Онкология-

К. Koлльманнсбергер, Л.Канц, К.Бокемейер

Dept. of Medicine, Div. of Hematology / Oncology / Immunology/ Rheumatology University of Tuebingen, Tuebingen, Germany

источник RosOncoWeb.Ru

Поздняя (отсроченная) токсичность вследствие проведенного леченияявляется важной проблемой для излеченных больных герминогеннымиопухолями яичка. Эти пациенты в своем большинстве - молодые людис хорошим прогнозом, ожидающие возвращения к нормальной жизнипосле окончания терапии. Включение цисплатина в режимы комбинированнойхимиотерапии привело к излечению большинства больных, но одновременнообусловило развитие серьезной токсичности, в частности ототоксичности,нефротоксичности, нарушения половой функции и развития вторыхопухолей. Таким образом, поздняя токсичность может не только ухудшитькачество жизни излеченных больных герминогенными опухолями, нои стать угрозой для их жизни, например, в случае развития второйопухоли.

Цисплатин остается важнейшим препаратом в лечении тестикулярныхопухолей. В первые годы клинического применения основным видомтоксичности препарата было повреждение почек. Цисплатин-индуцированнаянефротоксичность варьировала от незначительных биохимических измененийдо развития острой или хронической почечной недостаточности. Досих пор патогенез цисплатиновой нефротоксичности точно не ясен.Гипергидратация и форсированный диурез, используемые сейчас рутинно,в значительной степени уменьшают повреждающее влияние цисплатинана функцию почек (1). Однако, у 20-30% больных, получивших лечениекомбинациями с включением цисплатина, при длительном наблюденииотмечается стойкое снижение клубочковой фильтрации на 20-30% посравнению с исходным (до лечения) уровнем, что указывает на возможностьнеобратимых повреждений эпителия почечных канальцев (2,3). Некоторыеисследователи предполагают зависимость между кумулятивной дозойцисплатина и степенью нефротоксичности (2). Пик концентрации несвязаннойплатины в плазме коррелирует со степенью клубочковой токсичности(4). Хотя цисплатин - наиболее важная причина нефротоксичностиу больных тестикулярными опухолями, есть и другие факторы рискаразвития нефротоксичности: сопутствующая терапия потенциальнонефротоксическими агентами, например аминогликозидные антибиотики(гентамицин), возраст больного, наличие сопутствующей урологическойили нефрологической патологии или обусловленные внутренними факторамииндивидуальные различия в фармакокинетике цисплатина.

Периферическая нейропатия является другим частым видом токсичностии во многом обусловлена применением цисплатина. Преобладающимисимптомами периферической нейропатии являются парестезии, расстройствачувствительности и вибрационная чувствительность (5). При цисплатин-обусловленнойнейротоксичности в первую очередь страдают все виды чувствительностии значительно реже отмечаются нарушения двигательной функции.Признаки острой нейротоксичности, как правило, исчезают послепрекращения химиотерапии, однако у 20-40% больных признаки нейротоксичностиможно обнаружить и через годы после лечения (6). Большая кумулятивнаядоза цисплатина является высоким фактором риска в развитии нейротоксичности(7).

Ототоксичность характеризуется снижением слышимости высоких частоти появлением шума в ушах. Частота ототоксичности зависит от методовдиагностики. При аудиометрии приблизительно у 20-40% больных отмечаетсяснижение слуха (8). Кумулятивная доза цисплатина и большая концентрацияего в плазме при высокой разовой дозе являются факторами рискаразвития ототоксичности (8,9).

Снижение половой функции существенно влияет на качество жизнипациентов, излеченных от тестикулярного рака. Известно, что у50% пациентов с тестикулярными опухолями отмечается снижение сперматогенезадо начала терапии (10). Доказано, что цисплатин, повреждающийклетки сперматогония, - наиболее токсичный в этом плане агентпо сравнению с другими цитостатиками, используемыми в леченииметастатических герминогенных опухолей. Примерно у 70-90% больных,получивших режимы химиотерапии PVB или BEP, после окончания леченияотмечается олиго- или аспермия (11). Нормализация половой функциии качества спермы после стандартной химиотерапии происходит у50% больных. Степень повреждения сперматогенеза определяется кумулятивнойдозой используемых цитотоксических агентов. У пациентов, получившихкумулятивную дозу цисплатина ниже 400 мг/м2 (менее или равно 4курсам химиотерапии по схеме PEB), длительное воздействие на сперматогенези эндокринную функцию маловероятно- при кумулятивной дозе цисплатинавыше 400 мг/м2 хроническая олиго- или аспермия наблюдаются болеечем у 50% больных. Адъювантная терапия двумя курсами BEP не являетсяпричиной длительного повреждения половой функции (13). С учетомэтих фактов до начала специфической противоопухолевой терапиирекомендуется забор и создание банка спермы для всех пациентов,которым планируется проведение более 2 курсов стандартной химиотерапии.

Развитие вторых опухолей - наиболее серьезное осложнение химиотерапиитестикулярных опухолей. Нет оснований предполагать, что тестикулярныеопухоли генетически связаны с развитием других неоплазий (14,15).Однако, у 3-5% излеченных больных выявляется опухоль второго (контрлатерального)яичка, которая является результатом развития carcinoma-in-situ,существовавшей уже на момент постановки диагноза первой опухолияичка и не связанной со специфической цитостатической терапией.

Суммируя доступные литературные данные о результатах леченияза период с 1930 по 1993 гг., показано увеличение частоты развитиявторых опухолей в 2-3 раза (16). Большей частью причиной развитиявторых солидных опухолей является проведенная ранее лучевая терапия.

Развитие лейкемии в результате ранее проведенного лечения чащевсего связывают с проведенной химиотерапией. Однако и после лучевойтерапии риск развития лейкемии увеличивается в 2-6 раз (17). Чащевсего отмечается развитие острого миелоидного лейкоза и оченьредко острого лимфоцитарного лейкоза (18). Использовавшиеся ранеережимы химиотерапии, например PVB, существенно не влияли на частотуразвития лейкозов. Включение в комбинации этопозида повысило рискразвития острого миелоидного лейкоза (19). Pedersen-Bjergaardпервый предположил связь между кумулятивной дозой эпиподофилотоксинови риском развития лейкемии. У больных, получивших кумулятивнуюдозу этопозида менее 2000 мг/м2 , частота развития острого лейкозав течение 5 лет наблюдения составляет 0,6% (20,21,19,22,14). Этадоза этопозида является максимальной кумулятивной дозой при проведении4 курсов первой линии стандартной химиотерапии комбинацией PEB.У больных с кумулятивной дозой этопозида более 2000 мг/м2 частотаразвития острого миелоидного лейкоза увеличивается в 2-4 разаи составляет 2% при 5-летнем наблюдении (21,19,23,24). Наши собственныеданные показывают, что частота развития лейкемии составляет 1,3%у 160 больных с кумулятивной дозой этопозида более 2000 мг/м2при 5-летней медиане наблюдения (24). Частота развития лейкемии,обнаруженная в нашем исследовании, существенно ниже чем в исследованияхBoshoff et.al. и Pedersen-Bjergaard et.al (21,19).

В заключение следует отметить, что включение цисплатина в режимыхимиотерапии герминогенных опухолей яичка является причиной длительныхосложнений различной степени интенсивности у 20-30% пациентов.Предпринимаются попытки, направленные на снижение побочных эффектовхимиотерапии, включая использование менее интенсивных режимов,замена цисплатина карбоплатином или уменьшение числа курсов химиотерапии.Тем не менее, заботясь об уменьшении токсичности, нельзя допуститьснижения эффективности терапии. Кроме того, оценивается способностьцитопротекторов (таких как амифостин) снижать проявления платиновойтоксичности. У излеченных больных герминогенными опухолями возможноразвитие обусловленных проведенной терапией вторых опухолей, вчастности острых лейкозов. К сожалению, сегодня отсутствуют данныео риске возникновения лейкемии у больных I-II стадиями рака яичка,получивших 2 курса адъювантной химиотерапии комбинацией PEB. Длябольных же с диссеминированными герминогенными опухолями яичкавыигрыш от проведения стандартной химиотерапии с включением цисплатинаи этопозида многократно перекрывает риск развития вторых опухолей.

Список литературы.

1. Roth BJ, Einhorn LH, Greist A: Long-term complications ofcisplatin-based chemotherapy for testis cancer. Semin.Oncol 1988-15: 345-350

2. Daugaard G, Rossing N, Rorth M: Effects of cisplatin on differentmeasures of glomerular function in the human kidney with specialemphasis on high-dose. Cancer Chemother Pharmacol 1988- 21: 163-167

3. Osanto S, Bukman A, Van HF et al.: Long-term effects of chemotherapyin patients with testicular cancer. J.Clin.Oncol. 1992- 10: 574-579

4. Reece PA, Stafford I, Russell J et al.: Creatinine clearanceas a predictor of ultrafilterable platinum disposition in cancerpatients treated with cisplatin: relationship between peak ultrafilterableplatinum plasma levels and nephrotoxicity. J Clin.Oncol. 1987-5: 304-309

5. Thompson SW, Davis LE, Kornfeld M et al.: Cisplatin neuropathy.Clinical, electrophysiologic, morphologic and toxicologic studies.Cancer 1984- 54: 1269-1275

6. Hansen SW, Helweg LS, Trojaborg W: Long-term neurotoxicityin patients treated with cisplatin, vinblastin, and bleomycinfor metastatic germ cell cancer. J Clin.Oncol. 1989- 7: 1457-1461

7. Higa GM, Wise TC, Crowell EB: Severe, disabling neurologictoxicity following cisplatin treatment. Ann Pharmacother 1995-29: 134-137

8. Bokemeyer C, Berger CC, Hartmann JT et al.: Analysis of riskfactors for cisplatin-induced ototoxicity in patients with testicularcancer Br.J.Cancer 1998- 77: 1355-1362

9. Reddel RR, Kefford RF, Grant JM et al.: Ototoxicity in patientsreceiving cisplatin: importance of dose and method of administration.Cancer 1982- 66: 19-23

10. Meidahl-Petersen P, Skakkebaek NE, Vistisen K et al.: Semenquality and reproductive hormones before orchiectomy in men withtesticular cancer. J Clin Oncol 1999- 17: 941-947

11. Stephenson WT, Poirier SM, Rubin L et al.: Evaluation ofreproductive capacity in germ cell tumor patients following treatmentwith cisplatin, etoposide and bleomycin. J Clin Oncol 1995- 13:2278-2280

12. Petersen PM, Hansen SW, Giwercman A et al.: Dose-dependentimpairment of testicular function in patients treated with cisplatin-basedchemotherapy for germ cell cancer. Ann.Oncol. 1994- 5: 355-358

13. Pont J and Albrecht W: Fertility after chemotherapy for testiculargerm cell cancer. Fertil.Steril. 1997- 68: 1-5

14. Bokemeyer C and Schmoll HJ: Secondary neoplasms followingtreatment of malignant germ cell tumors J.Clin.Oncol. 1993- 11:1703-1709

15. van der Maase H, Specht L, Jacobson GK et al.: Surveillancefollowing orchiectomy for stage I seminoma of the testis. Eur.JCancer 1993- 29: 1931-1934

16. Kollmannsberger C, Hartmann JT, Kanz L, Bokemeyer C.: Therapy-relatedmalignancies following treatment of germ cell cancer. Int.J.Cancer1999- 83: 860-863

17. Travis LB, Andersson M, Holowaty E et al.: Risk of leukemiafollowing radiotherapy and chemotherapy for testicular cancer.Proc.Am.Soc.Clin.Oncol. 1999- 18: 308a

18. Bokemeyer C, Freund M, Schmoll HJ et al.: Secondary lymphoblasticleukemia following treatment of a malignant germ cell tumour [letter-comment] Ann.Oncol. 1992- 3: 772

19. Pedersen-Bjergaard J, Daugaard G, Hansen SW et al.: Increasedrisk of myelodysplasia and leukemia after etoposide, cisplatinand bleomycin for germ cell tumors. Lancet 1991- 338: 359-363

20. Nichols CR, Breeden ES, Loehrer PJ et al.: Secondary leukemiaassociated with a conventional dose of etoposide: review of serialgerm cell tumor protocols J.Natl.Cancer Inst. 1993- 85: 36-40

21. Boshoff C, Begent RH, Oliver RT et al.: Secondary tumoursfollowing etoposide containing therapy for germ cell cancer Ann.Oncol.1995- 6: 35-40

22. Bajorin DF, Motzer RJ, Rodriguez E et al.: Acute nonlymphocyticleukemia in germ cell tumor patients treated with etoposide-containingchemotherapy J.Natl.Cancer Inst. 1993- 85: 60-62

23. Bokemeyer C, Schmoll HJ, Kuczyk MA et al.: Risk of secondaryleukemia following high cumulative doses of etoposide during chemotherapyfor testicular cancer [letter] J.Natl.Cancer Inst. 1995- 87: 58-60

24. Kollmannsberger C, Beyer J, Droz JP et al.: Secondary leukemiafollowing high cumulative doses of etoposide in patients treatedfor advanced germ cell tumors J.Clin.Oncol. 1998- 16: 3386-3391