсистемы, ЭКГ, АД, частота пульса и дыхания. Больные вдыхали гипоксическуюгазовую смесь, содержащую 10% кислорода в течение 7-10 мин., необходимыхдля максимального падения pО2 в тканях (3 мин.) и времени проведениясеанса лучевой терапии (4-6 мин.). Изучение вышеприведенных параметровпоказало, что они не изменялись в процессе лечения.

В 1988 г. мы провели сравнительное изучение более жесткой гипоксическойгазовой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9). Контрольсодержания уровня кислорода осуществлялся с помощью двух газоанализаторов:МН-5130 в радиологическом отделении и "Микроаструп"(Дания) или "Пневмотест" (ФРГ) в отделении функциональнойдиагностики (руководитель - проф. В.Л. Кассиль).

Сравнительно хорошо переносимой оказалась и ГГС-9. Она такжелегко, как ГГС-10, переносится больными, обеспечивая при этомлучшую защиту здоровых тканей, попадающих в зону лучевого воздействия,что было убедительно доказано морфологическими исследованиями.С 1988 г. мы в своей практике используем только эту смесь. Опытлечения 604 больных с различными локализациями злокачественныхопухолей позволяет утверждать, что ГГС-9 является в настоящеевремя наиболее востребованным убедительным радиопротектором.

Мы изучили время выхода рО2 на плато при использовании 10% и9% кислородной смеси, т.е. время наступления необходимой гипоксиитканей у 216 больных. У 87% больных гипоксия наступала в срокдо 3 мин. При повторном вдыхании ГГС гипоксия наступала в этисроки у 98% больных. Время выхода больного из гипоксического состояниясоставило от 40 сек. до 1 мин., т.е. сразу же после прекращениявдыхания ГГС.

Противопоказаниями к гипоксирадиотерапии являются гипертоническаяболезнь III ст. и другие сердечно-сосудистые заболевания в стадиидекомпенсации, легочно-сердечная недостаточность III степени,бронхиальная астма, анемии различного генеза с содержанием гемоглобинаниже 8%, печеночно-почечная недостаточность и расстройства мозговогокровообращения. Число больных, которым не показана ГРТ, невелико.На примере рака желудка, из 321 больного отказано в ГРТ только16 (5%). Из них с декомпенсированными сердечно-сосудистыми заболеваниями- 6, травмами черепа - 2, бронхиальной астмой -2, раковой кахексией- 2, панкреатитом и циррозом печени - по одному больному.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН радиопротекторные свойства гипоксическихгазовых смесей, содержащих 9 и 10% кислорода и 90-91% азота, изученыпри предоперационном или самостоятельном лучевом лечении больныхраком желудка, ободочной кишки, поджелудочной железы, молочнойжелезы и неорганных забрюшинных новообразований.

При этом изучали переносимость и степень побочных эффектов, частотулокорегионарных рецидивов и влияние лучевой или гипоксирадиотерапиина продолжительность жизни пациентов.

Наиболее многочисленная группа - 284 больных раком желудка, которымв предоперационном периоде проводили лучевую терапию, гипоксирадиотерапиюили в качестве еще одного радиопротектора давали витамины-антиоксиданты(С-2г, Е-600 мг, А-100000 МЕ) за 1 час до начала облучения. Больныебыли разделены на несколько групп. В первой группе пациенты получалипредоперационную лучевую терапию (РОД 4 Гр, СОД 20 Гр)- во второй- ГГС 10, где РОД и СОД были увеличены на 12,5 % (РОД 4,5 Гр,СОД 22,5 Гр). Затем последовательно проводился набор пациентовв группы с понижением содержания кислорода в гипоксической газовойсмеси до 9 % и увеличением РОД до 5 и 6 Гр и СОД до 25 и 30 Гр.В третьей группе, состоявшей из 12 больных, в качестве радиопротектораиспользовались витамины-антиоксиданты.

Больные в изучаемых группах были сопоставимы по возрасту, стадиипроцесса и выраженности сопутствующих заболеваний. Субтотальноеи тотальное поражение желудка отмечено у 30,8% пациентов. Подавляющеебольшинство имели местно-распространенный опухолевый процесс,что позволило 78,5% пациентов отнести к III и IV стадии заболевания.Из-за небольшого по длительности времени предоперационного облученияи короткого интервала между окончанием облучения и операцией (1-24час) лучевая терапия не повлияла на операбельность процесса, радикальныйхарактер которой достигнут у 72,8 % пациентов.

Послеоперационная смертность составила 4,1%, причем из-за несостоятельностишвов анастомоза - 1,4%. Послеоперационные осложнения встречалисьу 55 (25%) пациентов, что соответствует частоте послеоперационныхосложнений после одного хирургического вмешательства. Наибольшаячастота послеоперационных осложнений (29,8 %) встречалась у больных,облучавшихся без использования гипоксической газовой смеси (РОД4 Гр, СОД 20 Гр), а при использовании ГГС-9, несмотря на увеличениедозы облучения (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр и РОД 6 Гр, СОД 30 Гр), частотапослеоперационных осложнений уменьшилась - 18,9 и 25,4% соответственно.Степень выраженности ранних лучевых повреждений в изучаемых группахоценивали, используя шкалу бальной оценки лучевых поврежденийEORTC/RTOG для различных отделов желудочно-кишечного тракта, имеющую5 степеней. Степень 0 - ранние лучевые повреждения отсутствуют,степень IV - острая или подострая обструкция, образование фистулыили перфорации с кровотечением- IV степень повреждений в нашемисследовании отсутствовала.

Установлено, что при использовании ГГС-10 частота III степениострых лучевых повреждений увеличивается с 8% до 11,7% по мереувеличения предоперационной дозы с РОД 4,5 Гр, СОД 22,5 Гр доРОД 5 Гр, СОД 25 Гр. При использовании ГГС-9 и увеличении поглощеннойдозы радиации на 25% и 50% по сравнению с облучением в обычныхусловиях (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр и РОД 6 Гр, СОД 30 Гр) частота IIIстепени повреждений оказалась даже ниже, составив 1,5 и 5,4%-III степень лучевых повреждений при облучении без ГГС - РОД 4Гр, СОД 20 Гр наблюдалась у 7,5% пациентов.

Увеличение в предоперационном периоде дозы ионизирующего излученияу больных раком желудка III стадии с такими радиорезистентнымигистологическими формами новообразования как аденокарцинома иперстневидный рак привело к достоверному увеличению пятилетнейпродолжительности жизни с 29,5% (РОД 4 - 4,5 Гр, СОД 20 - 22,5Гр) до 56,1% (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр) и 70,3% (РОД 6 Гр, СОД 30 Гр).

Использование ГГС-9 при увеличении дозы предоперационного лучевоговоздействия с 48 ед. ВДФ до 68 и 89 ед. ВДФ позволило уменьшитьчастоту рецидивов в течение 5-летнего срока наблюдения с 14,7до 6,8% и 3,6% соответственно.

Сравнивая радиопротекторные свойства антиоксидантов и ГГС-9 прилучевом лечении больных раком желудка при одних и тех же условияхоблучения, надо отметить, что антиоксиданты в значительно меньшейстепени защищают окружающую опухоль нормальную ткань.

Частота ранних постлучевых повреждений желудочно-кишечного трактаи особенно наиболее выраженных (III степени) соответственно 66,6%и 25% при использовании антиоксидантов и 40,5% и 5,4% при использованииГГС-9.

Проведено также изучение радиопротекторных свойств различныхпо содержанию кислорода гипоксических газовых смесей (ГГС-9 иГГС-10) при предоперационном лучевом лечении 116 больных ракомободочной кишки и использовании различных доз ионизирующего излучения.При использовании облучения с РОД 4 Гр и СОД 20 Гр применениеГГС-10 позволило уменьшить частоту ранних постлучевых поврежденийжелудочно-кишечного тракта I-III степени с 36,3% до 21,3%, а наиболеетяжело протекающих (III степени) - с 10% до 2,1%.

Увеличение дозы предоперационного облучения на 25% (РОД 5 Гр,СОД 25 Гр) и использование ГГС-9 не увеличило частоту и выраженностьострых лучевых повреждений у больных раком ободочной кишки: частотаострых лучевых повреждений составила только 20,5%, причем IIIстепени не отмечено ни у одного из пациентов.

Сравнивая пятилетнюю выживаемость больных, имевших III стадиюзаболевания, надо отметить, что предоперационное лучевое воздействие(РОД 4 Гр, СОД 20 Гр) позволило увеличить этот показатель по сравнениюс только хирургическим лечением на 17% (с 53% до 70%). Увеличениедозы облучения за счет использования ГГС-9 (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр)позволило увеличить 5-летнюю выживаемость до 78%.

При этом при комбинированном лечении частота местных рецидивовзначительно уменьшилась по сравнению с одним хирургическим лечением,составив соответственно 7% и 2,6%. При использовании гипоксическихгазовых смесей такое осложнение как недостаточность швов межкишечногоанастомоза снизилась с 10% до 5,8%.

Эффективность гипоксирадиотерапии была изучена при мелкофракционномлучевом лечении больных раком поджелудочной железы. Гипоксирадиотерапия(ГГС-9) проведена у 39 больных, контрольная группа состояла из68 пациентов. Курсу облучения предшествовала пробная или паллиативнаяоперация (наложение билиодигестивного анастомоза, паллиативнаярезекция поджелудочной железы). Использование ГГС позволило засчет лучшей переносимости завершить запланированный курс лучевоголечения у большего числа пациентов. Если при одном лучевом леченииСОД составила 51,6 Гр, то при гипоксирадиотерапии СОД в среднемсоставила 64,5 Гр, что на 25% выше. Несмотря на увеличение дозыионизирующего излучения при гипоксирадиотерапии, частота и выраженностьострых лучевых повреждений II и III степени составила соответственно11,7% и 0%, в то время как в контрольной группе была достоверновыше, составляя соответственно 28,5% и 14,3%.

Возможность увеличения суммарной очаговой дозы позволила прииспользовании ГГС-9 у больных раком поджелудочной железы повыситьчастоту полной и частичной регрессии опухоли по сравнению с однойлучевой терапией с 54,3% до 75,7%, а среднюю продолжительностьжизни - с 15,6 до 17,8 месяцев.

Использование ГГС-9 позволило также увеличить суммарные очаговыедозы при комбинированном лечении неорганных забрюшинных опухолейна 40%. Кроме того, появилась возможность проводить предоперационноеоднократное лучевое воздействие на молочную железу и подмышечнуюзону в РОД 10-13 Гр при раке молочной железы Т2-3N0,1 внутреннейи центральной локализации опухоли без увеличения негативных последствийоблучения по сравнению с интенсивным курсом лучевого лечения (РОД4 Гр, СОД 20 Гр).

Касаясь техники проведения гипоксирадиотерапии надо отметить,что в РОНЦ РАМН при проведении гипоксирадиотерапии используютсядва способа получения смесей, содержащих требуемое количествокислорода и азота. Первый из них - смешение атмосферного воздухасо сжатым азотом из баллонов с использованием эжекторов наркозныхаппаратов. Под постоянным контролем содержания кислорода газоанализаторомэтой смесью наполняются мешки Дугласа, из которых и дышит больной.В последнее время появилась возможность использовать установкудля разделения воздуха на кислород и азот, пропуская его черезмембранные фильтры. "Воздух", обедненный кислородомдо требуемого уровня, из установки поступает на аппарат, где иподается больному через маску.

Перспективы развития гипоксирадиотерапии мы видим в повышениитехнического уровня ее проведения и в более широком использованииее самостоятельно или в комбинации с хирургическим или лекарственнымлечением у больных с радиорезистентными или местно-распространеннымизлокачественными новообразованиями, особенно вблизи расположениявысокочувствительных к лучевой терапии нормальных тканей.