Онкология-

И.Т.Хартманн, K.Бокемейер

Tuebingen University Medical Center II, Tuebingen, Germany

источник RosOncoWeb.Ru

Герминогенные опухоли происходят преимущественно из яичек. Однако2-5% всех герминогенных опухолей у взрослых мужчин составляютопухоли внегонадной локализации (1). Гистологически внегонадныеопухоли имеют такое же строение, что и герминогенные опухоли,происходящие из гонад. Наиболее частой локализацией внегонадныхгерминогенных опухолей являются средостение и забрюшинное пространство-опухоль считается внегонадной при отсутствии первичной опухолив яичке. Существует предположение, что при регрессии первичнойопухоли в яичке (с образованием рубца или без него), метастазыв забрюшинные или средостенные лимфоузлы принимают за внегонаднуюгерминогенную опухоль. Однако есть доказательства и истинноговнегонадного характера герминогенных опухолей. Во-первых, кромевозникновения в наиболее излюбленных зонах метастазирования герминогенныхопухолей из гонад (средостение и забрюшинное пространство), внегонадныеопухоли могут иметь необычную локализацию, например гипофиз иликрестцово-копчиковую зону. Во-вторых, желточный мешок как вариантгистологического строения герминогенных опухолей у взрослых встречаетсякрайне редко, в то время как большинство внегонадных герминогенныхопухолей средостения имеют именно это строение.

Считается, что своим происхождением внегонадные герминогенныеопухоли обязаны нарушению миграции клеток-прародителей герминогенногоэпителия вдоль урогенитального гребня во время эмбриогенеза (2).Возможно, что миграция клеток герминогенного эпителия в печень,костный мозг или головной мозг в процессе эмбриогенеза может затемстать источником развития внегонадных герминогенных опухолей (3).Герминогенные опухоли, независимо от их происхождения, обладаютхарактерным генетическим маркером - наличием изохромосомы 12p[i(12p)],которая появляется в результате потери длинного плеча и удвоениякороткого плеча хромосомы 12 и определяется у 95% больных.

Внегонадная семинома.

Больные с "чистой" семиномой имеют ряд существенныхотличий с точки зрения эпидемиологии, биологии опухоли и клиническоготечения болезни по сравнению с несеминомными. Семиномы встречаютсяреже, чем несеминомы, и пик заболеваемости приходится на мужчинстаршего возраста (примерно на 10 лет). У больных внегонаднойсеминомой не отмечено взаимосвязи с развитием лейкемии и синдромаКлайнфельтера, наблюдаемых при внегонадных несеминомных опухоляхсредостения. В связи с малым числом больных для внегонадной семиномыдо сих пор не определена оптимальная тактика лечения, особеннопри локализации опухоли в средостении. Средостенная локализациявнегонадной семиномы не является плохим прогностическим признаком,как это бывает в случае несеминомы [4]. В литературе опубликованырезультаты лечения примерно 100 больных внегонадной семиномойсредостения, что не позволяет провести рандомизированные исследованияпо сравнению эффективности лучевой терапии и химиотерапии. Литературныеданные и наш собственный опыт показывают, что проведение 3-4 курсовхимиотерапии комбинациями с включением цисплатина и этопозидаявляется эффективным и возможно оптимальным методом лечения [5].

Выбор тактики лечения внегонадной забрюшинной семиномы и семиномыяичка с метастазами в забрюшинные лимфоузлы одинаков и зависитот размеров опухолевого поражения. При размерах менее 5 см предпочтениеотдается проведению лучевой терапии, при больших размерах опухолив забрюшинном пространстве проводится индукционная химиотерапия.В группе больных внегонадной семиномой забрюшинного пространствасамостоятельные рандомизированные исследования не проводились,и эти больные, как правило, включались в исследования вместе сбольными метастатической тестикулярной семиномой.

Ретроспективный анализ показывает, что проведение больным внегонаднойсеминомой лучевой терапии на первом этапе в последующем уменьшаетчастоту полных регрессий и возможность проведения полноценнойхимиотерапии в случае прогрессирования заболевания [7,8]. Поэтомухимиотерапия является более популярным методом для лечения больныхвнегонадной забрюшинной семиномой, чем радиотерапия.

Таким образом, прогноз больных с внегонадной семиномой существенноне отличается от прогноза при тестикулярной метастатической семиноме.Терапией выбора является проведение комбинированной химиотерапиис включением цисплатина и этопозида. Проведение лучевой терапиина первом этапе сопровождается высокой частотой рецидивированияи тенденцией к худшей выживаемости больных и поэтому не рекомендуетсяк использованию в этом качестве.

Внегонадные несеминомные герминогенные опухоли.

Всем больным с впервые выявленной внегонадной несеминомной герминогеннойопухолью лечение следует начинать с проведения комбинированнойхимиотерапии с включением цисплатина. Обычно в момент постановкидиагноза у этих больных имеется большая опухолевая масса и выраженныесимптомы болезни, что предопределяет их попадание в группу плохогопрогноза. Сегодня у больных герминогенными опухолями с плохимпрогнозом по классификации IGCCCG в исследовательских целях изучаетсяцелесообразность проведения высокодозной химиотерапии. (MotzerRJ: III фаза рандомизированного исследования по сравнению комбинацииPEB и PEB с последующей высокодозной химиотерапией карбоплатином,этопозидом и циклофосфаном в сочетании с гемопоэтическими факторамиу больных герминогенными опухолями с плохим и промежуточным прогнозом,протокол MSKCC-94076). Стандартной химиотерапией для таких больныхсчитается проведение 4 курсов комбинацией PEB (цисплатин, этопозиди блеомицин). В Германии подобные больные включаются в исследованияпо изучению высокодозной химиотерапии с последующим восстановлениемкроветворения стволовыми клетками периферической крови. Попыткаоперативного удаления опухоли на первом этапе редко бывает успешной.Поэтому хирургический метод используется для удаления оставшихсяпосле химиотерапии образований в случае нормализации опухолевыхмаркеров. Больные с рецидивами заболевания после ранее проведеннойиндукционной химиотерапии, особенно при наличии внегонадной средостеннойопухоли, имеют крайне неблагоприятный прогноз и являются кандидатамидля высокодозной химиотерапии [9-13]. Больные с забрюшинной локализациейвнегонадной опухоли имеют лучший прогноз по сравнению со средостенной.В скором времени будет доступен анализ результатов терапии, клиническихи прогностических характеристик больных внегонадными герминогеннымиопухолями, проведенный совместно 11 центрами.

Внегонадная несеминомная опухоль средостения ассоциирована сразвитием гематологических новообразований и синдромом Клайнфельтера,что подчеркивает ее уникальность (14,15,16). С тех пор как в 1975г. была обнаружена взаимосвязь средостенных внегонадных опухолейс гематологическими нарушениями, в литературе описано более чем70 случаев подобной патологии. Гематологические нарушения, связанныес внегонадной несеминомной опухолью средостения в основном характеризуютсянарушениями в мегакариоцитарном ростке с развитием острого миелоидноголейкоза М7 (острый мегакариобластный лейкоз) и миелодиспластическогосиндрома с дефектными мегакариоцитами. Средний интервал междудиагнозом герминогенной опухоли и развитием гематологических нарушенийкороткий и составляет 6 месяцев. Гематологические неоплазии протекаюточень агрессивно, и больные умирают либо до начала терапии, либов процессе ее проведения при резистентности к лечению, либо вскорепосле окончания в связи с короткой ремиссией и последующим прогрессированием.Больные с нарушениями тромбоцитарного ростка имеют чуть лучшийпрогноз [16]. Средняя продолжительность жизни таких больных составляетот 1 до 6 месяцев.

Недавно были проанализированы результаты лечения 600 больныхвнегонадными герминогенными опухолями, получавших лечение с включениемпрепаратов платины [14]. Этот анализ наглядно продемонстрировал,что только у больных внегонадными герминогенными опухолями средостенияразвиваются гематологические нарушения. Частота лейкемии в этойгруппе больных составляет 6%. Не удалось обнаружить факторы, которыебы предсказывали развитие лейкемии у больных внегонадными опухолямиза исключением средостенной локализации и наличия эндодермальногосинуса или тератокарциномы в первичной опухоли. Не понятно, почемуу каждого семнадцатого больного с внегонадной несеминомной опухольюсредостения развивается острый лейкоз? Основываясь на цитогенетическихисследованиях, обнаруживших i(12p) и в лейкемических клетках,можно предположить, что острый лейкоз и герминогенная несеминомнаяопухоль средостения происходят из одной клетки-предшественника.

Список литературы.

1. Collins, DH and Pugh RCB. Classification and frequency oftesticular cancer. Brit J Urology 1964- 36(suppl 1): 1-11

2. Willis RA. Borderland of embryology and pathology. 2nd ed.Washington : Butterworth and Co., Ltd., 1962:442.

3. Friedman, NB. The function of primordial germ cell in extragonadaltissue. Int J Androl 1987- 10:43-9

4. Fizazi K, Culine S, Droz JP, et al. Initial management ofprimary mediastinal seminoma: radiotherapy or cisplatin-basedchemotherapy? Eur J Cancer 34:347-352, 1998

5. Bokemeyer C, Hartmann JT, Droz JP, et al. Management of extragonadalseminoma - results of a multicenter analysis of 104 patients.Eur J Cancer (1999) 35(suppl. 4): S342 (abstr. 1383)

6. Hartmann JT, Kanz L, Bokemeyer C. Diagnosis and treatmentof patients with testicular germ cell cancer. Drugs (1999) 58:257-81

7. Motzer RJ, Bosl GJ, Geller NL, et al. Advanced seminoma: therole of chemotherapy and adjunctive surgery. Ann Intern Med 108:513-518,1988

8. Logothetis CJ, Samuels ML, Selig DE, et al. Chemotherapy ofextragonadal germ cell tumors. J Clin Oncol 3:316-325, 1985

9. Williams SD, Birch R, Einhorn LH, et al. Treatment of disseminatedgerm-cell tumors with cisplatin, bleomycine and either vinblastinor etoposide. N Engl J Med 316:1435-40, 1987

10. Saxman SB, Nichols CR, Einhorn LH, et al. Salvage chemotherapyin patients with extragonadal nonseminomatous germ cell tumors:The Indiana University Experience. J Clin Oncol 12: 1390-93, 1994

11. Beyer J, Kramar A, Mandanas R, et al. High-dose chemotherapyin germ cell tumors: A multivariate analysis of prognostic valuables.J Clin Oncol 14:2638-45, 1996.

12. Loehrer J Sr, Gonin R, Nichols CR, et al. Vinblastine plusifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrentgerm cell tumors. J Clin Oncol 16 2500-2504, 1998.

13. Nichols CR, Saxman SB, Wiliams SD, et al. Primary mediastinalnonseminomatous germ cell tumors: A modern single-institutionexperience. Cancer 65: 1641-46, 1990

14. Hartmann JT, Nichols CR, Droz J-P, et al. Hematologic disordersassociated with primary mediastinal nonseminomatous germ celltumors. J Natl Cancer Inst 92:54-61, 2000

15. Nichols CR, Heerema NA, Palmer C, et al. Klinefelter`s syndromeassociated with mediastinal germ cell neoplasms. J Clin Oncol5:1290-1294, 1987

16. Nichols CR, Hoffman R, Einhorn LH, et al. Hematologic malignanciesassociated with primary mediastinal germ-cell tumors. Ann InternMed1985-102:603-609.