Онкология-

Вильям Г. Джонс

Leeds Teaching Hospital NHS Trust, Cookridge Hospital, Leeds,UK

источник RosOncoWeb.Ru

Клиническая картина.

Рак яичка является сравнительно редкой опухолью, и обычно практикующиеврачи нечасто сталкиваются с этой патологией. Как правило, ракомяичка болеют мужчины работоспособного возраста от 15 до 50 лет[1]. Клиническая картина заболевания складывается из симптомов,обусловленных наличием первичной опухоли яичка и метастазов, либоих сочетанием. Наиболее частыми признаками первичной опухоли яичкаявляются боль, увеличение в размерах или отек органа с появлениемв нем пальпируемого опухолевого образования. Эти симптомы встречаютсяу 80-90% пациентов [2]. Лишь 10% больных жалуются на боли, частосильные, свидетельствующие об ущемлении опухолевых масс, кровотеченииили инфаркте в ткани опухоли или о сопутствующем остром эпидидимите.Часто в анамнезе пациентов имеются указания на недавнюю травмуобласти мошонки. Больные могут сообщить также, что пораженноеяичко за последнее время изменилось в консистенции и размерах,став более плотным, или, что встречается реже, став мягче и меньше(за счет атрофии). Часто пациенты отмечают возникшее чувство тяжестив мошонке или тупой боли внизу живота или в области мошонки. Нередкопервым обнаруживает образование в яичке и настаивает на консультацииврача половой партнер пациента. В 5% случаев единственным симптомомзаболевания может быть боль в спине. Это очень частый и неспецифическийсимптом в данной возрастной группе, но он может быть проявлениемметастазов рака яичка [3]. Около 3% пациентов имеют признаки гинекомастии,которая возникает в результате секреции опухолевой ткани значительногоколичества хорионического гонадотропина [4].

Часто симптомы, связанные с наличием метастазов, преобладаютнад симптомами поражения яичка. Сильные боли в спине могут свидетельствоватьоб увеличении забрюшинных лимфоузлов, которые сдавливают корешкинервов, или о вовлечении в процесс поясничной мышцы. Часто встречаютсяжелудочно-кишечные симптомы, потеря веса, иногда в брюшной полостипальпаторно обнаруживается опухолевое образование. Распространениеопухоли выше диафрагмы может привести к обнаружению в левой надключичнойобласти видимых опухолевых масс и жалобам на одышку, боли в груднойклетке [5]. Очень редко пациенты жалуются на боли в костях, возникающиев результате метастатического поражения скелета. При вовлечениив процесс центральной нервной системы появляются симптомы повышенноговнутричерепного давления, эпилептиформные припадки или другиеневрологические симптомы. Более 50% пациентов с несеминомой и25% с семиномой имеют метастазы при обращении к врачу, которыеклинически проявляются только в 10% случаев.

Для дифференциального диагноза различных патологических образованийв мошонке может использоваться ультразвуковая диагностика [1,6].Ввиду того, что рак яичка имеет короткий период удвоения клетки(для несеминомы в среднем 3 недели), опухоль может увеличиватьсяв размерах очень быстро. Поэтому представляется особенно важнымбыстрое направление такого пациента к специалисту. Это особеннокасается пациентов, у которых длительно не может разрешиться гидроцелеили пациентов с эпидидимоорхитом, не отвечающих на терапию антибиотикамиболее 2 недель. Дифференциальный диагноз рака яичка проводитсяс эпидидимоорхитом, туберкулезом яичка, гранулематозным орхитом,гидроцеле, гематоцеле, гематомой или грыжей, а также с гуммойи перекрутом яичка. Как бы то ни было, любое образование в яичкедолжно рассматриваться как возможный рак яичка и любой пациентс подозрением на злокачественную опухоль яичка должен быть немедленноосмотрен хирургом-урологом или онкологом [1].

Несвоевременное (позднее) установление диагноза. Задержка в диагностикевстречается редко и обычно происходит по вине пациента, которыйдолго откладывал визит к врачу [7-10]. Совершенно очевидно, чтопоздняя диагностика приводит к необходимости лечить более распространенноезаболевание и соответственно к худшему прогнозу. Пациенты откладываютвизит к врачу по разным причинам: во-первых, это страх венерическогозаболевания (особенно в случае супружеской неверности), во-вторых,страх того, что лечение может нарушить их сексуальную функцию.Небольшая часть пациентов стесняется обсуждать этот вопрос илидаже позволить доктору осмотреть себя, особенно если доктор -женщина.

Для того чтобы уменьшить невежество населения в этом вопросеи уменьшить количество случаев поздней диагностики, необходимыпопулярные образовательные программы [11]. Они должны объяснятьсерьезность и потенциальный риск этого заболевания у мужчин ввозрасте от 15 до 50 лет, обучить методике самообследования ипоказать реальную возможность излечения при своевременном обращениик врачу. С другой стороны, доктора должны всегда помнить о том,что любое опухолевое образование в яичке следует расценивать какзлокачественное, пока не доказано обратное. В качестве примераможно привести репортажи о спортсмене-велосипедисте, добившемсяпобеды на прошлогоднем турнире Тур-де Франс после излечения ракаяичка. Информация об этом случае помогла уменьшить неосведомленностьобщественности и уменьшить социальные табу на обсуждение данноговопроса в прессе.

Осмотр пациента. Осмотр пациента начинается с осторожной пальпациияичка. В норме яички имеют плотную, но гомогенную консистенциюи достаточно подвижны. Придаток яичка обычно пальпируется какотдельное образование. Подозрение на опухоль яичка обычно возникает,когда яичко становится более плотным и увеличивается в размерах.Реже яичко становится атрофичным и уменьшается в размерах. Припродолжении осмотра производится пальпация паховых областей, животаи надключичных областей для того, чтобы исключить метастатическоепоражение лимфоузлов в этих зонах. Осмотр не будет полным безклинического обследования органов грудной клетки и осмотра грудныхжелез.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) области мошонки должно бытьвключено в обследование пациента с подозрением на злокачественнуюопухоль яичка и может быть легко выполнено в любом стационаре.УЗИ - неинвазивный, сравнительно недорогой метод, который способенотличить нормальную ткань яичка от опухолевого образования практическив 100% случаев. Магнитно-резонансная томография (МРТ) - болееточный метод, однако не может использоваться в рутинной практикеввиду высокой себестоимости метода. Однако в некоторых случаяхМРТ может быть использована для разрешения возникающих противоречиймежду данными УЗИ и физикального осмотра. Орхофуникулэктомия игистологическое исследование полученного материала уточняют диагнозопухоли яичка. Эта процедура позволяет удалить яичко и не повредитьбелочную оболочку, что позволяет избежать локального метастазированияили локального рецидива.

Стадирование рака яичка.

Стадия рака яичка устанавливается в соответствии со степеньюраспространения процесса до удаления первичной опухоли. Как известно,стадирование различных злокачественных опухолей отличается в разныханатомических областях. Рак яичка метастазирует гематогенным и/илилимфогенным путем. По лимфатическим сосудам метастазирование идетв забрюшинное пространство, преимущественно в районе почек. Правосторонниеопухоли преимущественно метастазируют в лимфоузлы аорто-кавальногопромежутка, прекавальные и правые парааортальные лимфоузлы, вто время как опухоли левого яичка имеют тенденцию распространятьсяв левые парааортальные и преаортальные лимфоузлы. Около 1/5 опухолейправого яичка могут также контралатерально метастазировать в забрюшинныелимфоузлы слева, что нехарактерно для опухолей левого яичка. Вдальнейшем метастазы распространяются в лимфлузлы ворот почкии ножек диафрагмы. Наддиафрагмальное метастазирование идет черезгрудной проток, достигая верхних медиастинальных и надключичныхлимфоузлов. Проникновение раковых клеток (эмболов) через надключичнуювену в легочный кровоток приводит к появлению легочных метастазов.Прямое лимфогенное распространение через диафрагму, возможно,приводит к появлению метастазов в заднем и нижнем средостении.Гематогенным путем рак яичка метастазирует в легкие, печень, кости,костный мозг, кожу. Это в большей степени характерно для несемином,чем для семином.

Задачей стадирования процесса является определение распространенностии характера метастазов, что в дальнейшем определяет тактику леченияпациента. Уровень сывороточных маркеров ХГ (хорионический гонадотропин),АФП (альфа-фетопротеин) и ЛДГ (лактатдегидрогеназа) должен определятьсяв пре- и послеоперационном периоде, а в дальнейшем - с недельныминтервалом. Ситуация, когда после операции уровень АФП и ХГ ненормализуется, свидетельствует о распространенности заболевания,что делает оправданным выполнение этих серологических проб. Втакой клинической ситуации в ближайшее время после орхофуникулэктомиидолжна быть выполнена КТ (преимущества МРТ пока не доказаны) органовгрудной клетки, брюшной полости и таза. КТ или МРТ головного мозгапоказаны пациентам с множественными метастатическими очагами влегких или при послеоперационном уровне ХГ более 10000 МЕ/мл,т.к. они имеют высокий риск церебральных метастазов.

Стадии рака яичка до 1997 г. В обход генерального соглашенияо том, что I стадия заболевания - это стадия, когда поражено толькояичко, в мире до 1997 г. использовались различные классификации.Эта рассогласованность между отдельными центрами не позволялаанализировать результаты различных нерандомизированных исследований.С появлением эффективных схем химиотерапии пришло понимание того,что успех лечения и, соответственно, прогноз заболевания зависятот степени распространенности заболевания. Важными для прогнозаявляются масса метастатической опухоли, количество вовлеченныхгрупп лимфоузлов и локализация метастазов. Повышенный уровеньэкспрессии сывороточных опухолевых маркеров АФП и ХГ также сталирассматриваться как индикатор биологической агрессивности опухоли.Предпринималось много попыток, в частности EORTC и MRC [13,14],определить прогностические группы пациентов. Основной задачейбыла выработка классификации, которая бы определяла прогноз пациентаи соответствующую ему терапевтическую тактику.

Классификация. Анатомическая классификация, предложенная RoyalMarsden Hospital (Великобритания) использовалась в Соединенномкоролевстве и Европе более 20 лет (табл.1) [15]. Эта система отражалавовлечение в патологический процесс лимфоузлов различных локализаций,размеры и количество легочных метастазов. Внелегочные висцеральныеметастазы относились к IV стадии заболевания. Эта классификацияпродолжает использоваться, хотя недавно была несколько изменена.Она остается актуальной для ведения семином и других, более редкихвидов опухолей, таких как опухоль из клеток Лейдига. Попытки созданияклассификации с прогностическим значением привели к созданию в1997 г. новой классификации IGCCCG [16]. Эта классификация быласоздана благодаря сотрудничеству клиницистов из 10 стран, обобщившихопыт лечения большой группы пациентов (5202 больных несеминомнойопухолью яичка и 660 больных семиномной герминогенной опухолью)с использованием комбинаций на основе платиновых производных.Был произведен мультивариантный анализ прогностических факторовэтих пациентов по выживаемости и прогрессированию. Как видно изтабл.2, было выделено 3 прогностические группы больных (хороший,промежуточный и плохой прогноз). Тремя наиболее важными прогностическимифакторами стали: уровень сывороточных маркеров (включая ЛДГ какпрогностический индикатор, но не специфический маркер), наличиеили отсутствие легочных метастазов, наличие или отсутствие внелегочныхвисцеральных метастазов и наличие внегонадной опухоли средостения.Важно подчеркнуть, что группа больных с семиномой яичка включалапациентов в большинстве своем (около 80%) имевших I или II стадиизаболевания и получавших чаще лучевую терапию, чем химиотерапию.Международный противораковый союз (UICC) признал важность этойработы и включил эту классификацию в 5-ое издание международнойTNM-классификации в 1997 г. [17]. Конспект классификации изложенв табл.3. Стадии заболевания представлены табл.4. Эта новая классификацияоказалась значительным подспорьем для клиницистов при планированиитерапии у пациентов с герминогенными опухолями.

Симптомы заболевания, не связанные с основной опухолью в яичке.

Боль в спине. Опухолевое образование в животе. Пациенты с метастазамирака яичка в забрюшинное пространство страдают от болей в спине,желудочно-кишечных расстройств (запоры или другие симптомы). Пациентможет не заметить опухолевое образование в одном из яичек, а еслии заметит, то, как правило, не придает этому большого значения.Такие больные, как правило, жалуются на слабость, быструю умственнуюи физическую утомляемость. При дальнейшем обследовании может оказаться,что имеются метастазы опухоли и в других органах. Если пациентв тяжелом состоянии, актуальным становится вопрос о начале химиотерапиидо удаления первичной опухоли. В таких случаях диагноз герминогеннойопухоли яичка ставится на основании повышенных опухолевых маркеров.

Внегонадные забрюшинные герминогенные опухоли. Первичная внегонаднаяопухоль при неопределяемой опухоли в яичке в большинстве случаеввсе-таки оказывается вторичной. При внимательном расспросе в анамнезеу таких пациентов имеются указания на небольшое увеличение яичкав течение нескольких дней или недель в прошлом, зачастую имевшееместо много месяцев и даже лет назад. Механизм развития внегонадныхопухолей в данной ситуации таков: рост опухоли яичка был настолькостремителен, что он опережал собственный ангиогенез, и ткань опухолияичка подверглась некрозу, успев, однако дать метастатическиеотсевы в забрюшинное пространство или средостение. Часто в такихслучаях при гистологическом исследовании после орхофуникулэктомиив яичке может быть обнаружен рубец. При осмотре такое яичко атрофично,а при УЗИ возможно обнаружение патологии в яичке [18].

Герминогенные опухоли средостения. Около 5-7% всех герминогенныхопухолей развиваются вне гонад - в средостении или забрюшинномпространстве. В то время как большинство забрюшинных внегонадныхопухолей на самом деле имеют гонадное происхождение, внегонадныеопухоли средостения чаще истинно внегонадные и имеют отличнуюот истинных опухолей яичка природу и биологические характеристики[19]. Для внегонадной несеминомной герминогенной опухоли средостенияпрогноз совершенно другой, и по последней IGCCCG классификацииэта группа опухолей отнесена в категорию плохого прогноза. Первичныесеминомы, которые составляют приблизительно 30-40% злокачественныхопухолей средостения, имеют хороший прогноз и хорошо поддаютсястандартной химиотерапии. Большой объем опухоли в средостенииу таких пациентов обычно обнаруживается случайно при обследованиипо поводу жалоб на одышку или дискомфорт (боли) в области сердца.Молодые пациенты с признаками гинекомастии для исключения опухоли,продуцирующей ХГ, должны подвергаться рентгенографии легких.

Другие метастатические проявления. У пациентов с агрессивнымдиссеминированным раком яичка (обычно это несеминома с элементамитрофобласта) могут встречаться метастазы любой локализации: вголовной мозг, печень, кости, костный мозг, кожу, лимфоузлы груднойи брюшной полости, головы и шеи. Иногда диагноз ставится на основаниибиопсии материала из этих очагов. Очень часто морфологическаяинтерпретация затруднена, особенно в случае опухоли с низкой степеньюдифференцировки. Морфологи часто дают ответ "метастазы аденокарциномыиз не выявленного первичного очага". Поэтому у любого пациентамолодого возраста с метастатическими проявлениями вышеуказанныхлокализаций должен проводиться дифференциальный диагноз с герминогеннойопухолью яичка. Уровень АФП и ХГ может дать полезную информациюв данной ситуации. При лечении такого пациента, даже при отсутствиичетких данных в пользу этого диагноза, необходимо рассмотретьперспективу проведения химиотерапии с включением препаратов платины.

Таблица 1.
Классификация Royal Marsden Hospital [15]

Стадии
I IM	Нет признаков заболевания за пределами яичка Повышение маркеров только
II IIA IIB IIC IID*	Вовлечение лимфоузлов ниже диафрагмы Максимальный размер <2 см Максимальный размер 2-5 см Максимальный размер >5 <10 см Максимальный размер >10 см
III	Вовлечение лимфоузлов выше и ниже диафрагмы Забрюшинные лимфоузлы A, B, C, как выше Медистинальные лимфлузлы M+ Шейные лимфоузлы N+
IV	Висцеральные метастазы Забрюшинные лимфозлы как при стадии II Медистинальные или шейные лимоузлы как при стадии III Метастазы в легкие: - L1 < 3 метастазов - L2 множественные метастазы максимальным размером <2 см - L3 множественные метастазы максимальным размером >2 см Метастазы в печени H+ Метастазы в другие органы и ткани указать дополнительно

Таблица 2.
Классификация IGCCC. [16]

Несеминомные опухоли	Семинома
Хороший прогноз при наличии всех признаков:
Опухоль яичка/внегонадная забрюшинная Метастазы в лимфоузлы и/или легкие AФП<1000 нг/мл ХГ <5000 ед/л ЛДГ<1.5 верней границы нормы 56% всех больных с несеминомами 5-летняя выживаемость 92%	Любая локализация первичной опухоли Метастазы в лимфоузлы и/или легкие Нормальный АФП Любой ХГ Любая ЛДГ 90% с метастатической семиномой 5-летняя выживаемость 86%
Умеренный прогноз при наличии всех признаков:
Опухоль яичка/внегонадная забрюшинная Метастазы в лимфоузлы и/или легкие AФП * 1000 и *10000 нг/мл или ХГ * 5000 ед/л или * 50000 ед/л или ЛДГ* 1.5 норм * 10 норм 28% всех больных с несеминомами 5-летняя выживаемостьl 80%	Любая локализация первичной опухоли Метастазы в печень, кости, головной мозг Нормальный АФП Любой ХГ Любая ЛДГ LDH 10% семином 5-летняя выживаемость 73%
Плохой прогноз при наличии хотя бы одногопризнака:
Внегонадная опухоль средостения Метастазы в печень, кости, головной мозг АФП>10000 нг/мл или ХГ>50000 ед/л или ЛДГ>10 норм 16% всех больных с несеминомами 5-летняя выживаемостьl 48%	Больные семиномы не подподают под понятие плохогопрогноза

Tаблица 3.
Классификация TNM 1997 года [17]

Яичко
PTis pT1 pT2 pT3 pT4	Внутриканальцевая опухоль Яичко и придаток, нет инвазии венозных и лимфатических сосудов Яичко и придаток, есть инвазия венозных и лимфатических сосудов Опухоль прорастает канатик Опухоль прорастает белочную оболочку
Забрюшинные лимфоузлы
N1 N2 N3	<=2cm >2 < 5 cm >5 cm
Отдаленные метастазы
M1a M1b	Метастазы в лимфоузлы выше диафрагмы и/илилегкие Метастазы в печень, кости, головной мозг

Tаблица 4.
Распределения по стадиям согласно классификации TNM, 1997. [17]

Стадии	Т	N	М	Маркеры
Стадия 0	pTis	NO	MO	SO, SX
Стадия I	pT1-4	NO	MO	SX
Стадия IA	pT1	NO	MO	SO
Стадия IB	pT2	NO	MO	SO
	pT3	NO	MO	SO
	pT4	NO	MO	SO
Стадия IS	любая pT/TX	NO	MO	S1-3
Стадия II	любая pT/TX	N1-3	MO	SX
Стадия IIA	любая pT/TX	N1	MO	SO
	любая pT/TX	N1	MO	S1
Стадия IIB	любая pT/TX	N2	MO	SO
	любая pT/TX	N2	MO	S1
Стадия IIC	любая pT/TX	N3	MO	SO
	любая pT/TX	N3	MO	S1
Стадия III	любая pT/TX	любая N	M1, M1a	SX
Стадия IIIA	любая pT/TX	любая N	M1, M1a	SO
	любая pT/TX	любая N	M1, M1a	S1
Стадия IIIB	любая pT/TX	N1-3	MO	S2
	любая pT/TX	любая N	M1, M1a	S2
Стадия IIIC	любая pT/TX	N1-3	MO	S3
	любая pT/TX	любая N	M1, M1a	S3
	любая pT/TX	любая N	M1b	любая S

Опухолевый маркеры - S

	ЛДГ	ХГ (mIU/мл)	АФП (ng/мл)
SX	опухолевые маркеры не определялись или неизвестны
S0	опухолевые маркеры в пределах нормы
S1	< 1.5 x ВГН*	<5000	<1000
S2	1.5 - 10 x ВГН*	5000 - 50000	1000 - 10000
S3	>10 x ВГН*	>50000	>10000

* ВГН -верхняя граница нормы Список литературы.

1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Guidelineson the management of adult testicular germ cell tumours. RoyalCollege of Physicians of Edinburgh. Edinburgh, 1998.

2. Cancer Research Campaign. Factsheet 16 1998: Testicular Cancer- UK. London, CRC, 1998.

3. Cantwell BMJ, Macdonald I, Campbell S, Millward MJ, RobertsJT. Back pain delaying diagnosis of metastatic testicular tumours.Lancet 1989, ii, 739-740.

4. Rustin GJ, Vogelzang NJ, Sleiffer DT, Nisselbaum JN. Consensusstatement on circulating tumour markers and staging patients withgerm cell tumours. In: Newling DWW, Jones WG (eds): EORTC GenitourinaryGroup Monograph 7: Prostate and Testicular Cancer. Wiley-Liss,New York. Prog Clin Biol Res 1989- 357: 277-284.

5. Kennedy BJ. Testis Cancer: Clinical signs and symptoms. In:Vogelzang NJ, Scardino PT, Shipley WU, Coffey DS. (eds). ComprehensiveTextbook of Genitourinary Oncology. (2nd Edition). LippincottWilliams and Wilkins, Philadelphia, 2000. pp 877-879.

6. Thomas G, Jones W, van Oosterom A, Kawai T: Consensus statementon the investigation and management of testicular seminoma 1989.In: Newling DWW, Jones WG (eds): EORTC Genitourinary Group Monograph7: Prostate and Testicular Cancer. Wiley-Liss, New York. ProgClin Biol Res 1989- 357: 285 - 294.

7. Jones WG, Appleyard I. Delay in diagnosing of testicular tumours.Br Med J 1985, 290: 1550.

8. Thornhill JA, Fennelley JJ, Kelly DG, Walsh A, FitzpatrickJM. Patients delay in the presentation of testis cancer in Ireland.Br J Urol 1987, 59: 447.

9. Medical Research Council Working Party on Testicular Tumours.Prognostic factors in advanced non-seminomatous germ-cell testiculartumours: results of a multicentre study. Lancet 1985, i: 8-12.

10. Chilvers C, Saunders M Bliss J, Nicholls J, Horwich A. Influenceof delay on prognosis in testicular teratoma. Br J Cancer 1989,59:126-128.

11. Jones WG. Testicular cancer. Br Med J 1987, 295:1488.

12. Stoter G, Sylvester R, Sleijfer DT, et al: Multivariate analysisof prognostic factors in patients with disseminated nonseminomatoustesticular cancer: Results from an EORTC multiinstitutional phaseIII study. Cancer Res 1987- 47: 2714 -2718.

13. Mead GM, Stenning SP: Prognostic factors in metastatic non-seminomatousgerm cell tumours: the Medical Research Council studies. Eur Urol1993-23:196-200.

14. Mead GM, Stenning SP, Parkinson MC et al: The Second MedicalResearch Council study of prognostic factors in nonseminomatousgerm cell tumors. Medical Research Council Testicular Tumour WorkingParty. J Clin Oncol 1992- 10:85-94.

15. Peckham MJ: Investigation and staging: general aspects andstaging classification- in Peckham M (ed): The management of TesticularTumours. Edward Arnold, London, 1971, pp 89 - 101. 19.

16. The International Germ Cell Cancer Collaborative Group: InternationalGerm Cell Consensus Classification: A prognostic factor-basedstaging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol1997- 15: 594 - 603.

17. Sobin LH, Wittekind Ch, (eds): TNM Classification of MalignantTumours (UICC - International Union Against Cancer). Wiley-Liss,New York, 1997, pp 174 - 179

18. Azzopardi JG, Mostofi FK, Theiss EA. Lesions of testes observedin certain patients with widespread choriocarcinoma and relatedtumors. Am J Pathol 1961, 38: 207-225.

19. Nichols CR. Mediastinal Germ Cell Tumours. In: Jones WG,Appleyard I, Harnden P, Joffe JK. (eds). Germ Cell Tumours IV.John Libbey, London, 1998. pp. 197-201