Онкология-

Ю.С. Мардынский, О.К. Курпешев, С.И. Ткачев

МРНЦ РАМН, Обнинск
Российский онкологический научный центр им.Н.Н. Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru
Гипертермический метод воздействия в комбинированном лечении онкологическихбольных начал активно применяться с 1980-х годов.

Экспериментальные и клинические исследования, проводимые с середины1960 г. в НИИ онкологии и радиологии Беларусь, показали перспективностьприменения этого метода в лучевом или химиолучевом лечении больныхс местно-распространенными опухолями различных локализации (Н.Н.Александров, Н.Е. Савченко, С.З. Фрадкин, Э.А. Жаврид, 1980- Э.А.Жаврид, С.П. Осинский, С.З. Фрадкин, 1986).

В настоящее время в ряде Российских и зарубежных медицинскихцентров завершены I и II фазы, а в отдельных - III фаза клиническихисследований. В настоящей лекции представлен анализ основных достиженийгипертермической онкологии в различных клиниках онкорадиологическогопрофиля в России и за рубежом.

На начальных этапах становления метода локальной гипертермии(ЛГ) она была применена для лечения опухолей в самостоятельномвиде. В табл.1 представлены данные литературы о результатах лечениябольных III-IV стадиями опухолей различных локализации с помощьюЛГ.

Как видно из таблицы, гипертермия в самостоятельном виде в небольшомпроценте случаев оказывает противоопухолевое действие. Частотаполной регрессии новообразований колебалась в пределах 3-21% (всреднем 12%), а частичной - от 9 до 38% (в среднем 29%). ДанныеStorm et al. (1984, 1987) (32%) характеризует сумму полной и частичнойрегрессии. Однако во всех случаях продолжительность ремиссии заболеванияили стабилизация роста опухоли была кратковременной. В этой связиStorm et al. (1984- 1987) сделали вывод о возможности примененияЛГ только в качестве симптоматического или паллиативного методалечения.

Более обнадеживающие ближайшие, а в ряде случаев и отдаленныерезультаты лечения получены при использовании ЛГ как адъюванталучевой терапии (ЛТ).

Результаты исследований показали, что, несмотря на использованиеразличных схем термолучевой терапии (ТЛТ), режимов ЛТ, уровнейтемпературы, кратности и продолжительности нагревания, в большинствеслучаев получены весьма высокие результаты лечения по сравнениюс одной ЛТ.

По критерию полной регрессии опухоли эффективность ТЛТ была в1,5-2 раза выше, чем одной ЛТ (Г.В. Голдобенко и др.,1987- П.В.Светицкий,1992- 2001- С.И. Ткачев, 1994- Б.А. Бердов и др., 1996и др.).



Таблица 1. Непосредственные реакции опухолей после гипертермии

АвторЧисло больныхРегрессия опухоли (%)
ПолнаяЧастичнаяБез эффекта
Hall, 1975529 (17)20 (38)23 (45)
Kim, Hahn, 1979194 (21)6 (32)9 (47)
Le et. al., 1980 326 (19)5 (16)21 (65)
Luk et al., 1981 112 (18)2 (18)7 (64)
Luk et al., 1981 112 (18)2 (18)7 (64)
Marchal et al., 1981 111 (9)1 (9)9 (82)
Corry et al., 1982 285 (18)11 (39)12 (43)
Larkin, 1982462 (4)13 (25)31 (71)
Manning et al., 1982112 (18)3 (27)6 (55)
Marmor et al., 1982445 (11)14 (19)25 (27)
Israel, Besenval, 1984712 (3)19 (27)50 (70)
Storm et al., 1984, 198714232 (23)*110 (77)
Всего: абс. (%)**467(100)2 (3)94 (20)303 (65)
* - оценены суммарные данные о полной и частичной регрессии опухоли;
** - без учета данных Storm et al., (1984 1987).

На ранних этапах исследования по гипертермии (ГТ) большинствоавторов сочетали ее с уже имеющимися схемами ЛТ, что дало возможностьбыстро оценить эффективность ТЛТ. При этом в нашей стране в основномпридерживались схемы ГТ+ЛТ, а за рубежом ЛТ+ГТ с интервалом междувоздействиями от 10-15 мин. до 2-4 ч. Количество сеансов ГТ закурс лечения колебалось от 2-3 до 4-6, а уровень температуры -от 410 до 430 С. В некоторых случаях дневную дозу ионизирующейрадиации расщепляли на 2-3 фракции (С.И. Ткачев, 1994- Б.А. Бердови др.,1996- Г.В. Голдобенко и др.,1987- Kitamura et al., 1996и др.) или расщепляли само гипертермическое воздействие (А.С.Павлов и др.,1988). В таких исследованиях наибольший терапевтическийвыигрыш получали, когда ГТ проводили между двумя фракциями дневнойдозы радиации (Э.А. Жаврид и др., 1987- О.К. Курпешев, 1989).

В начальных исследованиях Arcangeli et al., (1987) при лечениирегионарных метастазов опухолей головы, шеи и меланом кожи использовали4 схемы ТЛТ. При этом менялись как режимы фракционирования, таки уровни температур (420-450С). Оцениваемые по непосредственнойреакции опухоли результаты свидетельствовали о преимуществе крупнофракционированного(6 Гр) облучения с последующим нагреванием до 450С (30 мин). Однакопри таком режиме ТЛТ значительно возрастала интенсивность и частотаразвития лучевых реакций нормальных тканей.

L.H. Kim et al. (1984) также провели сравнительные исследованияразличных схем ТЛТ у больных меланомой. По их данным, последовательностьлучевого и гипертермического воздействия не оказала существенноговлияния на непосредственные результаты лечения. В большей степенивклад ЛГ в эффективность ЛТ зависел от величины разовой дозы облучения.Частота полной регрессии опухоли при воздействии средними фракциямигамма-излучения без ГТ составила 30%, а с ГТ (420-43,50С), проведеннойдо и после облучения - 57-63% соответственно. При облучении жекрупными фракциями (6,6 Гр) этот показатель составил 59% и 72-75%соответственно. Следовательно, эффективность одной ЛТ с увеличениемразовой дозы облучения существенно возрастает (с 30% до 59% т.е.на 29%), тогда как при сочетании ее с ГТ прирост эффективностибыл не столь значителен (от 63% до 72-75%).



У значительной части больных с опухолями различной локализациипродолжительность жизни была достоверно выше после ТЛТ по сравнениюс ЛТ. Только в некоторых наблюдениях не было получено различийв выживаемости больных при использовании этих двух методов лечения.Это относится к больным раком молочной железы после комбинированноголечения (Э.А. Жаврид и соавт., 1987- И.А. Изотова, 1991), предстательнойжелезы со II стадией заболевания (С.И. Ткачев, 1994) или стадиямиТ2-4 опухоли этой локализации (Valdagni et al., 1996).

Отсутствие разницы в эффективности двух методов лечения при ракемолочной железы можно объяснить, с одной стороны, относительновысокими результатами комбинированного лечения и без применениягипертермии: 3- и 5-летняя выживаемость больных составляла соответственно69-77% и 52-57%. С другой стороны, причиной смерти у этих больныхбыла генерализация процесса, а не рецидивы. То же самое относитсяи к больным II стадией рака предстательной железы. По данным С.И.Ткачева (1994) у больных II стадией заболевания 5-тилетняя выживаемостьпосле ЛТ и ТЛТ были одинаковы и составили по 100%, и только приIV стадии проявилась разница в двух методах лечения: после ТЛТона была равна 65%, а после ЛТ - 48%. При анализе всей совокупностибольных (II-IV стадии) также наблюдалась достоверная разница вэффективности двух методов лечения по 5-тилетней выживаемости.По всей видимости, это связано с преобладанием в группе больныхс III-IV стадиями опухолевого процесса. По результатам исследованияValdagni et. al. (1996) в смешанной группе больных (II-IV стадии)с опухолями данной локализации этого не наблюдается. В этом исследованиив группе преобладали больные со II стадией заболевания, при которойлучевое лечение обладает сравнительно высоким местным эффектоми без ЛГ.

Результаты ТЛТ свидетельствуют о наличии определенной взаимосвязимежду непосредственным ответом опухоли и продолжительностью жизнибольных. Так по данным Yoshida et al., у больных местнораспространеннымраком поджелудочной железы, у которых после ТЛТ в 22% случаевнаблюдалась полная или частичная регрессия опухоли, средняя продолжительностьжизни составила 8,2-8,7 мес., при более высоких показателях опухолевогоответа (полная и частичная регрессия в 60% случаев) - 12,3 мес.Исследованиями Tanaka et al. было установлено, что при полнойрегрессии опухоли средняя продолжительность жизни больных мягкотканнойсаркомой, раком ободочной и прямой кишок, шейки матки составила41,7 мес., при частичной - 30,2 мес., при незначительной регрессии- 15,2 мес., а при отсутствии эффекта - 11,2 мес.

Следует отметить, что сравнение результатов ТЛТ, полученных разнымиавторами, затруднительно из-за отсутствия полной информации ораспределении температуры по всему объему опухоли и в окружающихнормальных тканях. Показатели температуры во время нагрева в различныхучастках опухоли варьируют от 1,50 до 80С в зависимости от видаи объема новообразования (Noel et al., 1980- Elliot et al., 1982-Reddy et al., 1987 и др.). При этом разница температуры междуучастками опухоли непостоянна и может меняться в процессе нагреванияза счет теплопередачи и теплопереноса с помощью кровотока (Э.А.Жаврид и др., 1987- О.К. Курпешев, 1989).

Сравнительный анализ литературных данных (Corry et al., 1982-Marmor et al., 1982- Hiraoka et al., 1987 и др.) позволяет сделатьвывод о том, что в отличие от экспериментальных работ, в клиническихисследованиях не всегда можно обнаружить корреляцию между степеньюрегрессии опухоли и температурой нагрева в диапазоне 420-540С.Это можно объяснить только тем, что температура, измеренная вкакой-либо точке (или даже в нескольких точках) в сравнительнобольшом объеме опухоли человека, не отражает в целом уровень гипертермическоговоздействия. Вместе с тем обнаружена определенная зависимостьмежду температурой нагрева опухоли и ее реакцией на лучевое воздействие(Bicher et al., 1981- Bihan et al., 1989- Yoshida et al., 1996).Так после ТЛТ больных раком поджелудочной железы частота полнойи частичной регрессии опухоли при температуре 420С и выше составила60%, а при температуре ниже 420С - 22% (Yoshida et al., 1996).

Исследования ответной реакции опухоли не показали четкой зависимостимежду эффективностью ТЛТ и гистологическим строением опухоли.По данным ряда авторов (С.И. Ткачев, 1994- Bicher et al., 1981-Corry et al., 1982 и др.), наибольший непосредственный эффектТЛТ наблюдается при лимфоме и аденокарциноме, наименьший - присаркоме. Реакция плоскоклеточного рака и меланомы занимает промежуточноеположение. Oleson et al. (1984) при многофакторном анализе результатовлечения более 400 больных не обнаружили корреляций между непосредственнойреакцией опухоли на термолучевое воздействие и ее гистологическимстроением. Tanaka et al. (1987) при анализе продолжительностижизни 273 больных с опухолями различных локализаций и гистологическогостроения после ТЛТ выявили более высокую 3-летнюю выживаемостьбольных плоскоклеточным раком (60%) и низкую при мягкотканнойсаркоме (22%)- больные с аденокарциномой занимали промежуточноеположение (35%). Однако при увеличении продолжительности жизнидо 5 лет выживаемость почти выравнивалась и равнялась 35, 20 и32% соответственно.

Основными факторами, определяющими эффективность ТЛТ, являетсяуровень температуры в опухоли, объем и глубина залегания последней.В табл. 2 представлены сводные данные о реакции опухолей разныхобъемов при ТЛТ. Как видно из табл. 2, данные литературы по этомувопросу весьма разноречивы. Так, ряд исследователей (Kim et al.,1979- Ingler et al., 1987- Valdagni et al., 1987) не наблюдалисущественных различий в эффективности ТЛТ в зависимости от объемановообразований, тогда как, по данным других авторов (Perez etal., 1983- Hiraoka et al., 1984- Luk et al., 1984- Arcangeli etal., 1987- Kapp et al., 1987- Seegenschmiedt et al., 1987- Urbonet al., 1990), такая зависимость имела место.

Таблица 2. Непосредственная реакция опухолей разных объемов наТЛТ.

Локализация опухолиРазмер опухолиПР*, %Автор
Метастазы плоскоклеточного рака в лимфоузлах шеи2-10 см3
13-54 см3		100
60		Arcangeli et al., 1987
Метастазы плоскоклеточного рака в лимфоузлах шеи <3 см
>3 см
6-52 cм		75
43-45
80-83		Perez et al., 1983
Метастазы плоскоклеточного рака в лимфоузлах шеи<6 cм
6-7 см
52 см		83
80
82		Valdagni et al.
,1988
Рецидивы рака молочной железы <5 см
>5 см		94
29		Dragovic et al., 1989
Рецидивы рака молочной железы <3 см
>3 см		90
62		Perez et al., 1984
Рецидивы рака молочной железы 0,5 см
30,5-1,5 см3
15-65 см3
>65 см3		83
82
30
25		Van der Zee et al.,1985
Меланома<3 см
3-6 см
>6 см		89
80
65-73		Gonzalez et al., 1986- Kim et al., 1982
Поверхностные опухоли различной локализации <5 см3
>5 cм3		81
25		Kapp et al., 1987
Поверхностные опухоли различной локализации<4 см2
>4 cм2		70
48		Luk et al., 1984
Поверхностные опухоли различной локализации7,4-19,5 см3
100-106 cм3
520-540 cм3		50-67
17-18
0-9		Urbon et al.,
1990
Рак молочной железы<100 см2
>100 cм2		9344Seegeschmiedt et al., 1987
Опухоли внутренних органов различной локализации<4 см
4-10 см
>10 см		100
59
0		Hiraoka et al., 1984, 1987
* - ПР (полная регрессия опухоли).

Рядом авторов (Tanaka et al., 1996, Yosida et al., 1996 и др.)показано, что результаты ТЛТ зависят также и от числа сеансовЛГ. При ТЛТ метастазов опухолей головы и шеи в регионарных лимфатическихузлах частота полной резорбции опухоли спустя 6 мес. после дробно-протяженногооблучения (СОД 50 Гр) при 10 сеансах нагревания составила 78%,а при 5 сеансах - 57% (Archangeli et al., 1987). У 25% больныхраком поджелудочной железы положительная динамика опухоли былаотмечена уже при 4 сеансах ТЛТ со средней продолжительностью жизни8,2 мес., а при 5 и более сеансах ЛГ эти показатели составили56% и 11,8 мес. (Yoshida et al., 1996). В то же время, по даннымTanaka et el. (1996), число сеансов ЛГ в определенном диапазонене влияло на продолжительность жизни больных. Так, при количествесеансов ЛГ 1-3- 4-6- 7-9 или более 10 средняя продолжительностьжизни больных составила 18,5- 17,1- 23,0 и 23,1 мес. соответственно.

По данным С.И. Ткачева (1994), изменение временных интервалови последовательности лучевого и гипертермического воздействийне влияет на выраженность регрессии рака предстательной железы,плоскоклеточного рака анального канала, рецидивов аденогенногорака прямой кишки. В то же время она зависит от уровня температурыв опухоли, особенно при нагревании после облучения. Анализируяэти данные, С.И. Ткачев также делает вывод, что в случаях достижениятемпературы в опухоли 420С гипертермическое воздействие необходимопроводить через 3-4 ч после ЛТ или перед второй фракцией радиациипри дроблении суточной дозы на две фракции с интервалом в 4 ч.При невозможности создать в опухоли температуру 420 С нагреваниедолжно предшествовать ЛТ.

Таким образом, несмотря на целый ряд нерешенных вопросов в проблемеклинического применения ЛГ в онкологии (контроль температуры вобъеме опухоли, полноценный нагрев, особенно глубокорасположенныхопухолей и др.), она является одним из мощных адъювантов ЛТ опухолейпри сравнении с другими имеющимися в клинике физическими и химическимирадиомодификаторами.


Похожее