Онкология-

София Фосса

Норвежский лучевой госпиталь, Осло, Норвегия

источник RosOncoWeb.Ru

Введение

Многие молодые пациенты с тестикулярными опухолями задумываютсяо дальнейшей возможности отцовства. Их способность к оплодотворению(фертильность) должна обсуждаться как до начала лечения, так иво время дальнейшего наблюдения. В установленной уроонкологическойпрактике сперматогенез пациента оценивается на основании предыдущегоопыта сексуальной жизни, анализа спермы с помощью светового микроскопаи определения уровня половых гормонов: тестостерона, лютеинизирующего(ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. После выполнениязабрюшинной лимфаденэктомии (ЗЛАЭ) необходимо оценить сохранностьэякуляции.

Человеческий сперматогенез длится около 12 недель, начинаясьсо стволовых клеток (сперматогонии типа А), которые за счет быстрогоделения обеспечивают большое число сперматозоидов типа В. Большинствопротивоопухолевых препаратов и лучевая терапия воздействуют напролиферирующие клетки спермы, но могут также уменьшать количествостволовых клеток (1). В зависимости от степени уменьшения числастволовых клеток после цитотоксического лечения снижение сперматогенезаможет быть продолжительным или необратимым.

В этой главе мы обсуждаем вопросы фертильности после проведеннойтерапии по поводу рака яичка и возможности разработки сохраняющихфертильность методов лечения.

Этиология злокачественных новообразований яичка.

Основные этиологические гипотезы развития опухолей яичка предполагаютнарушение созревания первоначальных клеток мужских эмбрионов,например, вследствие влияния эстрогенов. Так как мужские половыеорганы развиваются из этих первоначальных клеток, любые нарушениянормального развития их могут привести к порокам развития мочеполовоготракта мужчин, таким как крипторхизм и бесплодие, а также возникновениюзлокачественных опухолей. Нередко оба яичка подвергаются воздействиюэтих нарушений, хотя и не обязательно в равной степени. Это можетчастично объяснять взаимосвязь герминогенных опухолей с бесплодием,крипторхизмом и обнаружением carcinoma-in-situ у 5% больных свновь диагностированным тестикулярным раком (2). Тем не менее,многие исследования нуждаются в большем понимании причин нарушениясперматогенеза у больных герминогенными опухолями яичка.

Оценка фертильности до лечения.

Несколькими исследованиями было показано, что у больных герминогеннымиопухолями яичка до начала лечения с высокой частотой диагностируютсяолиго- или азооспермия (3). После орхфуникулэктомии частота азооспермиисоставляет 10-15%, а олигоспермия различной степени наблюдаетсяу 50% (табл.1) (4-13). У 30% больных определяется повышение уровняФСГ, которое отражает более длительные нарушения в сперматогенезе.Предполагается, что причинами этих нарушений могут служить каксама опухоль яичка, особенно при наличии отдаленных метастазов,так и выполнение односторонней орхфуникулэктомии, которая значительноуменьшает сперматогенез. Человеческий ХГ, продуцируемый опухольюяичка, часто сопровождается повышением уровнем эстрадиола, которыйсильно подавляет сперматогенез. Если показатель ФСГ в пределахнормы, особенно, у пациентов с нормальным уровнем ХГ, можно ожидатьнормализацию сперматогенеза вследствие успешного лечения самойопухоли (14). Если азооспермия сочетается с высокой концентрациейФСГ, риск полной потери фертильности очень высок и не зависитот дальнейшего лечения.

Динамическое наблюдение.

По прошествии 2 и более лет после орхфуникулэктомии по поводугерминогенной опухоли яичка отмечается значительное улучшениекачества спермы по сравнению с периодом сразу же после орхфуникулэктомии.Тем не менее, пациенты с очень высоким показателем ФСГ до лечениясохраняют олиго- или азооспермию.

Цитотоксическая терапия после орхфуникулэктомии.

Кумулятивная доза цитотоксических препаратов, суммарная дозаи поля облучения определяют степень повреждения сперматогенеза.Алкилирующие агенты (циклофосфамид, ифосфамид) обладают болеевыраженным повреждающим действием- некоторые метаболиты, ингибиторытопоизомеразы, блеомицин и винкаалкалоиды при использовании встандартных дозах менее токсичны в отношении сперматогенеза. Какпоказывает клиническая практика, требуется от 6 до 12 мес. послеокончания стандартной химиотерапии и лучевой терапии, прежде чемпроизойдет улучшение качества и увеличение количества спермы.Облучение гонад в дозе >8-10Гр обычно ведет к стойкой азооспермии.

Возраст пациентов и показатель ФСГ до лечения являются болееважными факторами, чем вид и продолжительность химиотерапии иопределяют состояние сперматогенеза (15).

Лучевая терапия

При использовании современных защитных технических устройствоставшееся яичко получает < 50мГр при облучении пахово-подвздошныхлимфоузлов при семиноме. Хотя сперматогенез значительно снижаетсяу многих из пациентов в течение первого года после лечения, большинствомолодых пациентов восстанавливают фертильность до первоначальнойв течение 2-3 лет после облучения. У пожилых больных с семиномойпроцесс восстановления замедлен и может быть неполным. В случаеоблучения только парааортальной зоны восстановление сперматогенезапроисходит быстрее, если доза облучения гонад была <20мГр (16).

Химиотерапия

Стандартная химиотерапия (4 цикла химиотерапии с включением цисплатина)не обычно не приводит к развитию длительного снижения сперматогенеза,однако у большинства пациентов наблюдается азоо- или олигоспермияв течение 10-14 мес. после лечения. При использовании высокихдоз ифосфамида и/или цисплатина риск стойкой или длительной олиго-и азооспермии возрастает. У молодых пациентов половая функцияможет восстановиться в течение нескольких лет после химиотерапиис использованием высоких доз цисплатина.

Забрюшинная лимфаденэктомия (ЗЛАЭ).

Во время радикальной двухсторонней ЗЛАЭ возможно повреждениесимпатических нервных волокон, ответственных за регуляцию эякуляции.Это приводит к развитию ретроградной эякуляции, когда сперма забрасываетсяв мочевой пузырь, и потере фертильности (8,17). Усовершенствованиетехники ЗЛАЭ, в первую очередь выполнение односторонних или нервосберегающихопераций, сохраняет эякуляционную функцию у 70-90% больных. Подобныеметодики выполнения ЗЛАЭ должны быть внедрены повсеместно, в томчисле и при выполнении операции после проведенной химиотерапии.Снижение эякуляционной функции после ЗЛАЭ может наблюдаться вслучае применения симпатомиметиков.

Комбинированное лечение

Риск стойкой олиго- и азооспермии возрастает, если химиотерапиясочеталась с лучевой терапией. Вероятность стать отцом может такжеснижаться на длительное время или становится невозможной вообще,если после ЗЛАЭ развивается ретроградная эякуляция.

Банк спермы и искусственное оплодотворение

Возможность забора спермы до лечения является большой психологическойподдержкой для пациентов с впервые установленным диагнозом опухолияичка, если они планируют в дальнейшем отцовство. И хотя лишьнебольшое число пациентов воспользуются замороженной спермой,это лишь подчеркивает необходимость создания банка спермы (18).Несмотря на то, что более половины излеченных больных герминогеннымиопухолями могут иметь детей без профессиональной помощи, примерно25% из них потребуется помощь в осуществлении оплодотворения.Для этого может быть использована свежая или замороженная до началалечения сперма. Поэтому в зависимости от планируемого леченияи личного желания каждому пациенту должен быть предложен заборспермы и последующее ее хранение.

Заключение

Проблема будущего отцовства должна быть принята во внимание припланировании лечения больных герминогенными опухолями яичка, вовремя его проведения и последующего наблюдения. У 10-15% пациентовс опухолью яичка изначально определяется олиго- или азооспермияс утратой фертильности. Подавляющее большинство больных с опухолямияичка восстанавливают фертильность в ближайшие годы после окончаниялечения и способны стать отцом самостоятельно или с помощью искусственногооплодотворения. Не отмечено увеличения частоты пороков развитияу детей, отцами которых были больные опухолями яичка (19). Созданиебанка спермы является ценным подспорьем в решении проблемы фертильностиу больных с опухолями яичка.

Таблица 1.
Фертильность больных с тестикулярными опухолями яичка после орхфуникулэтомииперед химиотерапией.

	Число больных с олигоспермией	Число больных с азооспермией	Число больных с повышением ФСГ
Fossе et al. (4)	102/147	25/147	9/60
Scheiber & Bartsch (5)	32/42
Carroll et al. (6)	9/15	1/15	1/15
Jewett at al. (7)	23/86
Fritz & Weissbach (8)	6/36
Horwich et al. (9)	47/97	11/97
Nijman et al. (10)	18/25
Hansen PV. et al. (11)	51/97		30/60
Drasga et al. (12)	32/41	7/41
Dearnaley et al. (13)	38/75	4/75
Всего:	358/661 54%	48/375 13%	40/135 30%

Список литературы

1. Meistrich ML. Relationship between spermatogonial stem cellsurvival and testis function after cytotoxic therapy. Br. J. CancerSuppl. 1986- 7:89-101.

2. Von-der-Maase H, Giwercman A, Skakkebaek NE. Radiation treatmentof carcinoma-in-situ of testis [letter]. Lancet 1986- 1:624-5.

3. Carroll PR, Whitmore-WF J, Herr HW, et al. Endocrine and exocrineprofiles of men with testicular tumors before orchiectomy. J.Urol. 1987- 137:420-3.

4. Fossa SD, Ous S, Abyholm T, Norman N, Loeb M. Post-treatmentfertility in patients with testicular cancer. II. Influence ofcis-platin-based combination chemotherapy and of retroperitonealsurgery on hormone and sperm cell production. Br. J. Urol. 1985-57:210-4.

5. Scheiber K, Bartsch G. Exocrine and endocrine functions inpatients with testicular tumors. Prog.Clin.Biol.Res. 1985- 203:715-24.

6. Carroll PR, Morse MJ, Whitmore-WF J, et al. Fertility statusof patients with clinical stage I testis tumors on a surveillanceprotocol. J. Urol. 1987- 138:70-2.

7. Jewett MA, Thachil JV, Harris JF. Exocrine function of testiswith germinal testicular tumour. Br. Med. J. Clin. Res. Ed. 1983-286:1849-50.

8. Fritz K, Weissbach L. Sperm parameters and ejaculation beforeand after operative treatment of patients with germ-cell testicularcancer. Fertil.Steril. 1985- 43:451-4.

9. Horwich A, Nicholls EJ, Hendry WF. Seminal analysis afterorchiectomy in stage I teratoma. Br.J.Urol. 1988- 62:79-81.

10. Nijman JM, Schraffordt KH, Kremer J, Willemse PH, SleijferDT, Oldhoff J. Fertility and hormonal function in patients witha nonseminomatous tumor of the testis. Arch.Androl. 1985- 14:239-46.

11. Hansen PV, Trykker H, Andersen J, Helkjaer PE. Germ cellfunction and hormonal status in patients with testicular cancer.Cancer 1989- 64:956-61.

12. Drasga RE, Einhorn LH, Williams SD, Patel DN, Stevens EE.Fertility after chemotherapy for testicular cancer. J.Clin.Oncol.1983- 1:179-83.

13. Dearnaley DP, Horwich A, A`Hern R, et al. Combination chemotherapywith bleomycin, etoposide and cisplatin (BEP) for metastatic testicularteratoma: long-term follow-up [see comments]. Eur. J. Cancer 1991-27:684-91.

14. Fossa SD, Theodorsen L, Norman N, Aabyholm T. Recovery ofimpaired pretreatment spermatogenesis in testicular cancer. Fertil.Steril.1990- 54:493-6.

15. Aass N, Fossa SD, Theodorsen L, Norman N. Prediction of long-termgonadal toxicity after standard treatment for testicular cancer.Eur. J. Cancer 1991- 27:1087-91.

16. Fossa SD, Horwich A, Russel JN, et al. Optimal planning targetvolume for stage I Testicular Seminoma: A Medical Research Council(UK) randomised trial. J. Clin. Oncol. 1999- 17:1146-54.

17. Jacobsen KD, Ous S, Waehre H, et al. Ejaculation in testicularcancer patients after post-chemotherapy retroperitoneal lymphnode dissection. Br. J. Cancer 1999- 80:249-55.

18. Donohue JP, Foster RS. Retroperitoneal lymphadenectomy instaging and treatment. The development of nerve-sparing techniques.Urol. Clin. North Am. 1998- 25:461-8.

19. Fossa SD, Aass N, Molne K. Is routine pre-treatment cryopreservationof semen worthwhile in the management of patients with testicularcancer? Br. J. Urol. 1989- 64:524-9.